modelli ed esempi di studi
in farmacoepidemiologia
Nicola Montanaro
Centro Interuniversitario di Ricerca in
FarmacoEPidemiologia
Dipartimento di Farmacologia
Università di Bologna
La farmacoepidemiologia…
È lo studio in grandi popolazioni
• degli effetti terapeutici
• dei rischi
• dell’uso
dei farmaci
mediante i metodi e/o i ragionamenti
dell’epidemiologia
farmacoepidemiologia
1
La farmacoepidemiologia
• si occupa sia dei rischi sia dell’efficacia
dei farmaci nelle popolazioni
• risponde alle domande della
farmacologia clinica con metodi
epidemiologici
Tipi di studio della ricerca clinica
Studio trasversale
Descrittivi
Studio longitudinale
Senza intervento
(osservazionali)
Analitici
Studio caso-controllo
Studio di coorte
Con intervento
(sperimentali)
farmacoepidemiologia
Sperimentali
Sperimentazione clinica
randomizzata
2
Uno studio descrittivo…
… ha l’obiettivo di identificare un
fenomeno, descriverlo, misurarne la
frequenza e/o studiarne lo sviluppo e la
distribuzione in differenti sottogruppi
della popolazione, ma non quello di
stabilire la causa o i determinanti del
fenomeno studiato.
Studi descrittivi
studio trasversale
(studio di prevalenza)
Può essere usato per misurare:
• La prevalenza di una malattia o di un evento
nella popolazione
• La prevalenza di esposizione a un fattore di
rischio, per es. l’uso di un farmaco
farmacoepidemiologia
3
Studi descrittivi
studio trasversale
• Per definizione, non c’è né follow-up né analisi
di eventi precedenti
• Tuttavia è possibile studiare l’associazione tra
un evento e una caratteristica della
popolazione (per es. una esposizione)
• Però, l’assenza di analisi temporale
esposizione/evento può portare a errori di
interpretazione, tipo causalità rovesciata
Studi descrittivi
studio trasversale
• Per esempio, in uno studio trasversale, troviamo
un maggior uso di aspirina nei soggetti ipertesi
rispetto ai normotesi.
• La differenza è significativa e, dopo aver
aggiustato per età e sesso, concludiamo che l’uso
dell’aspirina è un fattore di rischio
dell’ipertensione.
• E invece l’uso dell’aspirina potrebbe rispondere a
un obiettivo di prevenzione dell’ictus, al quale gli
ipertesi sono maggiormente candidati.
farmacoepidemiologia
4
Studi descrittivi
studio longitudinale
• Si intende il follow-up di una o più coorti.
• In assenza di un gruppo di controllo, si ha uno
studio longitudinale descrittivo
Studi analitici
farmacoepidemiologia
¾
Studio caso-controllo
¾
Studio di coorte
5
Studio caso-controllo
parte
da
Evento
Studio
di coorte
parte
Fattore in
studio
da
Presente
(casi)
Assente
(controlli)
Presente
(esposti)
a
b
Assente
(non esposti)
c
d
Studi caso-controllo e di coorte
Studi caso-controllo e di
schema temporale
coorte
Studio
caso-controllo
Esposizione
Evento
al farmaco
Studio
di coorte
farmacoepidemiologia
6
Vantaggi e svantaggi dei disegni
utilizzati nella ricerca clinica
Sperimentazione clinica
controllata
• L’unico disegno in grado
di controllare i
confondenti noti e ignoti
•
Molto costoso
•
Artificioso
•
Difficile da
organizzare
•
Obiezioni etiche
(continua)
Vantaggi e svantaggi dei disegni
utilizzati nella ricerca clinica
• Può studiare più esiti
Studio di coorte
• Può studiare esposizioni
non comuni
• Ha un ridotto bias di
selezione
• Fornisce dati di
incidenza
• Costoso
• Possibile distorsione
dei dati di esito
• Può richiedere
anni per il
completamento
(continua)
farmacoepidemiologia
7
Vantaggi e svantaggi dei disegni
utilizzati nella ricerca clinica
Studio caso-controllo
•
Può studiare più fattori
•
Può studiare affezioni
non comuni
•
Facile e rapido da
organizzare
•
Poco costoso
•
Problematica la
scelta dei controlli
•
Possibile
distorsione dei dati
di esposizione
(continua)
Il rischio relativo …
… è un fattore di moltiplicazione
(del rischio di base)
associato a una esposizione
si calcola dividendo il rischio misurato in una
popolazione esposta (rischio assoluto)
per quello calcolato in una popolazione del tutto
simile ma non esposta (rischio di riferimento)
farmacoepidemiologia
8
Il rischio relativo - esempio
Se il rischio assoluto di anemia aplastica misurato
in una popolazione trattata con un farmaco è
12,6/100.000 persone
e il rischio di riferimento dei non esposti
misurato nello stesso periodo di tempo è
7/1.000.000 persone
il rischio relativo è
(12,6/100.000)/(7/1.000.000) = 18
Il rischio relativo …
…misura la forza dell’associazione tra l’esposizione a un
fattore di rischio (per es., al trattamento con un farmaco)
e la comparsa di un evento
• Un valore non significativamente diverso da 1
indica assenza di associazione
• Un valore significativamente > 1 indica un
aumento di rischio in rapporto all’esposizione
• Un valore significativamente < 1 indica un
effetto protettivo dovuto all’esposizione
farmacoepidemiologia
9
Il rischio relativo …
(cioè rischio assoluto/rischio di riferimento)
è cosa diversa dalla
differenza di rischio
(eccesso di rischio, rischio attribuibile)
che è, invece,
rischio assoluto – rischio di riferimento
e quindi, nell’esempio di prima:
(12,6 – 0,7)/100.000 = 11,9/100.000 persone
Una tabella di contingenza
Evento
presente
Evento
assente
Esposti
a
b
Non esposti
c
d
Con un test statistico si può stabilire se la distribuzione del numero
di soggetti nelle 4 celle è compatibile o meno con l’ipotesi nulla che
l’esposizione e la presenza dell’evento siano indipendenti
farmacoepidemiologia
10
L’Odds Ratio…
… è un’approssimazione del rischio relativo
quando non si dispone del denominatore
Si calcola su una tabella di contingenza:
OR = (a/c) / (b/d) = ad/bc
Alcuni esempi di studi
farmacoepidemiologici
Problema: rischio di
tromboembolismo venoso con i
contraccettivi orali
1) uno studio “ecologico”
farmacoepidemiologia
11
BMJ 2000;321:477-479
Effect of 1995 pill scare on rates of venous thromboembolism among
women taking combined oral contraceptives: analysis of General
Practice Research Database
R D T Farmer, T J Williams, E L Simpson, A L Nightingale.
Objective: To compare the incidence of venous thromboembolism among women
taking combined oral contraceptives before and after the October 1995 pill scare.
Design: Analysis of General Practice Research Database.
Setting: United Kingdom, January 1993 to December 1998.
Subjects: Women aged 15-49 taking combined oral contraceptives.
Main outcome measures: Incidence of venous thromboembolism.
Results: Use of so called "third generation" combined oral contraceptives fell
from 53% during January 1993 to October 1995 to 14% during November 1995 to
December 1998. There was no significant change in the incidence of venous
thromboembolism between the two periods after age was adjusted for (incidence
ratio 1.04, 95% confidence interval 0.78 to 1.39).
Conclusions: The findings are not compatible with the assertion that third
generation oral contraceptives are associated with a twofold increase in risk of
venous thromboembolism compared with older progestogens.
Number of cases of venous thromboembolism by month of occurrence, January 1993December 1998
farmacoepidemiologia
12
Alcuni esempi di studi
farmacoepidemiologici
Problema: rischio di
tromboembolismo venoso con i
contraccettivi orali
2) uno studio di coorte e
caso-controllo
farmacoepidemiologia
13
BMJ 2000;321:1190-1195
Risk of venous thromboembolism among users of third
generation oral contraceptives compared with users of oral
contraceptives with levonorgestrel before and after 1995: cohort
and case-control analysis
Hershel Jick, James A Kaye, Catherine Vasilakis-Scaramozza, Susan
S Jick,
Objective: To compare the risk of idiopathic venous thromboembolism
among women taking third generation oral contraceptives (with gestodene
or desogestrel) with that among women taking oral contraceptives with
levonorgestrel.
Design: Cohort and case-control analyses derived from the General
Practice Research Database.
Setting: UK general practices, January 1993 to December 1999.
Participants: Women aged 15-39 taking third generation oral
contraceptives or oral contraceptives with levonorgestrel.
Main outcome measures: Relative incidence (cohort study) and odds
ratios (case-control study) as measures of the relative risk of venous
thromboembolism.
BMJ 2000;321:1190-1195
Results: The adjusted estimates of relative risk for venous thromboembolism
associated with third generation oral contraceptives compared with oral
contraceptives with levonorgestrel was 1.9 (95% confidence interval 1.3 to 2.8) in
the cohort analysis and 2.3 (1.3 to 3.9) in the case-control study. The estimates for
the two types of oral contraceptives were similar before and after the warning
issued by the Committee on Safety of Medicines in October 1995. A shift away
from the use of third generation oral contraceptives after the scare was more
pronounced among younger women (who have a lower risk of venous
thromboembolism) than among older women. Fewer cases of venous
thromboembolism occurred in 1996 and later than would have been expected if the
use of oral contraceptives had remained unchanged.
Conclusions: These findings are consistent with previously reported studies,
which found that compared with oral contraceptives with levonorgestrel, third
generation oral contraceptives are associated with around twice the risk of venous
thromboembolism.
farmacoepidemiologia
14
Risultati dello studio di coorte
Risultati dello studio caso-controllo
farmacoepidemiologia
15
Gentile dottoressa, Gentile dottore,
Il Comitato europeo per le specialità medicinali (CPMP), l’organo scientifico dell’Agenzia
europea per la valutazione dei medicinali (EMEA) ha pubblicato i risultati della valutazione del
rischio di tromboembolia venosa (TEV) derivante dall’uso dei contraccettivi orali combinati
(C.O.C.) cosidetti “di terza generazione” contenenti cioè come progestinico desogestrel o
gestodene (formulazioni mono-, bi-, o tri-fasiche).
Questa valutazione del CPMP è il risultato di una revisione continua che iniziò nel 1995 sulla
base di tre studi epidemiologici indipendenti che indicavano un aumento del rischio di
tromboembolia venosa associata all’uso di C.O.C. contenenti desogestrel o gestodene, rispetto
all’uso di C.O.C. contenenti come progestinico il levonorgestrel (cosiddetti di seconda
generazione).
…
Alcuni esempi di studi
farmacoepidemiologici
non sempre il problema è ben
posto…
la “plausibilità” dovrebbe essere
alla base di ogni studio
farmacoepidemiologia
16
Lancet 2000;356:1627-1631
Statins and the risk of dementia
H Jicka, G L Zornberga, d, S S Jicka, S Seshadrib and D A Drachman
Background Dementia affects an estimated 10% of the population older
than 65 years. Because vascular and lipid-related mechanisms are thought
to have a role in the pathogenesis of Alzheimer's disease and vascular
dementia, we did an epidemiological study of the potential effect of
HMGCoA (3 hydroxy-3methylglutaryl-coenzyme A) reductase inhibitors
(statins) and other lipid-lowering agents on dementia.
Methods We used a nested case-control design with information derived
from 368 practices which contribute to the UK-based General Practice
Research Database. The base study population included three groups of
patients age 50 years and older: all individuals who had received lipidlowering agents (LLAs); all individuals with a clinical diagnosis of untreated
hyperlipidaemia; and a randomly selected group of other individuals. From
this base population, all cases with a computer-recorded clinical diagnosis
of dementia were identified. Each case was matched with up to four controls
derived from the base population on age, sex, practice, and index date of
case.
Lancet 2000;356:1627-1631
Findings The study encompassed 284 cases with dementia and 1080 controls.
Among controls 13% had untreated hyperlipidaemia, 11% were prescribed
statins, 7% other LLAs, and 69% had no hyperlipidaemia or LLA exposure. The
relative risk estimates of dementia adjusted for age, sex, history of coronaryartery disease, hypertension, coronary- bypass surgery and cerebral ischaemia,
smoking and body mass index for individuals with untreated hyperlipidaemia
(odds ratio 0·72 [95% CI 0·45¯ 1·14]), or treated with non-statin LLAs (0.96
[0·47¯ 1·97], was close to 1·0 and not significant compared with people who had
no diagnosis of hyperlipidaemia or exposure to other lipid-lowering drugs. The
adjusted relative risk for those prescribed statins was 0·29 ( 0·13¯ 0·63; P=0·002).
Interpretation Individuals of 50 years and older who were prescribed statins
had a substantially lowered risk of developing dementia, independent of the
presence or absence of untreated hyperlipidaemia, or exposure to non-statin
LLAs. The available data do not distinguish between Alzheimer's disease and
other forms of dementia.
farmacoepidemiologia
17
- Correspondence •Dementia and statins. Lancet 2000;357:880-2
…the diagnosis of dementia was based on a clinical
assessment by family physicians, which is only a first step
toward a diagnosis. Quantitative screening is needed to
ascertain loss of cognition, such as the mini-mental state
examination.
… the reduced risk for statins could be caused by
characteristics of the statins recipients that are associated
with a lower risk of dementia. Sociological experience
shows a group of intelligent, well informed, alert, mostly
urban patients. If they develop hypercholesterolemia, they
frequently demand and obtain the most modern lipidlowering agents. By contrast, other patients, generally of
lower socioeconomic status, are less aware of
cardiovascular risk factors and treatment trends. (BIAS BY
INDICATION)
USO DI STATINE E RISCHIO DI FRATTURE: 2 STUDI POSITIVI
HMG-CoA Reductase Inhibitors and the Risk of Fractures (JAMA. 2000;283:3205,3211-)
…
Objective To determine whether exposure to statins, fibrates, or other lipid-lowering
drugs is associated with reduced bone fracture risk.
Design Population-based, nested casecontrol analysis.
…
Results …current use of statins was
associated with a significantly reduced
fracture risk (adjusted odds ratio [OR],
0.55; 95% confidence interval [CI], 0.440.69) compared with nonuse of lipidlowering drugs.
…
Conclusions This study suggests that
current exposure to statins is associated
with a decreased risk of bone fractures in
individuals age 50 years and older. This
finding has a potentially important public
health impact and should be confirmed
further in controlled prospective trials.
farmacoepidemiologia
Design Case-control study.
…
Results Use of statins in either the prior
180 days (adjusted OR, 0.50; 95%
confidence interval [CI], 0.33-0.76) or prior
3 years (adjusted OR, 0.57; 95% CI, 0.400.82) was associated with a significant
reduction in the risk of hip fracture,
…
Conclusions These findings support an
association between statin use by elderly
patients and reduction in the risk of hip
fracture. Controlled trials are needed to
exclude the possibility of unmeasured
confounders.
18
USO DI STATINE E FRATTURE: 1 STUDIO NEGATIVO
Use of Statins and Risk of Fractures (JAMA. 2001;285:1850-)
…
Objective To investigate risk of fracture among statin users.
Design Case-control study of data from the General Practice
Research Database (GPRD).
…
Results The adjusted odds ratio (OR) for current use of statins
compared with nonuse was 1.01 (95% confidence interval [CI],
0.88-1.16). For forearm, hip, and vertebral fractures, the ORs
were 1.01 (95% CI, 0.80-1.27), 0.59 (95% CI, 0.31-1.13), and
1.15 (95% CI, 0.62-2.14), respectively.
…
Conclusion In this study, use of statins at dosages prescribed
in clinical practice was not associated with a reduction in risk of
fracture.
- Correspondence JAMA 2001 Apr 11
…it is important to consider the possibility that bias or confounding,
rather than a true protective effect of statins, may be responsible for
the observed inverse associations. In particular, if statins are
preferentially prescribed to persons who have a lower fracture risk,
and the factors responsible for this lower risk are not adequately
measured and accounted for, then any observed associations could
be due to bias or confounding rather than being causal.
JAMA 2001 Aug 15
…the lower incidence of osteoporotic fracture among statin users
could be explained more by their prevailing higher bone mass rather
than by a pharmacological effect of statins on bone metabolism. …
Despite a pharmacological effect of statins on bone metabolism, our
observations strongly indicate the need for prospective randomized
controlled trials, or perhaps for pooling the results of prior trials, to
assess the effect of statins on bone mass even before undertaking
long-term prospective studies on fracture incidence.
farmacoepidemiologia
19
Le possibili relazioni tra esposizione e malattia
(tratto da Begaud. Dictionary of Pharmacoepidemiology 2000)
Causalità diretta
(fattore singolo)
ESPOSIZIONE
MALATTIA
ESPOSIZIONE A
Causalità multifattoriale
ESPOSIZIONE B
MALATTIA
ESPOSIZIONE J
Modifica dell’effetto
(interazione)
Modificatore dell’effetto
ESPOSIZIONE
MALATTIA
Confondente
Confondimento
ESPOSIZIONE
MALATTIA
Tipi di studio descrittivi sull’uso dei
farmaci
–
Statistiche di consumo dei farmaci
Studi di prevalenza d’uso
Studi sui profili prescrittivi dei medici
Studi di appropriatezza d’uso
Studio sugli indicatori di qualità prescrittiva
farmacoepidemiologia
+
20
Uno studio di
farmacoprescrizione…
… descrive qualitativamente e
quantitativamente la popolazione di
medici che prescrivono un dato farmaco
(o classe di farmaci) e/o la frequenza, le
ragioni e le condizioni (dosaggio,
durata, istruzioni, sorveglianza) di tale
prescrizione. Per essere valido, deve
essere soltanto osservazionale.
Uno studio di farmacoutilizzazione
…
… descrive qualitativamente e
quantitativamente la popolazione di
utilizzatori di un dato farmaco (o classe
di farmaci) e/o le condizioni del suo uso
(indicazioni, dosaggio, durata,
trattamenti precedenti o associati,
compliance). Per essere valido, deve
essere soltanto osservazionale.
farmacoepidemiologia
21
TIPOLOGIA DEI
DATI DI PRESCRIZIONE
) banche dati amministrative
) studi campionari su gruppi di
medici/assistiti
CARATTERISTICHE DEI DATI DI
PRESCRIZIONE DA
BANCHE DATI AMMINISTRATIVE
o relativi all’intera popolazione (rappresentatività)
o oggettivi
o facili da reperire
o informazioni dettagliate su farmaco, medico, paziente
(singola ricetta)
o nessuna informazione diretta su diagnosi, posologia,
durata del trattamento
o nessuna informazione sull’efficacia del trattamento
o solo farmaci rimborsati SSN
farmacoepidemiologia
22
CARATTERISTICHE DEI DATI DI PRESCRIZIONE DA
STUDI CAMPIONARI SU GRUPPI DI
MEDICI/ASSISTITI
9
9
9
9
9
9
informazione diretta su diagnosi, posologia, durata del
trattamento
informazione su motivazioni della prescrizione
informazione su rapporto casi trattati/non trattati
non oggettivi (riferiti dal medico o dal paziente)
problemi di rappresentatività (campionamento, selezione
medici partecipanti)
nessuna informazione oggettiva sull’efficacia del trattamento
COSA CHIEDERE AI DATI
(cosa possono dire i dati?)
¾
Quanto
¾
Cosa
¾
Variabilità
· confronti tra distretti sanitari
· confronti internazionali
· confronti tra medici
¾
farmacoepidemiologia
Appropriatezza della prescrizione
23
dalla sorveglianza agli interventi
MINISTERO DELLA SALUTE
OSSERVATORIO NAZIONALE SULL’IMPIEGO DEI MEDICINALI
Informazione
medici
Interventi normativi e regolatori
cittadini
dalla sorveglianza agli interventi
REGIONI
BANCHE DATI
REGIONALI
Direttive per il controllo della prescrizione
INDIVIDUAZIONE
PROBLEMI
Informazione
Corsi di formazione per il personale ASL
(Prontuari Terapeutici Regionali)
(Linee guida)
farmacoepidemiologia
24
dalla sorveglianza agli interventi
AZIENDE SANITARIE / DISTRETTI
DATI DI
PRESCRIZIONE
controlli amministrativi
report ai medici
INDIVIDUAZIONE
PROBLEMI
corsi di formazione per i medici
autovalutazione (audit)
informazione
farmacoepidemiologia
25