AMILOIDOSI
Laurea magistrale in
Medicina e Chirurgia
Valeria Puglisi
Mauro Pavone
Gessica Motta
Davide Paolillo
Prof. Cinzia Di Pietro
LE PROTEINE
Le proteine sono gli agenti indispensabili per lo svolgimento della
funzione biologica e i loro costituenti essenziali sono gli amminoacidi.
Anatomia di un amminoacido. La figura mostra la tipica struttura di un
aminoacido, avente un estremità ammino-terminale e un estremità
carbossi-terminale. La valina e i suoi derivati fanno eccezione.
Gli amminoacidi si legano mediante legame peptidico, che si instaura tra
L’estremità carbossi-terminale del primo aminoacido e l’estremità
Ammino-terminale del secondo.
Il ripetersi di questa reazione dà luogo a polipeptidi e proteine.
LIVELLI DELLA STRUTTURA PROTEICA
1) Struttura primaria
Sequenza di amminoacidi
Resa stabile da legami
covalenti
2) Struttura secondaria
Resa stabile da legami idrogeno
che si formano tra residui di
amminoacidi adiacenti
Conformazioni distinte che può
assumere la catena polipeptidica
•  elica
•  sheet
-elica
foglietto 
Simbologia
3) Struttura terziaria
Avvolgimento spaziale di tutte le
 eliche e le forme 
determinata dall’interazione dei gruppi
laterali della catena principale
mediante
legami deboli
Chimotripsina, modello spaziale
Chimotripsina, modello a nastro
4) Struttura quaternaria
Resa stabile da legami deboli
emoglobina
Più strutture terziarie collaborano
per formare un unico complesso
macromolecolare
Folding e misfolding delle proteine.
Sebbene la sequenza degli amminoacidi determini la struttura
tridimenzionale della proteina sono necessari fattori proteici che
agevolino il “folding”.
Il continuo monitoraggio del corretto ripiegamento viene effettuato dalle
“chaperon”.
I prodotti mal ripiegati,frutto del misfolding,sono eliminati da un sistema
definito proteosoma-ubiquitina.
La mancata eliminazione delle proteine genera l’accumulo di fibrille
amiloidi (strutture  che sono la causa di patologie che prendono il
nome di amiloidosi.
Amiloide e Amiloidosi
Amiloidosi è un termine generico che si riferisce al deposito extracellulare di proteine
sotto forma di fibrille di foglietti B pieghettati.
Questo disordine può essere acquisito o ereditario, dove frammenti o intere proteine
normalmente solubili,diventano insolubili accumulandosi, distruggono la struttura e
funzione di organi e tessuti causandone la malattia.
Classificazione
• Forma sistemica : presenza di depositi nel parenchima di più tessuti.
Si divide in primaria e secondaria.
• Forma localizzata : depositi confinati in particolari organi e tessuti.
• Forma ereditarie : (febbre mediterranea familiare)
Nell’amiloidosi le proteine che normalmente vengono degradate
nei proteosomi e nei macrofagi(extracellulare) questo
meccanismo fallisce e si verifica l’accumulo di proteine
all’esterno della cellula.
L’amiloidosi non può essere definita un’unica malattia, ma
come un gruppo di malattie che hanno in comune il
deposito di proteine simili.
Gli organi in cui si è depositato l’amiloide, possono essere :
più grandi,più compatti,più pallidi.
Microscopia
L’amiloide appare come una sostanza
extracellulare amorfa eosinofila e
ialina
Caratteristica reazione rosso Congo
Ultrastruttura fibrillare
Insolubilità delle fibrille di amiloide nei
normali solventi fisioligici
Resistenza alla digestione proteolitica
B-fibrillosi sistemiche
Tipo di b-fibrillosi
Tipo delle b-fibrille
Eziologia
Reattiva
AA
Processi infiammatori cronici, malettie
autoimmuni, neoplasie ( carcinoma al
rene e il linfoma di Hodgkin).
Senile
AA
ignota
Di origine immunocitica
AL
Mieloma multiplo e altre gammopatie
monoclonali proteine costituite da sole
catene leggere
Eredofamiliare
AA
ATTR
Tipo portoghese ( dominante), febbre
familiare (recessiva), tipo danese
Postdialitica
AH
Colpisce i pazienti con insufficienza
renale dopo molti anni di emodialisi
B-fibrillosi localizzate
Tipo di bfibrillosi
Origine e nome Localizzazioni
delle b- fibrille cliniche
Manifestazioni
Encefalopatie
spongiformi
Prp
Encefalo
Scarpie (ovini)
mucca pazza
(bovini),Kuru
(uomo)
Morbo di alzheimer
AB
Encefalo
Demenza
Ghiandole
endocrine
AC
Stroma del
Associate alla
carcinoma midollare neoplasia
della tiroide
PRIONE
• Prione (dall'inglese prion (acronimo di
"PRoteinaceus Infective ONly
particle"=particella infettiva solamente
proteica) è il nome attribuito da S.B.
Prusiner ad un ipotetico "agente infettivo
non convenzionale" di natura proteica
•
La proteina normale è costituita
soprattutto da una struttura ad alfa
eliche, regioni nelle quali lo scheletro
proteico si avvolge in uno specifico
tipo di spirale; mentre la struttura che
provoca lo scrapie, contiene filamenti
beta. La proteina normale,
probabilmente, si avvolge in una
struttura compatta avente quattro alfa
eliche nella parte centrale
Encefalopatie Spongiformi Trasmissibili (TSE)
• BSE significa letteralmente:
Bovine Spongiform
Encephalopathy, ma la malattia
è universalmente nota come
“morbo della mucca pazza”
• Scrapie
• Malattia di Creutzfeld- Jakob
Terapia
Non c'è una vera e propria terapia per l'amiloidosi, si tenta di
far regredire la malattia tramite la somministrazione di
sostanze come colchicina, prednisone e tramite il trapianto
di cellule staminali. Nei casi dove i tessuti sono
maggiormente danneggiati si effettua il trapianto
dell'organo in questione, i pazienti soggetti al trapianto di
fegato sopravvivono per circa 10 anni, mentre i pazienti che
subiscono un trapianto di fegato in caso di amiloidosi
ereditaria possono avere una vita più lunga se viene
eliminato il sito dove viene prodotta la proteina mutante.
Nell'amiloidosi primaria si cerca di abbassare il livello di
immunoglobuline con l'uso della chemioterapia.
Morbo di Alzheimer
Prende il nome da Alois Alzheimer,
neurologo tedesco.
Nel 1901 visitò una donna con disturbi
del comportamento e registrò questi
comportamenti come “disordine da
amnesia da scrittura”. Dopo la morte
della donna e l’ esecuzione dell’
esame autoptico furono rilevati alcuni
segni particolari del tessuto cerebrale.
Fu la prima paziente a cui fu
diagnosticata la malattia di Alzheimer.
La malattia di Alzheimer è oggi definita come “quel processo
degenerativo che distrugge progressivamente le cellule
cerebrali, rendendo a poco a poco l’individuo che ne è affetto
incapace di una vita normale ”.
Catalogata anche come demenza essendo un deterioramento
cognitivo cronico progressivo.
A prevalenza senile.
Cervello di paziente affetto da Alzheimer
Cervello sano
A livello macroscopico la malattia è caratterizzata da una
diminuzione del peso e del volume del cervello dovuta ad
atrofia corticale, visibile anche in allargamento dei solchi e
appiattimento delle circonvolluzioni.
A livello microscopico e cellulare sono riscontrabili
depauperamento neuronale, placche senili,
degenerazione neurofibrillare.
Patogenesi
Dall’ analisi post-mortem dei tessuti cerebrali di pazienti affetti da Alzheimer, si è potuto
riscontrare un accumulo extracellulare di una proteina, chiamata beta-amiloide. Nei
soggetti sani la beta-amiloide deriva dalla APP in una reazione catalizzata dall’ alfasecretasi che produce una beta-amiloide con 40 aminoacidi. Per motivi non chiariti,
nei soggetti malati l’enzima che interviene sull’ APP è la bet-secretasi che porta alla
produzione di una beta-amiloide anomala con 42 aminoacidi. Questa tende a
depositarsi in aggregati extracellulari sulla membrana dei neuroni. Tali placche
neuronali innescano un processo infiammatorio che richiama macrofagi e neutrofili i
quali produrranno citochine, interleuchine e TNF alfa che danneggiano
irreversibilmente i neuroni.
Ulteriore meccanismo patologico è l’ anomala fosforilazione di una proteina tau, all’
interno dei neuroni, che si accumula in aggregati neurofibrillari o ammassi
neurofibrillari. Questo processo colpisce prevalentemente neuroni colinergici di aree
corticali e sottocorticali e tre queste le aree ippocampali.
La malattia è accompagnata anche da una forte diminuzione di acetilcolina nel cervello
Sintomi
•
Amnesia L’ amnesia anterograda è uno dei sintomi principali.
•
Aprassia ossia l’incapacità di compiere azioni comuni.
•
Agnosia che è l’ incapacità di riconoscere cose comuni.
•
Anomia, l’ incapacità di denominare un oggetto, pur
riconoscendolo.
•
Disorientamento spazio-temporale
•
Acalculia: il soggetto non sa compiere operazioni matematiche
elementari.
•
Agrafia, difficoltà nella scrittura.
•
Deficit intellettivi, peggioramento delle capacità di ragionamento,
di pianificazione e di giudizio.
•
Cambiamenti del tono dell’ umore
•
Sintomi psicotici e modificazioni della personalità
Diagnosi
Oggi l’ unico modo per fare diagnosi certa di demenza di Alzheimer è
attraverso l’ identificazione delle placche amiloidi nel tessuto cerebrale,
possibile solo con l’ autopsia dopo la morte del paziente. Questo
significa che durante il decorso si può fare soltanto una diagnosi
possibile o probabile.
I medici si avvalgono di diversi elementi:
- Anamnesi (familiare, remota e recente)
- Bioimmagini e esami di laboratorio: elettroencefalogramma, esame
del sangue, esame del fluido cerebrospinale, TAC
- Valutazione neuropsicologica e cognitiva
- Diagnosi differenziale
Decorso
La malattia si può dividere in tre fasi.
Nella fase iniziale sono osservabili manifestazioni di deficit di memoria circoscritti a
episodi di vita quotidiana (disturbi di quella che viene definita on-going memory)
accompagnata da disturbi del linguaggio e anomia.
Nella fase intermedia il danno alla memoria aumenta (viene colpita la memoria
retrograda e la memoria semantica) e si aggiungono episodi confusionali transitori,
errori di valutazione e trascuratezza, aprassia costruttiva e aprassia di
abbigliamento.
La fare finale è caratterizzata da grave confusione e disorientamento; possono avere
luogo allucinazioni, vuoto mentale, perdita totale del controllo delle funzioni corporee.
Ai deficit cognitivi si aggiungono complicanze internistiche che portano ad una
compromissione insanabile bella salute.
Terapia farmacologica
• Idea di provare a ripristinare livelli di acetilcolina
•
•
•
•
FANS (anti-infiammatori non steroidei)
Azione protettiva degli estrogeni
Azione protettiva di vitamina E
Farmaci Nootropi
Terapia non farmacologica
Morbo di Parkinson
Patologia nota anche come paralisi agitante
Descritta per la prima volta da James
Parkinson 1817
La malattia è dovuta a degenerazione cronica
e progressiva a carico di strutture del
sistema extrapiramidale :
1.
Degenerazione sostanza nera
2.
Deficit produzione Dopamina (morte
neuroni dopaminergici)
3.
L’innervazione eccitatoria prevale su
quella inibitoria(neurotrasm. Eccitatori
presenti in maggiore %)
La dopamina viene prodotta in un nucleo a livello del mesencefalo
chiamata substantia nigra (ricca di melanina)
Ipotesi cause della genesi della patologia
I motivi per cui si verifica un improvviso
blocco della produzione di dopamina
sono sconosciuti, le principali ipotesi
sono:
•
Ipotesi tossica: (tossina MPTP)
•
Ipotesi genetica ed ereditaria:
Tomografia ad emissione di positroni
•
Ipotesi legata all’età: elevata
incidenza intorno al 60°anno di età
•
Ipotesi sul catabolismo endogeno:
produzione di radicali liberi
Meningioma intracranico come causa di sindrome di Parkinson.
Anche se raramente un meningioma può essere alla base di un
Parkinson.
Articolo pubblicato sulla rivista europea
Acta Neurologica Belga nel 2008, in
cui viene riportato il caso di una
donna a cui, in un altro Paese
europeo, era stata posta diagnosi di
Sindrome di Parkinson ed in cui i
sintomi, presenti solo nella metà
dx del corpo, erano provocati dalla
presenza di un voluminoso
meningioma frontale posteriore
sinistro.
Dopo l'asportazione della neoplasia
benigna, la paziente è tornata ad una
vita del tutto normale, con completa
regressione della sintomatologia
simil-parkinsoniana
Sintomatologia
Disturbi Motori:
Impaccio motorio,senso di
rigidezza,acinesia,
bradicinesia,
tremore,scarsa mimica
facciale,festinazione,alterazioni
posturali, ridotta velocità dei
movimenti
oculari,scialorrea,turbe
dell’affettività,alterazione
capacità cognitive
Diagnosi
La diagnosi della malattia del Parkinson si basa essenzialmente
sull’esame clinico,a questo scopo è stato deciso di classificare
la diagnosi in:
• Possibile
• Probabile
• Certa
La diagnosi in vivo è comunque soltanto presuntiva
Condizioni Generali per la Diagnosi
• Degenerazione del SN:
Senilità e perdita progressiva
parafisiologica dei neuroni
sostanza nera
•
della
Paralisi sopranucleare progressiva:
paralisi sopranucleare dello sguardo
verticale, instabilità posturale e
ipertono assiale con frequenti
cadute all’indietro
• Parkinsonismo Vascolare
Fattori degenerativi multipli a carico della
sostanza bianca e dei nuclei della
base,non risponde alla L-DOPA
Diagnosi strumentale
La medicina nucleare permette uno studio
accurato della patologia dal punto di vista
anatomico e funzionale: essa sfrutta l'uso
di traccianti radioattivi iniettati
nell'organismo, i quali vanno a depositarsi
nei distretti corporei oggetto di studio,
evidenziandone il metabolismo, e quindi
in maniera diretta o indiretta,
caratteristiche come la vitalità o l'attività.
Essendo la malattia di Parkinson una
patologia a carico del sistema
dopaminergico, i traccianti sono diretti
verso:
•
•
•
il trasportatore della dopamina
il trasportatore vescicolare delle
monoamine di tipo 2
l'enzima DOPA decarbossilasi
La PET con 18F mostra la riduzione
dell'attività dopaminergica a livello dei
gangli della base.
Decorso
•
Il decorso della patologia è variabile ma nella maggior parte dei casi si ha una lenta
ed inarrestabile progressione.
Si possono distinguere due forme di evoluzione:
•
Forma Ipercinetica
•
Forma acinetico-ipertonica
Le Terapie
La terapia con levodopa è la più diffusa ma ha molti limiti ed uno dei
problemi è la così detta “sindrome da trattamento con levodopa”
• Levodopa/carbidopa (Sinemet)
• Levodopa/benserazide (Madopar)
Complicazioni e fenomeni clinici che insorgono dopo alcuni anni di
terapia con levodopa:
• Fenomeno del “wearing off” (effetto fine dose)
• Fasi “on-off”
• Turbe neuropsichiatriche
Terapia chirurgica
La tecnica più utilizzata è la chirurgia stereotassica che utilizza una
tecnica,chiamata Deep Brain Stimulation (DPS) , che diminuisce
sensibilmente la dipendenza da levodopa.
Terapia Genica
Sperimentata negli Stati Uniti,prevede l’iniezione di un virus,contenente un vettore il per
il gene di GABA,in una zona preciso del cervello. Il neurotrasmettitore GABA
“calma” i neuroni iperattivi,si è riscontrato essere deficitario nei pazienti affetti. La
tecnica non ha effetti collaterali ma è ancora in fase di sperimentazione
Iniezione intracelebrale
• Iniezione FATTORI TROFICI:
BDNF e GDNF. Sono sostanze
prodotte dal cervello o da altri
organi, in grado di riparare e
rigenerare le cellule
danneggiate, prima della loro
morte. Purtroppo necessitano
di impianto diretto sul tessuto
(zona profonda del cervello),
non per via orale o
endovenosa.
Grazie Per la vostra
attenzione…
Fine
Bibliografia sezione Parkinson:
• Langston JW The promise of stem cells in Parkinson
disease J Clin Invest 115 23-25 (2005)
• Fazio C, Loeb C, Favale E: Neurologia. Società Editrice
Universo (2003)
• Cancelliere M: Miss Parkinson. Società Editrice San Paolo
(2007)
• Douglas M. Anderson; A. Elliot Michelle, Mosby’s medical,
nursing, & Allied Health Dictionary sesta edizione, New
York, Piccin, 2004.