Tromboembolia
pediatrica
Dino Pedrotti
U.O. Anestesia- T.I. Ospedale di Trento
APSS
Differenze nei bambini
emedicine, Thromboembolism: Differential Diagnoses & Workup, SC Howard, Montenapoleone PM, 2009
VENOSA


Incidenza minore
Morbidità clinica significativa
Arteriosa



Più rara, es. cateteri femorali (interventistica), arteria
ombelicale in neonati
Morbidità significativa (10-90% se angiografia)
NB: eparina 100-150 U/kg ↓ incidenza dal 40%→8%
Particolarità etiologia, fisiopatologia, farmacocinetica
Epidemiologia






USA: 4,2 casi TV e 0,9 EP/100.000 (20-30x in > 70 anni!). EP in
3,7% in autopsie bambini, 15-17 anni 11/100.00 (> in donne
adolescenti: pillola, obesità)
Canada: TV 0,07/10.000 bambini, 5,3/10.000 ricoveri
Germania: TE neonatale sintomatica 5,1/100.000
Olanda: TV neonatale 14,5/100.000, 1,4/100.000/anno/bambino
(35% asintomatico), nel 98% almeno un fattore di rischio
Pathogenesis and clinical manifestations of venous thrombosis and thromboembolism in infants and children Manuela Albisetti, Anthony KC Chan,
H Mahoney, Jr, Alison G Hoppin, UpTo Date web site
emedicine, Thromboembolism: Differential Diagnoses & Workup, SC Howard, Montenapoleone PM, 2009
Donald
Mortalità, morbidità





EP: adulti 8%, bambini 2,2% (Canada)
Recidiva TE: adulti 4-7%, bambini 19%
Sindrome postrombotica: adulti 20-67%, bambini 21-25%
Current Practice Venous thromboembolism in childhood, Kalyani Guruge Sri Lanka Journal of Child Health, 2009; 38: 28-33
emedicine, Thromboembolism: Differential Diagnoses & Workup, SC Howard, Montenapoleone PM, 2009
Recidiva EP (7-8%),
Sindrome post flebitica (10-60%)
Shalu Narang,Pediatric Hematology Newark Beth Israel Medical Center,,Venous Thromboembolism in Pediatrics
Epidemiologia
Shalu Narang, Pediatric Hematology Newark Beth Israel Medical Center, Venous Thromboembolism in Pediatrics
40
Cases / 10,000 general population
35
30
25
20
15
10
5
0
0
5
10
15
20
25
Age (Y)
30
35
40
45
50
Fisiopatologia
Triade di Virkow
STASI VENOSA
postoperatorio
apparecchi gessati
allettamento
DANNO VASCOLARE ENDOTELIALE
CVC
Sepsi
Trauma
Chemioterapia
Iperomocistinemia
STATI IPERCOAGULABILITA’
Trombofilia ereditaria o acquisita
Ipercoagulabilità



Meno riconosciuto!
Stati trombofilici congeniti (fattore V di Leiden
nel 5% e mutazioni protrombina G20210A nel
2% popolazione)
Stati trombofilici acquisiti (↑ fattore VIII in
infezioni/infiammazioni, deficit da consumo di
anticogulanti in sepsi batterica e CID,↑ Ab
inibitori in infezioni virali)
Venous Thromboembolism in Children, Neil A. Goldenberg, Timothy J. Bernard, Pediatr Clin N Am 55 (2008) 305–322
Emostasi, questa sconosciuta….
Fattori età dipendenti 1



Fattori di contatto, fattori K dipendenti (50-70%): II,
VII,IX, X valori adulto a 3-6 mesi età
Fattori inibizione trombina (antitrombina e cofattore
eparinico II) 50%, proteina C ed S, plasminogeno: bassi
neonatali
< produzione trombina(protrombina è < del 10-20%)
con azione rallentata → > rischio emorragia in neonato
Thromboembolism, Scott C Howard, Philip M Monteleone, eMedicine Specialties > Pediatrics: General Medicine Hematology
Fattori età dipendenti 2



Funzione piastrinica differente (neonati tempo
sanguinamento ↓, migliore funzionalità piastrine:
aumentato fattore adesivo plts di von Willebrand?)
Tromboelastogramma: rapidi inizio e sviluppo del
coagulo se età < 12 mesi
Tempo sanguinamento ↑ con ↑ età (interazioni tra
plts e “invecchiamento” parete del vaso?
Perioperative thromboprophylaxis in children:development of a guideline for management, PHILIP C. JACKSON ,JUDITH M. MORGAN, Pediatric Anesthesia 2008 18: 478–487
Bambini protetti da TE ?
Perioperative thromboprophylaxis in children:development of a guideline for management, PHILIP C. JACKSON ,JUDITH M. MORGAN,
Pediatric Anesthesia 2008 18: 478–487
Incidenza di complicanze pediatriche
tromboemboliche è di 1/10 rispetto ad adulto,
ma…
 Miglioramento delle conoscenze e tecniche,
diagnostica più accurata =
↑ aspettativa vita di bambini con patologie
protrombotiche (cancro, cardiopatie,
prematurità)
 Consapevolezza, sospetto precoce

Eziologia, differenze
>
90% TV associate a rischi > 1 (adulti
circa 60%)
 CVC > 50% (neonati > 80%)
 Sepsi 32%, immobilità 28%, neoplasie
26%, chirurgia 21%, TPN 12%,
nefropatie 11%


E A Chalmers, Royal Hospital for Sick Children Glasgow 2007, Thromboprophylaxis in High Risk Children;
Current Practice, Venous thromboembolism in childhood, Kalyani Guruge, Sri Lanka Journal of Child Health, 2009; 38: 28-33
Segni e sintomi
Segni e sintomi 1
1.



2.


TVP
Malfunzionamento
cateteri
Edema estremità
Estremità pletoriche,
calde, dolore
EP
Tosse,emottisi,
dispnea, tachicardia
Segni e sintomi 2, tr. CEREBRALE





Cefalea inusuale,
persistente
Alterazioni visione
(sfuocata)
Paralisi n. cranici
Edema papilla
Clonie
TAC a sin: notare iperecogenicità seno retto e arre ipodense( infarto gangli
basali)
Segni e sintomi 3, tr. RENALE




Ematuria,
trombocitopenia
Oliguria (bilaterale)
Massa palpabile (neonati)
Edema periferico e
periorbitale (+ grandi)
Segni e sintomi 4
1.

2.


tr. CARDIACA
Di solito associata a catetere o cardiochirurgia,
spesso asintomatica
tr. VENA PORTA
Splenomegalia
Emorragia da varici (anemia)
Diagnosi strumentale
1.
Diagnostica per immagini
2.
Laboratorio
3.
ECG ?
Diagnostica per IMMAGINI





Estremità, distali:
ecodoppler
Pelvi/addome: TAC o
RMN
Braccio: NB eco con falsi
negativi (clavicola)
Cuore: ecocardio , TAC,
RNM
Giugulare: ecodoppler

EP: TAC spirale
(ventiloperfusoria rara, esperienza
pediatrica modesta)



Cerebrale: TAC/RNM
venosa
Renale: ecodoppler
(neonati ), TAC (bambini)
Vena porta: eco doppler
o TAC
Diagnostica di LABORATORIO

Emocromo completo. NB conta PLTS normale prima di
eparina

PT, PTT, fibrinogeno (PT, PTT ↑ e/o ↓ fibrinogeno suggestivi
CID), PTT ↑: lupus antocoagulante

D-dimero NB studi pediatrici limitati, in cancro o sepsi è aumentato
ECG ?


Di solito normale (possibile tachicardia sinusale).
Nei bambini l’inversione onda T o la deviazione
asse a destra o emi/blocco di branca è raro
emedicine, Thromboembolism: Differential Diagnoses & Workup, SC Howard, Montenapoleone PM, 2009
Studio ipercoagulazione








Test proteina C funzionale e
resistenza proteina C attivata
Antigene proteina S libera e
totale
Mutazione fattore V Leiden
Lupus anticoagulante
Anticorpi anticardiolipina
Mutazione del gene 20210A
della protrombina
Livelli lipoproteine
Livello omocistina
NB: Eparina influisce su
antitrombina, proteina C ed S
e resistenza proteina C
attivata. Warfarin: proteina
C, S, antitrombina.
Ambedue non agiscono su
Ab anticardiolipina,
mutazione fattore V Leiden e
gene protrombina o livello di
lipoproteina
TERAPIA



Prevenire propagazione trombo e/o
embolizzazione
Ristabilire circolo (flusso)
Minimizzare sequele
In caso di grave distress respiratorio o peggioramento
neurologico: ICU

Emedicine, Thromboembolism: Differential Diagnoses & Workup, SC Howard, Montenapoleone PM, 2009

Current Practice, Venous thromboembolism in childhood, Kalyani Guruge, Sri Lanka Journal of Child Health, 2009; 38: 28-33
Attività, Dieta, Chirurgia




Riposo per 24-48 h (↓ percentuali EP? mai dimostrato!)
Utilizzo calze elastiche (trombosi arti inferiori)
Vitamina K interferisce direttamente con
warfarin: ↓ assunzione della madre che allatta o
vegetali ricchi di tale vitamina e non utilizzo in
TPN
Dopo cardiochirurgia maggiore o fallimento
agenti trombolitici
Terapia farmacologica





Eparine
Anticoagulanti orali
Agenti trombolitici
Inibitori piastrine
Derivati del sangue
Eparine, anticoagulanti
Monagle e coll, Antithrombotic therapy in children, the Seventh ACCP Conference, CHEST 2004;126: 645-687
I episodio
a) UFH fino a valori fattore

Xa di 0.3-0.7 U/ml
b) LMWH→ 0.5-1.0 U/ml

2. Warfarin (in II o III gg)

Mantenere INR 2.0-3.0
(controllo dopo 5 giorni e 
settimanale fino a

stabilizzazione)

LMWH 0.5-1.0 U/ml
1.
Durata
Guarigione o fattore rischio
transitorio: 3-6 mesi
Fattore idiopatico o
sconosciuto: 6-12 mesi
Fattore rischio clinico
cronico: 6-12 mesi
Grave trombofilia congenita:
indefinito
Eparine, anticoagulanti
Monagle e coll, Antithrombotic therapy in children, the Seventh ACCP Conference, CHEST 2004;126: 645-687
Recidiva
a) UFH fino a valori fattore
Xa di 0.3-0.7 U/ml
b) LMWH→ 0.5-1.0 U/ml
2. Warfarin (in II o III gg)
 Mantenere INR 2.0-3.0
(controllo dopo 5 giorni e
settimanale fino a
stabilizzazione)
 LMWH → 0.5-1.0 U/ml
1.



Durata
Non più fattore rischio
idiopatico 12 mesi
Fattore rischio clinico
cronico: indefinito
Grave trombofilia
congenita: indefinito
in pratica… eparine

UHF: 75 U/kg, poi 28 U/kg/h se <1anno , 20 U/kg/h se
>1anno

Enoxaparina: profilassi < 2 mesi 0,75mg/kg ogni
12 h SC (se >2 mesi: 0,5), terapia se < 2 mesi
1,5mg/kg ogni 12 h SC (se >2 mesi: 1)

Reviparina: terapia<5 kg: 150 U/kg/dose SC q12h
>5 kg: 100 U/kg/dose SC q12h , profilassi <5 kg: 50
U/kg/dose ogni 12h ( se >5 kg: 30 U)
in pratica… Warfarin

Lattanti: 0.31 mg/kg/die PO
1-5 anni: 0.16 mg/kg/die PO
6-10 anni: 0.13 mg/kg/die PO
Adulti 5-15 mg/die fino a INR richiesto

Emivita 36-42 ore

Trombolitici




Convertono plasminogeno→plasmina (lisi
coagulo)
Indicazioni pediatriche non definite
Lattanti > dosaggi
Usati per gestione catetere occluso
Trombolitici in uso



Alteplase: dati pediatrici limitati, OK per
trombolisi
Urokinasi: utilizzo più frequente (ora scarsità
produzione?)
Streptokinasi: utilizzato per primo, poco
costoso, ma reazioni allergiche…
Trombosi neonatale
Fattori multipli: prematurità, sepsi, cateteri
arteriosi venosi
 Differenze “sviluppo” emostasi
 Resistenza relativa a eparina
(↓ antitrombina) e
trombolitici (↓ plasminogeno)
 Urokinasi x 11 (!)

Inibitori piastrine, ASPIRINA




Profilassi trombosi ARTERIOSA, BlalockTaussing, shunt endovascolari
Inibizione irreversibile cicloossigenasi, funzione
plts torna normale dopo 7 gg.
Profilassi 1-5 mg/kg/die PO
Mal. Kawasaki 80-100 mg/kg/die per 2
settimane, poi 3-5 mg/kg/die per 7 gg o più se
stenosi coronarica
Derivati sangue, proteina C



Farmaco orfano, sotto trials
In carenza proteina C → tromboembolia fatale,
porpora fulminante (sepsi meningococcica)
Profilassi a breve termine o in acuto: 100-120 IU/kg IV , poi 60-80 IU/kg IV ogni 6 ore
x 3, poi 60-80 IU/kg IV ogni 6-12 h (mantenimento); profilassi a lungo termine: 45-60
IU/kg IV ogni 6-12 h

Dati ricavati da dosaggi adulto
Filtri cavali


Adolescenti, se recidive o EP o rischio
trombotico persistente
Non studiati filtri a permanenza
Goldenberg NA, Bernard TJ. Venous thromboembolism in children. Paediatric Clinics of North America 2008; 55: 305-22
Scale punteggio, profilassi TV?
 Wells
Score


Deep Venous Thrombosis Risk
Wells PS, Anderson DR, Bormanis J, et al. Value of assessment of pretest probability of deep-vein thrombosis in clinical management. Lancet. 1997; 350(9094):17951798.
Sandoval JA, Sheehan MP, Stonerock CE, Shafique S, Rescorla FJ, Dalsing MC. Incidence, risk factors, and treatment patterns for deep venous thrombosis in
hospitalized children: an increasing population risk (published online ahead of print March 4, 2008). J Vasc Surg. 2008; 47(4):837-843.
 Clinical
Practice Guideline VTE,
ospedale pediatrico di Perth

Perioperative thromboprophylaxis in children:development of a guideline for management PHILIP C. Jackson JUDITH M. Morgan Anaesthetic Department,
Sheffield Children’s NHS Trust, Western Bank, Sheffield, UK Pediatric Anesthesia 2008 18: 478–487
Scala Wells (USA), rischio alto ≥3
Clinica










Cancro (in trattamento entro 6 mesi, cure palliative)
Paralisi/paresi, gesso
Allettamento≥ 3 gg, chirurgia maggiore entro 12 settimane
Edema lungo asse venoso profondo
Edema di tutto l’ arto
Edema caviglia
Irregolarità superficie edema
Vene collaterali (non varicose)
Precedente e documentata TVP
Diagnosi alternativa verosimile (almeno) a TVP
Punteggio
1
1
1
1
1
1
1
1
1
-2
Rischio basso (punteggio=0), moderato(punteggio=1-2), alto (punteggio≥3)
Scala Jackson Morgan (UK), rischio alto ≥6


.Age

NB NEONATO !!! Vedi











dopo
Child (6 months to pre puberty) → 0
Points
Adolescent (puberty onwards) → 2
Points
Congenital diseases
1 point for each: Congenital heart
disease
inherited thrombophilic conditions
certain metabolic diseases
certain malformations
Pre existing medical problems
1 point for each of: Inflammatory
diseases
connective tissue diseases
previous thrombosis at any site














Current medical problems
1 point for each of: Active Malignancy
Active infection
(Meningitis/Sepsis/Varicella/HIV)
Major trauma and/or Burns
Immobility
Pregnancy
Obesity
Trombocitopenia da eparina (nb:
enoxaparin contraindicated)
Medication 1 point for each
Oral contraceptive pill
Asparaginase
Steroids
TPN
Smoker
Iatrogenic issues 1 point for each of:
Shunts/Stents/PICC line
2 points for CVC
Neonato, TEV




90% tutti casi pediatrici associati a sepsi, asfissia
perinatale, cardiopatie congenite
…di solito TEV sono ristrette a neonato in TIP con
CVC (protocollo in ogni ospedale?)
Attenzione effetti collaterali farmaci (profilassi “a
tappeto”, rischio trombosi renale in I giornata anche in
neonati sani…)
“…they represent a separate population.”
Perioperative thromboprophylaxis in children:development of a guideline for management PHILIP C. Jackson JUDITH M. Morgan Anaesthetic Department,
Sheffield Children’s NHS Trust, Western Bank, Sheffield, UK Pediatric Anesthesia 2008 18: 478–487
Consigli profilassi TEV…?





Catetere arteria ombelicale
NPT domiciliare lungo termine
Neonati, lattanti con patologie cardiologiche
congenite e CVC
Protesi valvolari
Chirurgia maggiore con fattori rischio
(immobilità, CVC, trauma)
Pediatric Orthopedics, ORTHOPEDICS, 3/2010, Oschman A, Kuhn RJ, Venous Thromboembolism in the Pediatrics
grazie per l’attenzione