Atti della Accademia Peloritana dei Pericolanti
Classe II di Scienze Medico-Biologiche
Vol. XCIV, Anno Accademico CCLXXIX (2006)
(DOI: 10.3245/57377)
Ipertransaminasemia e celiachia
Saverino Marilena, La Fauci Giovanna, Faraci Simona, Rossi Paolo, Rudi Stefania
(U.O. di Gastroenterologia e Fibrosi Cistica Pediatrica – Policlinico Universitario di Messina)
Parole chiavi: celiachia, ipertransaminasemia, autoimmunità.
Abstract
Background:
Un’ipertransaminasemia cronica in alcuni soggetti rappresenta l’unica manifestazione clinica
della sindrome celiaca senza alcun disturbo gastrointestinale o altri sintomi tipici
dell’intolleranza.
Obiettivi:
Lo scopo dello studio è stato quello di verificare la prevalenza dell’ipertransaminasemia in
una casistica di pazienti con celiachia al momento della diagnosi, la sua evoluzione dopo
l’esclusione del glutine dalla dieta, e l’associazione con altre patologie autoimmuni.
Disegno dello studio e setting:
Sono stati esaminati 520 pazienti, con diagnosi di celiachia posta dal primo gennaio 2000 al
trentuno dicembre 2004 presso l’ambulatorio di “Gastroenterologia Pediatrica Centro di
riferimento regionale per la celiachia nel bambino. Policlinico di Messina”.
Pazienti e metodi:
La nostra casistica comprende 520 pazienti con diagnosi di celiachia (368 F e 152 M, età
media 13.6 aa, range 9 mesi-67 aa).
In tutti, alla diagnosi, è stato eseguito prelievo per GOT (transaminasi glutammico–
ossalacetica o AST aspartato aminotransferasi), GPT (transaminasi glutammico-piruvica o
ALT alanina aminotransferasi), e gammaGT (gamma-glutamil-transpeptidasi).
I pazienti con celiachia e ipertransaminasemia (79 pazienti, 52 F, 27 M, età media 9.8 aa,
range 1-53 aa), sono stati suddivisi in due gruppi in base all’età alla diagnosi :15 con età
superiore a 18 anni (gruppo A, 6 F, 9 M età media 36.7 aa, range 18-53 aa) e 64 con età
inferiore a 18 anni ( gruppo B, 46 F, 18 M, età media 3.5 aa, range 1-15 aa). In tutti sono state
escluse altre cause di ipertransaminasemia.
Risultati :
79 pazienti (52 F e 27 M) su 520 (15.2%) presentavano una ipertransaminasemia al momento
della diagnosi di celiachia. Nel gruppo A è stato evidenziato un innalzamento isolato di GOT
(transaminasi glutammico-ossalacetica) in un solo paziente (6.6%); un innalzamento isolato di
GPT (transaminasi glutammico-piruvica) in sei pazienti (40%); un innalzamento di ambedue
le transaminasi in otto pazienti (53.3%). Nel gruppo B è stato riscontrato:un innalzamento
isolato di GOT in trentuno pazienti (48.4%); un innalzamento isolato di GPT in tre pazienti
(4.6%); un innalzamento di ambedue le transaminasi in trenta pazienti (46.8%). In entrambi i
gruppi in nessun caso è stato riscontrato un valore alterato di gammaGT (gamma-glutamiltranspeptidasi).
La normalizzazione sia della sierologia per celiachia sia dell’ipertransaminasemia è stata
documentata, a sei mesi dalla diagnosi, in tutti i pazienti tranne in uno con scarsa compliance
alla dieta. Nell’ambito di tutta la casistica di soggetti esaminati, 34 (6.5%, 26 F, 8 M, 23 con
età > 18 anni e 11 con età < 18 anni) erano affetti da malattie autoimmuni diagnosticate in
epoca precedente alla diagnosi di celiachia. Uno solo (1.2%) tra i 79 pazienti con celiachia e
ipertransaminasemia (di sesso maschile, età alla diagnosi 8.3 anni) era affetto da diabete
mellito diagnosticato due anni prima.
Conclusioni:
Nella popolazione di soggetti celiaci studiata la prevalenza dell’ipertransaminasemia è
risultata essere del 15.2% e non c’è differenza tra gruppi di età alla diagnosi maggiore o
minore di 18 anni. L’ipertransaminasemia è correlata al danno intestinale e regredisce entro
sei mesi di dieta correttamente senza glutine. Non è stata riscontrata correlazione tra
ipertransaminasemia e associazione di malattie autoimmuni.
Introduzione
La malattia celiaca è un’intolleranza permanente al glutine in soggetti geneticamente predisposti
(HLA di classe II DQ2-DQ8 positivi) (1). Negli individui predisposti, la celiachia insorge con un
meccanismo patogenetico prevalentemente immunologico: è il risultato di un’inappropriata risposta
immune T-mediata nei confronti del glutine (2-3-4). Le manifestazioni cliniche della celiachia sono
molteplici e possono coinvolgere vari organi ed apparati [2].
Una ipertransaminasemia cronica in alcuni soggetti rappresenta l’unica manifestazione clinica
della sindrome celiaca senza alcun disturbo gastrointestinale o altri sintomi tipici dell’intolleranza.
La letteratura riporta numerosi studi sperimentali che confermano l’importante associazione tra
celiachia ed epatopatia sia in età pediatrica sia in età adulta. (5-6-7-8-9-10). U. Volta (11) ipotizza
una aumentata permeabilità della mucosa intestinale danneggiata, la quale facilita l’assorbimento di
numerose sostanze tossiche, sia endogene sia esogene, che raggiungono il fegato attraverso la
circolazione portale.
A sostegno di questa teoria ci sono due elementi: 1) la contemporaneità tra la normalizzazione delle
transaminasi e la riparazione mucosale (9); 2) l’insorgenza del danno epatico non solo nei bambini
con intolleranza al glutine ma anche in quelli con intolleranza ad altre proteine, come le proteine del
latte vaccino, ogni volta che la mucosa intestinale sia moderatamente o severamente danneggiata
(12). Il possibile ruolo eziopatogenetico della malnutrizione è stato escluso perché non è stata
riscontrata nessuna correlazione tra stato nutrizionale e test di funzionalità epatica (8). Inoltre
spesso le transaminasi si normalizzano prima che si abbia il recupero della perdita di peso nei
pazienti malnutriti (9). E’, invece, molto probabile l’esistenza di un meccanismo autoimmune vista
la frequente associazione tra celiachia ed epatopatie autoimmuni tra cui: epatite autoimmune, cirrosi
biliare primitiva (13- 14-15), colangite sclerosante primitiva (15), colangite autoimmune (15-16).
Tale associazione potrebbe essere legata ad una base genetica comune: i soggetti affetti da ambedue
le patologie condividono lo stesso aplotipo HLA di classe II,.DR3-DQ2 o DR4-DQ8 (17), e lo
stesso antigene HLA B8 di classe I, il quale è associato ad un aumentato rischio per disturbi
autoimmuni (7.) E’ anche possibile che la transglutaminasi tessutale, a parte la gliadina, peptide
derivante dal glutine, modifichi altri antigeni sia esogeni sia endogeni creando dei neoantigeni ed
inducendo vari fenomeni autoimmuni al di fuori dell’intestino compreso il fegato (17). Rimane
ancora da dimostrare se il complesso gliadina-transglutaminasi tessutale possa attivare, a livello
della mucosa intestinale, un clone di linfociti T autoreattivi capaci di scatenare o aggravare
un’epatopatia autoimmune (17). Resta anche da identificare un possibile antigene comune a fegato e
glutine (17). Un’altra epatopatia che appare significativamente associata con la malattia celiaca è
l’epatite C. I soggetti con epatite cronica C sono molto spesso HLA DQ2 positivi, come la maggior
parte dei pazienti celiaci. L’infezione da HCV, inoltre, favorirebbe lo sviluppo dell’intolleranza al
glutine per la sua capacità di scatenare le reazioni autoimmuni che costituiscono il meccanismo
patogenetico fondamentale della celiachia (18).
Il rispetto di una dieta rigorosa senza glutine, come dimostrato dai dati della letteratura, induce la
risoluzione del quadro epatico, dal punto di vista clinico, istologico e laboratoristico, parallelamente
alla negativizzazione dei markers sierologici specifici per celiachia e alla riparazione del danno
mucosale duodeno-digiunale (17).
Alla luce della letteratura, che evidenzia una correlazione tra celiachia e danno epatico, lo scopo
dello studio è stato quello di verificare la prevalenza dell’ipertransaminasemia in una casistica di
pazienti con celiachia al momento della diagnosi, la sua evoluzione dopo l’esclusione del glutine
dalla dieta, e l’associazione con altre patologie autoimmuni.
Pazienti e metodi
Sono stati esaminati 520 pazienti, diagnosticati dal primo gennaio 2000 al trentuno dicembre 2004
presso l’ambulatorio di “Gastroenterologia Pediatrica Centro di riferimento regionale per la
celiachia nel bambino”, 368 F,152 M, 135 con età >18 anni, 385 con età <18 anni, età media 13.6
aa (range 9 mesi-67 aa).
Tabella 1: 520 pazienti con diagnosi di celiachia dal 2000 al 2004.
Sesso
368 F; 152 M
Età Media (Range)
13.6 anni (9 mesi – 67 anni)
Pazienti con età > 18 anni
135
Pazienti con età < 18 anni
385
La diagnosi di celiachia è stata posta in tutti i pazienti mediante biopsia intestinale, che mostrava un
quadro di atrofia della mucosa duodeno-digiunale almeno di grado III A secondo lo score di Marsh
modificato da Oberhuber (19), e mediante sierologia positiva (EMA, anticorpi anti-endomisio
determinati con immunofluorescenza indiretta su sezioni di cordone ombelicale e TGA, anticorpi
anti-transglutaminasi determinati con metoto ELISA mediante Kit del commercio) (20-21).
In tutti è stato eseguito prelievo per GOT (transaminasi.glutammico-ossalacetica), GPT
(transaminasi glutammico-piruvica) e gammaGT (gamma-glutamil-transpeptidasi).
In tutti i pazienti con ipertransaminasemia sono state escluse:
▪ Cause virali (epatite A, B, C, cytomegalovirus, virus di Epstein-Barr e toxoplasmosi);
▪ Epatopatie autoimmuni (negatività degli autoanticorpi specifici anti-nucleo ANA, antimuscolo liscio SMA, anti-mitocondri AMA, anti-microsomi epatici e renali LKM);
▪ Malattie metaboliche (deficit di alfa1 anti-tripsina, morbo di Wilson, fibrosi cistica e
alterazioni del metabolismo degli aminoacidi e dei carboidrati);
▪ Miopatie (normale attività della creatinfosfochinasi CK);
▪ Cause tossiche (farmaci, alcool).
I soggetti con diagnosi di celiachia ed ipertransaminasemia sono stati suddivisi in due gruppi:
▪ Gruppo A: 15 pazienti (11.1%) con età maggiore di 18 anni, 6 F, 9 M, età media 36.7 aa
(range 18-53 aa).
▪ Gruppo B: 64 pazienti (16.6%) con età minore di 18 anni, 46 F, 18 M, età media 3.5 aa (range
1-15 aa).
Tabella 2
Numero Pazienti
Sesso
Età Media (Range)
Gruppo A ( > 18 anni)
15 (11,1%)
6 F; 9 M
36.7 anni (18-53 anni)
Gruppo B ( < 18 anni)
64 (16,6%)
46 F; 18 M
3.5 anni (1-15 anni)
Risultati
Nella nostra casistica 79 pazienti presentavano un incremento delle transaminasi al momento della
diagnosi di celiachia (15.2%), 52 F (14.1%), 27 M (17.8%), età media 9.8 aa (range: 1-53 aa).
Tabella 3: 79 pazienti con diagnosi di celiachia e ipertransaminasemia
Sesso
52 F (14,1%); 27 M (17,8%)
Età Media (Range)
9.8 anni (1-53 anni)
Nel gruppo A è stato evidenziato:
 ▪ un innalzamento isolato di GOT in 1 paziente (6.6%, 1.2 x N);
▪ un innalzamento isolato di GPT in 6 pazienti (40%, 1.37 x N);
▪ un innalzamento di ambedue le transaminasi in 8 pazienti (53.3%, 1.15 x N per la GOT e 1.46
x N per la GPT).
Nel gruppo B è stato riscontrato:
▪ un innalzamento isolato di GOT in 31 pazienti (48.4% , 1.32 x N);
▪ un innalzamento isolato di GPT in 3 pazienti (4.6%, 1.16 x N);
▪ un innalzamento di ambedue le transaminasi in 30 pazienti (46.8%, 3.5 x N per la GOT e 1.9 x
N per la GPT.
Tutti i pazienti con ipertransaminasemia del gruppo A e B hanno eseguito un controllo di EMA,
TGA, GOT e GPT dopo sei mesi di dieta senza glutine. La normalizzazione sia della sierologia per
celiachia sia dell’ipertransaminasemia è stata documentata in tutti i pazienti ad eccezione di uno
(sesso femminile, età alla diagnosi di 10.3 aa) con scarsa compliance alla dieta.
Nella popolazione di 520 celiaci, 34 ( 6.5 %, 23 con età superiore a 18 anni e 11 con età inferiore a
18 anni, 26 F, 8 M ) avevano una diagnosi precedente di malattia autoimmune : tiroidite (17 F, 2
M), dermatite erpetiforme (7F, 3M), diabete mellito (2F, 3 M).
Uno solo (1.2%) tra i 79 pazienti con celiachia e ipertransaminasemia (di sesso maschile, età alla
diagnosi di 8.3 anni) era affetto da diabete mellito diagnosticato due anni prima.
Conclusioni
Nella nostra casistica di pazienti affetti da malattia celiaca la prevalenza dell’ipertransaminasemia
è stata del 15.2% e non è stata riscontrata differenza tra gruppi di età alla diagnosi (l’11.1% e il
16.6% rispettivamente nel gruppo A e nel gruppo B).
L’ipertransaminasemia è correlata al danno intestinale e regredisce entro sei mesi di dieta
correttamente senza glutine. La persistenza di elevati valori sierici delle transaminasi dopo almeno
sei mesi di terapia dietetica può essere collegata a scarsa compliance alla dieta.
Non è stata riscontrata correlazione tra ipertransaminasemia e associazione di malattie
autoimmuni.
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