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Fisiologia
integrativa II:
equilibrio idro-elettrolitico
ORGANIZZAZIONE
643
DEL
CAPITOLO
Omeostasi idro-elettrolitica
643 L’osmolarità del LEC influisce sul volume cellulare
643 Il bilancio idro-elettrolitico richiede l’azione integrata
di molteplici sistemi
644
Bilancio idrico e regolazione
della concentrazione delle urine
644 L’introduzione quotidiana di acqua viene bilanciata
dalla sua escrezione
645 I reni conservano l’acqua
646 La concentrazione delle urine avviene a livello dell’ansa
di Henle e del dotto collettore
647 La vasopressina regola l’osmolarità delle urine
649 Modificazioni della pressione arteriosa e dell’osmolarità
provocano risposte riflesse per il mantenimento
del bilancio idrico
650 L’ansa di Henle è un moltiplicatore per controcorrente
652
Bilancio del sodio e regolazione
del volume del LEC
652 L’aldosterone controlla il bilancio del sodio
653 La pressione arteriosa e il K+ influenzano la secrezione
di aldosterone
655 L’angiotensina II influenza la pressione arteriosa tramite
diversi meccanismi
656 Il peptide natriuretico atriale promuove l’escrezione
di sodio e acqua
656
Bilancio del potassio
658
I meccanismi comportamentali
nel bilancio idro-elettrolitico
PROBLEMA IN ITINERE
Diabete insipido
“Urine senza sapore”. Questo è il significato letterale del termine diabete insipido, una patologia in
cui il meccanismo che concentra le urine è inadeguato o assente. I sintomi principali di questa rara
patologia sono un’intensa sete, in modo particolare di acqua fresca, e copiosa escrezione di urine
diluite. Christopher Godell, di 2 anni, presenta
entrambi i sintomi. Sua madre lo ha portato dal
pediatra poiché ha notato questi problemi mentre tentava di insegnare a suo figlio a usare il bagno. “Christopher ha sempre sete e urina sempre” spiega. “Penso che non sia normale”.
658 Bere compensa la perdita di liquidi
658 La carenza di sodio stimola l’appetito per il sale
658 Comportamenti di evitamento aiutano a prevenire
la disidratazione
659
Controllo integrato di volume e osmolarità
659 Osmolarità e volume del LEC possono variare
indipendentemente
650 658 663 671
660 La disidratazione promuove risposte renali e cardiovascolari
663
Equilibrio acido-base
663 Enzimi e sistema nervoso sono particolarmente sensibili
alle variazioni di pH
663 Gli acidi e le basi dell’organismo provengono da diverse fonti
664 L’omeostasi del pH dipende dai sistemi tampone,
664
665
666
668
dal polmone e dal rene
I sistemi tampone comprendono proteine, ioni fosfato e HCO3–
La ventilazione può compensare le perturbazioni del pH
I reni espellono o riassorbono H+ e HCO3–
Alterazioni dell’equilibrio acido-base possono avere
origine respiratoria o metabolica
Quando viene perso il 10% dei liquidi corporei il paziente mostra
segni di confusione, stress e allucinazioni; al 20% si ha morte.
Poul Astrup, in Sale e acqua nella cultura e nella medicina, 1993
PREREQUISITI
pH e tamponi: 33-34 | Controllo della pressione arteriosa: 521 | Escrezione polmonare della CO2: 602
| La cute: 78 | Riciclaggio della membrana: 146 |
Ormoni peptidici: 218 | Trasporto di membrana:
134 | Apparato juxtaglomerulare: 619 | Ruolo del
K+ nel potenziale di membrana: 267 | Anidrasi carbonica: 600 | Osmolarità e tonicità: 158 | Pressione
arteriosa e volume sanguigno: 509 | Ormoni dell’ipofisi posteriore: 226 | Compartimenti liquidi dell’organismo: 154 | Ormoni steroidei: 220 | Cellule
epiteliali polarizzate: 149 | Sistemi di secondi messaggeri: 181 | Velocità di filtrazione glomerulare:
623 | Struttura delle proteine: 39
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A
OMEOSTASI IDRO-ELETTROLITICA
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Tokyo, una donna d’affari americana aveva finito il suo allenamento e si era fermata al bar del
fitness club per chiedere un integratore di sali
minerali. Il cameriere le aveva allungato una bottiglia
chiamata «Sudore». Anche se il pensiero di bere sudore
non risulta molto attraente, c’è una base fisiologica ragionevole per tale denominazione.
Durante l’esercizio fisico si suda perdendo acqua e ioni, in modo particolare Na+, K+ e Cl–. Per mantenere l’omeostasi, l’organismo deve sostituire tutte le sostanze
cedute all’ambiente esterno. Pertanto il liquido sostitutivo dovrebbe effettivamente assomigliare al sudore.
In questo capitolo vedremo come l’organismo mantiene
il bilancio dell’acqua e dei sali, definito anche bilancio
idro-elettrolitico. I meccanismi di controllo omeostatici
del bilancio idro-elettrolitico sono finalizzati al mantenimento di quattro parametri: il volume, l’osmolarità, le
concentrazioni dei singoli ioni e il pH dei liquidi organici.
varia, l’acqua si muove dentro o fuori le cellule e fa variare il volume intracellulare. Se l’osmolarità del LEC cala a causa di una eccessiva ingestione di acqua, l’acqua
entra nelle cellule e queste si rigonfiano. Se l’osmolarità
del LEC aumenta per l’assunzione di sale, l’acqua si sposta fuori dalle cellule e queste si raggrinziscono.
Variazioni del volume cellulare, sia raggrinzimento
che rigonfiamento, possono compromettere la funzione
cellulare. Per esempio, quando la cellula si rigonfia, alcuni canali ionici della membrana si aprono, causando
un’alterazione del potenziale di membrana e quindi dei
segnali cellulari. Il cervello, racchiuso in un contenitore
rigido, il cranio, risulta particolarmente sensibile ai danni da rigonfiamento. Alcune cellule possono regolare il
proprio volume in risposta al rigonfiamento o al raggrinzimento, ma tale capacità è limitata. In generale il
mantenimento dell’osmolarità del LEC entro valori normali è essenziale per il mantenimento dell’omeostasi
OMEOSTASI IDRO-ELETTROLITICA
Il bilancio idro-elettrolitico richiede l’azione
integrata di molteplici sistemi
Il corpo umano è in uno stato di equilibrio dinamico. Nel
corso di una giornata ingeriamo circa 2 litri di cibo e acqua
che contengono da 6 a 15 g di NaCl. Inoltre assumiamo
una quantità variabile di altri elettroliti come K+, H+, Ca2+,
HCO3– e ioni fosfato. L’organismo deve mantenere la conservazione della materia [ p. 9]: quello che entra nell’organismo ne deve uscire, se l’organismo non ne ha bisogno.
L’organismo ha potenzialmente diverse vie per l’escrezione di ioni e acqua. I reni rappresentano la strada
principale per l’eliminazione di liquidi e la rimozione di
molti ioni. In condizioni normali una piccola quota di
queste sostanze viene persa anche con le feci. Inoltre il
polmone partecipa alla rimozione di H+ e HCO3– mediante l’eliminazione della CO2.
I meccanismi fisiologici che mantengono il bilancio
idro-elettrolitico sono sicuramente importanti, ma anche
i meccanismi comportamentali giocano un ruolo essenziale. La sete è un meccanismo critico, perché bere è la
principale modalità fisiologica per compensare le perdite di acqua. L’appetito per il sale è un comportamento che
spinge persone e animali alla ricerca e all’ingestione di
sale (cloruro di sodio, NaCl).
Perché ci occupiamo dell’omeostasi di queste sostanze? Acqua e Na+ sono associati al volume del liquido extracellulare (LEC) e all’osmolarità. Variazioni dell’equilibrio del potassio possono determinare seri problemi alla
funzione cardiaca e muscolare alterando il potenziale di
membrana delle cellule eccitabili. Il Ca2+ è coinvolto in
molteplici processi dell’organismo, dall’esocitosi, alla
contrazione muscolare, alla formazione dell’osso, alla
coagulazione del sangue. Infine, l’equilibrio degli ioni
H+ e HCO3– determina il pH corporeo.
L’osmolarità del LEC influisce sul volume
cellulare
Perché il mantenimento dell’omeostasi è importante per
l’organismo? Perché l’acqua attraversa liberamente molte membrane cellulari; quindi, se l’osmolarità del LEC
Il controllo del bilancio idro-elettrolitico è un processo
altamente integrato, in quanto coinvolge non solo risposte renali e comportamentali, ma anche i sistemi cardiovascolare e respiratorio. Gli aggiustamenti prodotti
dai polmoni e dal sistema cardiovascolare sono principalmente sotto il controllo del sistema nervoso e possono essere ottenuti molto rapidamente. La compensazione omeostatica operata dai reni avviene molto più lentamente perché il controllo della funzione renale è esercitato principalmente mediante vie endocrine e neuroendocrine.
A R G O M E N T I D I AT T U A L I T À
Regolazione del volume cellulare
Il mantenimento del volume cellulare è talmente
importante che molte cellule presentano meccanismi indipendenti per la sua regolazione. Per
esempio, le cellule del tubulo renale nella midollare del rene sono costantemente esposte alla elevata osmolarità del liquido extracellulare, eppure
riescono a mantenere normale il loro volume cellulare. Sono in grado di farlo perché sintetizzano
soluti organici, in modo che la loro osmolarità intracellulare bilanci quella del liquido extracellulare. I soluti organici usati per aumentare l’osmolarità intracellulare sono zuccheri (per esempio il
sorbitolo) e certi aminoacidi (per esempio la taurina). Inoltre, le cellule possono regolare il proprio
volume cambiando la propria composizione ionica. In alcuni casi, i cambiamenti del volume cellulare agiscono come segnali per alcune risposte
cellulari. Per esempio, il rigonfiamento delle cellule epatiche attiva la sintesi di proteine e glicogeno, mentre la riduzione del loro volume determina il catabolismo di proteine e glicogeno.
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Fisiologia integrativa II: equilibrio idro-elettrolitico
Per esempio, piccoli cambiamenti della pressione arteriosa determinati dalla perdita o dall’eccesso di liquidi
sono rapidamente compensati dal centro di controllo
cardiovascolare dell’encefalo [
p. 509]. Se i cambiamenti della volemia (volume ematico) sono persistenti o
di elevata entità è necessario l’intervento dell’apparato
renale per permettere il mantenimento dell’omeostasi.
La figura 20-1 ■ riassume le risposte integrate dell’organismo a variazioni del volume ematico e della pressione arteriosa. Segnali provenienti dai barocettori carotidei, aortici e atriali danno inizio a una risposta nervosa
rapida, mediata dal centro di controllo cardiovascolare,
e a una risposta più lenta sostenuta dai reni. Inoltre una
pressione arteriosa bassa stimola la sete. In entrambe le
situazioni la funzione renale si integra col sistema cardiovascolare per mantenere la pressione arteriosa nell’ambito di valori normali.
A causa delle loro sovrapposizioni funzionali, un cambiamento prodotto da uno dei sistemi avrà probabilmente conseguenze che influenzeranno gli altri. Le risposte endocrine promosse dal rene hanno effetti diretti
sul sistema cardiovascolare. Gli ormoni rilasciati dalle
cellule miocardiche agiscono a livello renale. Le vie simpatiche attivate dal centro di controllo cardiovascolare
non hanno effetto solo sulla gittata cardiaca e sullo stato
di costrizione dei vasi, ma anche sulla filtrazione glomerulare e sulla secrezione di ormoni da parte dei reni.
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Quindi il mantenimento della pressione arteriosa, della
volemia e dell’osmolarità del LEC richiede una rete integrata di vie di controllo. Questa integrazione della funzione di molti sistemi è uno dei concetti più difficili, ma
allo stesso tempo più interessanti, della fisiologia.
BILANCIO IDRICO E REGOLAZIONE
DELLA CONCENTRAZIONE DELLE URINE
L’acqua è la molecola più abbondante dell’organismo, e
costituisce circa il 50% del peso corporeo in una donna
di età compresa tra i 17 e i 39 anni e il 60% in un uomo
della stessa età. Una donna di 60 kg ha quindi circa 30 litri di acqua corporea. Un uomo di corporatura media, 70
kg, ha circa 42 litri di volume di liquido. Circa i 2/3 dell’acqua (circa 28 litri) si trovano all’interno delle cellule,
circa 3 litri nel plasma e i restanti 11 litri nel liquido interstiziale [ fig. 5-32, p. 152].
L’introduzione quotidiana di acqua viene
bilanciata dalla sua escrezione
Per mantenere costante il contenuto idrico corporeo, la
quantità di acqua assunta deve corrispondere alla quantità escreta, cioè l’introduzione deve essere uguale alle
perdite. Ci sono molte vie per l’assunzione e la perdita di
acqua durante il giorno (fig. 20-2 ■). In media, un adulto
(a) Risposte alla riduzione di volume ematico e pressione arteriosa
(b) Risposte all'aumento di volume ematico e pressione arteriosa
Volume ematico
Volume ematico
CHIAVE DI LETTURA
Pressione arteriosa
Stimolo
Pressione arteriosa
Recettore
Effettore
Risposta tissutale
Recettori di volume atriali
e barocettori carotidei e aortici
Risposta sistemica
innescano riflessi omeostatici
Sistema
cardiovascolare
Gittata cardiaca,
vasocostrizione
Comportamento
Recettori di volume atriali,
cellule endocrine atriali
e barocettori carotidei e aortici
innescano riflessi omeostatici
Reni
La sete determina
un dell'assunzione
di acqua
Sistema
cardiovascolare
Gittata cardiaca,
vasodilatazione
Reni
Escrezione di H2O
e sali nelle urine
Volume LEC
e LIC
Pressione
arteriosa
Volume LEC
e LIC
Trattiene l'acqua
per minimizzare
ulteriori perdite
di volume
■ Figura 20-1 Risposte integrate alle variazioni del volume ematico e della pressione arteriosa
Pressione
arteriosa
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BILANCIO IDRICO E REGOLAZIONE DELLA CONCENTRAZIONE DELLE URINE
Perdite di acqua
Entrate di acqua
2,2 L /giorno Alimenti e bevande
Cute
Polmoni
0,3 L /giorno
Metabolismo
Glucosio + O2
Assunzione
+
2,2 L /giorno
Perdita
insensibile
di acqua
e sudore
0,9 L/giorno
Urina
1,5 L /giorno
Feci
0,1 L /giorno
CO2 + H2O + ATP
Produzione
metabolica
0,3 L /giorno
–
Uscite
=0
(0,9 + 1,5 + 0,1)L /giorno
645
Le perdite idriche patologiche alterano l’omeostasi in
due modi: la deplezione di volume dal compartimento
extracellulare diminuisce la volemia e la pressione arteriosa. Se la pressione arteriosa non può essere mantenuta
a un livello sufficientemente elevato i tessuti non ricevono una quantità adeguata di ossigeno. Se il liquido perso
è ipoosmotico, come in caso di sudorazione eccessiva, i
soluti che restano all’interno dell’organismo aumentano
l’osmolarità e possono alterare la funzione cellulare.
Normalmente il bilancio idrico avviene automaticamente. I cibi salati inducono la sete. Bere più di un litro
di una qualsiasi bibita implica necessariamente l’eliminazione di un maggior volume di urina. Il bilancio idrosalino è un processo complesso di cui siamo consapevoli
solo in parte, come avviene anche per la respirazione e la
contrazione del cuore.
Ora che abbiamo visto perché la regolazione dell’osmolarità è così importante vediamo come l’organismo raggiunge questo obiettivo.
I reni conservano l’acqua
■ Figura 20-2 Bilancio idrico dell’organismo
assume in un giorno poco più di due litri di acqua con cibi e bevande. La normale respirazione cellulare (glucosio
CO2 + H2O) fornisce circa 0,3 litri di acqua,
+ O2
portando le entrate giornaliere totali a circa 2,5 litri.
Notare che la sola via attraverso la quale l’acqua entra
normalmente nell’organismo dall’ambiente esterno è
l’assorbimento lungo il tratto digerente. Diversamente
da alcuni animali, non possiamo assorbire quantità importanti di acqua direttamente dalla cute. Se i liquidi devono essere rapidamente ripristinati in un individuo che
è incapace di mangiare o bere, possono essere immessi
direttamente nel plasma per iniezione endovenosa (ev),
una procedura medica.
La principale via attraverso cui viene persa acqua è
l’urina, per un volume giornaliero di circa 1,5 litri. Un
piccolo volume di acqua, circa 100 ml, viene perso con
le feci. Inoltre abbiamo una perdita insensibile di acqua (definita insensibile perché normalmente non ce ne
accorgiamo). Il genere umano si è adattato a un habitat
terrestre, perciò la nostra epidermide si è modificata,
con uno strato esterno di cheratina per ridurre al minimo la perdita di acqua per evaporazione [ p. 78]. A
dispetto della protezione costituita dall’epidermide,
perdiamo ancora circa 900 ml di acqua al giorno attraverso la cute e mediante umidificazione dell’aria espirata. Perciò, i 2,5 litri di acqua assunta e prodotta sono bilanciati dai 2,5 litri che lasciano l’organismo. Di tutte le
perdite di acqua solo la quota escreta con le urine può
essere regolata.
Sebbene le urine costituiscano la principale perdita di
acqua dall’organismo, in determinate situazioni altre vie
possono diventare causa di una perdita significativa.
L’eccessiva sudorazione ne è un esempio. Un altro esempio è la perdita di acqua con la diarrea, che può costituire una serie minaccia per il mantenimento del bilancio
idrico, in particolare nei bambini.
Il ruolo dei reni nel bilancio idrico è illustrato nella figura 20-3 ■. In questa figura il boccale con il manico cavo
rappresenta l’organismo. Il manico rappresenta i reni,
dove il liquido viene filtrato e riassorbito dai nefroni.
Parte dei soluti e dell’acqua vengono eliminati con le
urine, ma la quantità eliminata può essere regolata, come rappresentato dai piccoli cancelli.
Se viene aggiunta acqua nel boccale, il volume normale può essere facilmente ripristinato permettendo all’eccesso di fuoriuscire dal manico. Se invece acqua viene
tolta dal contenitore l’unico modo per ripristinare il voI reni possono solo conservare liquidi.
Non possono reintegrare il volume
di liquidi persi.
Aumento di volume
Perdita di volume
La VFG
può essere
regolata
Filtrazione
glomerulare
(VFG)
Se
il volume
scende
troppo,
la VFG
si annulla
Volume
dei liquidi
corporei
I liquidi
passono
attraverso
i reni
I reni
conservano
il volume
Riassorbimento
di H2O regolato
■ Figura 20-3 Ruolo dei reni nel bilancio idrico
Perdita
di volume
nelle urine
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Fisiologia integrativa II: equilibrio idro-elettrolitico
CAPITOLO VENTI
lume è aggiungere acqua da una fonte esterna. Quando
il volume diminuisce, il liquido scorre ancora nel manico; tuttavia il riassorbimento anche massimale permette
solo di conservare l’acqua presente nel contenitore. Il
riassorbimento di acqua da parte dei reni non può fare
nulla per incrementarne il volume. Questa figura sottolinea il fatto che i reni non possono ripristinare l’acqua
persa: possono solo conservare quella ancora presente.
La concentrazione delle urine avviene a livello
dell’ansa di Henle e del dotto collettore
La concentrazione, o osmolarità, delle urine è una misura
dell’escrezione di acqua da parte dei reni. Quando l’organismo deve eliminare un eccesso di acqua i reni espellono una grande quantità di urina diluita con una osmolarità inferiore ai 50 mOsM. La rimozione dell’eccesso di
acqua tramite l’urina diluita è detta diuresi (da diourein,
passare nelle urine). I farmaci che inducono diuresi sono
detti diuretici. Quando i reni devono conservare acqua le
urine divengono più concentrate, fino a 4 volte più concentrate del sangue (1200 mOsM rispetto a 300 mOsM).
I reni controllano la concentrazione delle urine variando la quantità di acqua e sodio riassorbita nelle regioni
distali del nefrone. (Per un riassunto dell’anatomia del rene vedi
figura 19-1, pp. 616-617). Per produrre urina
Tubulo prossimale
Liquido isoosmotico
300 mOsM
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diluita, il rene deve riassorbire i soluti impedendo al contempo all’acqua di seguirli osmoticamente. Questo significa che le membrane cellulari attraverso cui vengono trasportati i soluti non devono essere permeabili all’acqua.
D’altra parte per produrre urine concentrate il nefrone
deve riassorbire acqua lasciando i soluti nel lume. Un
tempo i ricercatori credevano che l’acqua venisse trasportata attivamente tramite trasportatori, come avviene per
il sodio e per altri ioni. Tuttavia dopo la messa a punto
della tecnica della micropuntura, che permette di saggiare il liquido all’interno dei tubuli renali, è risultato chiaro
che l’acqua viene riassorbita esclusivamente per osmosi.
L’osmosi non si crea se non esiste un gradiente di concentrazione. Mediante l’ingegnosa disposizione dei vasi
ematici e dei tubuli, che verrà discussa più avanti, la zona midollare del rene mantiene una concentrazione
osmotica elevata nel liquido interstiziale. Questa osmolarità interstiziale midollare permette di ottenere la concentrazione delle urine.
Seguiamo il liquido nel suo spostamento lungo il nefrone per vedere dove avvengono i cambiamenti della
sua osmolarità (fig. 20-4 ■). Ricorderete dall’ultimo capitolo che il riassorbimento nel tubulo prossimale è isoosmotico. Il liquido entra nell’ansa di Henle con una
osmolarità di circa 300mOsM; quando la abbandona è
invece ipoosmotico, circa 100 mOsM. Le cellule della
Tubulo distale
1
+
Liquido ipoosmotico
Na+
H 2O
300 mOsM
100
mOsM
Na
H2O
300 mOsM
2
H2O
H2O
Na+ClK+
H2O
H2O
Na+ClK+
H2O
300 mOsM
600 mOsM
Na+ClK+
H2O
300 mOsM
Midollare
Dotto
collettore
H2O
H2O
Corteccia
La
permeabilità
all’acqua
varia
900 mOsM
H2O
Ansa di Henle
H2O
Liquido
iperosmotico
Na+
Na+
Urea
3
1200 mOsM
4
Urea
50 - 1200 mOsM
1 Il liquido è isoosmotico rispetto al liquido
extracellulare.
2
Il trasporto attivo
di soluti produce
un liquido ipoosmotico.
3
L’osmolarità dell’urina
dipende dalla permeabilità
del dotto collettore.
■ Figura 20-4 L’osmolarità cambia mentre il liquido scorre lungo il nefrone
4
Il trasporto di urea aiuta
a mantenere elevata l’osmolarità dell’interstizio.
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BILANCIO IDRICO E REGOLAZIONE DELLA CONCENTRAZIONE DELLE URINE
branca ascendente dell’ansa sono impermeabili all’acqua. Quando pompano Na+, K+ e Cl– fuori dal lume l’acqua non può seguirli. Questo crea una soluzione ipoosmotica all’interno del lume.
Quando il liquido ipoosmotico lascia l’ansa di Henle e
passa nei segmenti distali del nefrone la sua concentrazione viene determinata dalla permeabilità all’acqua
delle membrane di questi tubuli. Se la membrana non è
permeabile, l’acqua rimane nel tubulo e viene escreta
dell’urina diluita. Una piccola quantità addizionale di
soluto può essere riassorbita anche nel dotto collettore.
Ne risulta che l’urina più diluita che possiamo produrre
è circa 50 mOsM.
Al contrario, per produrre urina più concentrata l’epitelio tubulare deve diventare permeabile all’acqua. Quando la membrana del dotto collettore è permeabile all’acqua, questa viene trascinata fuori dal lume per osmosi e
passa nel liquido interstiziale. Quando la permeabilità
all’acqua è massima la sua rimozione dal tubulo lascia
nel lume una urina altamente concentrata, con una
osmolarità che arriva a 1200 mOsM.
La vasopressina regola l’omolarità delle urine
In che modo il dotto collettore può variare la sua permeabilità all’acqua e determinare la concentrazione fina-
(a) In presenza della concentrazione massima di vasopressina,
il dotto collettore è completamente permeabile all’acqua.
L’acqua si sposta osmoticamente e viene allontanata
dai capillari dei vasa recta. L’urina è concentrata.
le delle urine? Il processo comprende l’aggiunta o la rimozione di pori per l’acqua nella membrana apicale sotto il controllo dell’ormone vasopressina, prodotto dall’ipofisi posteriore [ p. 225]. Dato che la vasopressina
produce retenzione idrica è anche conosciuta come ormone antidiuretico o ADH (AntiDiuretic Hormone).
Quando la vasopressina esercita la sua azione sulla
cellula, nella membrana apicale sono espressi pori per
l’acqua e questa esce dal lume per osmosi (fig. 20-5a ■).
Lo spostamento osmotico dell’acqua avviene perché le
cellule e il liquido interstiziale della zona midollare del
rene sono più concentrati del liquido presente all’interno del tubulo.
In assenza di vasopressina il dotto collettore risulta
impermeabile all’acqua (fig. 20-5b). Anche se è presente
un gradiente di concentrazione attraverso l’epitelio, l’acqua rimane nel tubulo, producendo urina diluita.
La permeabilità all’acqua del dotto collettore non è un
fenomeno tutto o nulla, come il precedente paragrafo
potrebbe suggerire. La permeabilità è variabile e dipende da quanta vasopressina è presente. L’effetto graduato
della vasopressina permette all’organismo di aggiustare
la concentrazione delle urine alle necessità corporee.
Vasopressina e acquaporine Molte membrane dell’organismo sono permeabili all’acqua. Cosa rende di-
(b) In assenza di vasopressina il dotto collettore è impermeabile
all’acqua è l’urina è diluita.
100 mOsM
Corteccia
H2O
Midollare
400 mOsM
300 mOsM
100 mOsM
300
mOsM
100 mOsM
300 mOsM
H2O
H2O
500 mOsM
600 mOsM
H2O
600
mOsM
600 mOsM
100 mOsM
H2O
700 mOsM
Dotto
collettore
900 mOsM
Vasa recta
800 mOsM
H2O
100 mOsM
900 mOsM
900
mOsM
H2O
1000 mOsM
100 mOsM
H2O
1100 mOsM
1200 mOsM
Urina = 1200 mOsM
647
1200 mOsM
1200 mOsM
Urina = 100 mOsM
■ Figura 20-5 Movimento dell’acqua nel dotto collettore in presenza e in assenza di vasopressina
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porina 2 (AQP2), il canale per l’acqua regolato dalla
vasopressina.
L’AQP2 dei dotti collettori può essere localizzata in
due diverse sedi: sulla membrana apicale rivolta verso il
lume tubulare e nella membrana delle vescicole citoplasmatiche. (Altri due tipi di canale per l’acqua della famiglia delle acquaporine si trovano sulla membrana basolaterale, ma questi non sono regolati dalla vasopressina.)
Quando i livelli di vasopressina e la permeabilità all’acqua dei dotti collettori sono bassi, le cellule tubulari
presentano pochi pori per l’acqua a livello delle loro
membrane apicali (fig. 20-6 ■). I pori per l’acqua sono in
questo caso conservati nelle vescicole citoplasmatiche.
Quando l’ipofisi posteriore rilascia vasopressina questa si lega ai recettori del lato basolaterale delle cellule
del dotto collettore. Il legame attiva il sistema di secondi
messaggeri proteina G/cAMP [
p. 183]. La conseguente fosforilazione di proteine intracellulari determina lo spostamento delle vescicole con AQP2 verso la
membrana apicale, con cui si fondono. Il meccanismo
dell’esocitosi determina l’inserzione dei pori per l’acqua
AQP2 nella membrana apicale. La cellula è ora diventata
permeabile all’acqua. Questo processo, in cui porzioni
della membrana cellulare sono alternativamente aggiunte per esocitosi o rimosse per endocitosi, è conosciuto come riciclaggio di membrana [ fig. 5-26, p. 147].
APPROFONDIMENTO CLINICO
Diabete e diuresi osmotica
Il segno principale del diabete mellito è rappresentato da una concentrazione elevata di glucosio nel sangue. Nei pazienti diabetici non trattati
i livelli di glucosio ematico possono superare la
soglia renale per il riassorbimento di glucosio [
p. 629] e questo viene allora escreto nelle urine.
Di per sé ciò non sembrerebbe un grosso problema, ma in realtà ogni soluto non riassorbito che
rimane nel lume provoca l’escrezione di una
quota addizionale di acqua, causando una diuresi
osmotica. Per esempio, supponiamo che il nefrone debba espellere 300 milliosmoli di NaCl. Se
l’urina è alla sua concentrazione massima di
1200 mOsM, il NaCl verrà escreto in 0,25 L. Se
invece l’NaCl si aggiunge ai 300 milliosmoli di
glucosio che devono essere escreti, il volume delle urine raddoppia, a 0,5 L. Nei diabetici non
trattati (in genere di tipo 1) la diuresi osmotica
causa poliuria (eccessiva produzione di urine) e
polidipsia (da dipsios, sete) a causa della disidratazione e dell’elevata osmolarità plasmatica.
verse le cellule del dotto collettore? Sono i pori per
l’acqua. I pori per l’acqua sono acquaporine, una famiglia di canali di membrana con almeno 10 diverse
isoforme presenti nei tessuti dei mammiferi. Il rene ha
almeno sei diversi tipi di acquaporine, inclusa l’acqua-
VERIFICA SUI CONCETTI
(risposte a p. 675)
1. La membrana apicale di una cellula del dotto collettore avrà un numero maggiore di canali per l’acqua
quando la vasopressina è presente o quando è assente?
Sezione trasversa
del tubulo renale
Lume
del dotto
collettore
Cellula del dotto collettore
Liquido
interstiziale
midollare
Vasa
recta
1
600 mOsM
H2O
600 mOsM
Filtrato
300 mOsm
H2O
H2O
H2O
4
Vescicole
di immagazzinamento
2
700 mOsM
3
2
Esocitosi
di vescicole
Secondo
messaggero
1
Pori per l’acqua
3
(Acquaporina–2)
La vasopressina si lega
a recettori di membrana.
cAMP
Vasopressina
4
I recettori attivano
il sistema del secondo
messaggero cAMP.
La cellula inserisce pori
per l’acqua AQP2
nella membrana apicale.
L’acqua viene assorbita
nel sangue per osmosi.
Recettore per
la vasopressina
■ Figura 20-6 Meccanismo di azione della vasopressina In assenza di vasopressina i pori per l’acqua sono rimossi dalla membrana
apicale e accumulati in vescicole nel citoplasma.
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BILANCIO IDRICO E REGOLAZIONE DELLA CONCENTRAZIONE DELLE URINE
2. Le cellule del dotto collettore a livello della superficie
basolaterale sono circondate da una osmolarità estremamente elevata, ma non si raggrinziscono. Come
possono mantenere un normale volume cellulare
a fronte di una osmolarità del LEC così elevata?
[Suggerimento: leggete il box relativo alla regolazione
del volume cellulare, p.
643.]
Modificazioni della pressione arteriosa
e dell’osmolarità provocano risposte riflesse
per il mantenimento del bilancio idrico
Quali stimoli controllano la secrezione di vasopressina?
Ce ne sono due: l’osmolarità del LEC e la pressione arteriosa (fig. 20-7 ■). Lo stimolo più potente per il rilascio di
vasopressina è un aumento dell’osmolarità del sangue.
L’osmolarità è monitorata dagli osmocettori, cellule sensibili allo stiramento in grado di attivare neuroni sensitivi quando l’osmolarità aumenta oltre una certa soglia.
Gli osmocettori principali per il rilascio di vasopressina si trovano nell’ipotalamo. Quando l’osmolarità è sotto il valore soglia di 280 mOsM gli osmocettori non scaricano e la secrezione di vasopressina cessa (fig. 20-8 ■).
Se l’osmolarità sale al di sopra di 280 mOsM gli osmocettori stimolano il rilascio di vasopressina.
Quando è associato a escrezione di soluti, il riassorbimento di acqua da parte dei reni determina la conservazione di liquidi e una diminuzione dell’osmolarità. Tuttavia, la vasopressina non è in grado di recuperare i liquidi che sono stati persi, solo l’ingestione o l’infusione
di acqua possono rimpiazzare l’acqua che è stata persa.
Le modificazioni della pressione arteriosa e della volemia sono stimoli meno potenti per il rilascio di vasopressina. I principali recettori di volume sono recettori di stiramento posti negli atri cardiaci. La pressione arteriosa è
monitorata dagli stessi recettori carotidei e aortici che
danno inizio alle risposte cardiovascolari [
p. 522].
Quando la pressione arteriosa o il volume ematico sono
bassi questi recettori segnalano all’ipotalamo di secernere vasopressina e conservare i liquidi.
VERIFICA SUI CONCETTI
(risposte a p. 675)
3. Un ricercatore, monitorando l’attività degli osmocettori, ha notato che l’infusione di una soluzione salina
iperosmotica (NaCl) determina la loro attivazione.
L’infusione di una soluzione iperosmotica di urea (un
Osmolarità
maggiore
di 280 mOsM
Diminuzione
dello stiramento
atriale a causa
del basso
volume ematico
Diminuzione
della pressione
arteriosa
Osmocettori
ipotalamici
Recettori da stiramento
atriali
Barocettori carotidei
e aortici
Interneuroni
ipotalamici
Neuroni sensoriali
diretti all’ipotalamo
Neuroni sensoriali
diretti all’ipotalamo
Neuroni
ipotalamici
che sintetizzano
vasopressina
CHIAVE DI LETTURA
Vasopressina (rilasciata
dall’ipofisi posteriore)
Stimolo
Recettore
Via afferente
Epitelio del dotto collettore
Centro di integrazione
Via efferente
Effettore
Inserimento di pori per l’acqua
nella membrana apicale
Risposta tissutale
Risposta sistemica
■ Figura 20-7 Fattori che influenzano
il rilascio di vasopressina
649
Aumento
del riassorbimento
di acqua per favorirne
la conservazione
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Fisiologia integrativa II: equilibrio idro-elettrolitico
PROBLEMA IN ITINERE
APPROFONDIMENTO CLINICO
Il diabete insipido è causato da un deficit di vasopressina o dall’incapacità del nefrone di rispondere alla vasopressina. Il diabete insipido dovuto alla mancanza
di vasopressina (diabete insipido centrale) può essere
causato da traumi cranici o da vari farmaci o lesioni
che danneggiano l’ipofisi o l’ipotalamo. Nell’altra forma di diabete insipido, detto diabete insipido nefrogeno, le cellule del dotto collettore non sono in grado di
accrescere la loro permeabilità all’acqua in risposta alla vasopressina.
Domanda 1: Il medico che cura Christopher fa eseguire un esame che valuta la quantità di vasopressina in
circolo. Il test evidenzia che Christopher ha livelli di
vasopressina normali. La vostra diagnosi è di diabete
insipido centrale o nefrogeno?
642
Vasopressina plasmatica (picomol/L)
ISBN 88-408-1305-5
658 663 671
Enuresi notturna e vasopressina
Il «bagnare il letto», o enuresi notturna, affligge
circa l’8% di bambini in età scolare. Per molti anni
si è pensato che l’enuresi avesse un’origine psicologica; oggi al contrario si ritiene che nella maggior parte dei bambini l’enuresi abbia una causa
fisiologica. Nei bambini normali, la secrezione di
vasopressina presenta un ritmo circadiano, con livelli aumentati durante la notte. La conseguenza
è la produzione notturna di un piccolo volume di
urine più concentrate. La maggior parte dei bambini con enuresi non presenta l’aumento notturno
della secrezione di vasopressina, con conseguente
eliminazione di un volume talmente elevato di
urine che la vescica si riempie fino alla capacità
massima e si svuota spontaneamente durante il
sonno. Questi bambini possono essere trattati con
successo con la somministrazione di uno spray
nasale di desmopressina, derivato della vasopressina, prima di andare a letto.
10
LEC? E perché non viene diluita dall’acqua che viene
riassorbita dal dotto collettore e dalla branca discendente dell’ansa di Henle? (vedi fig. 20-4, p. 646)? La risposta
è legata alla configurazione anatomica dell’ansa di Henle e dei vasa recta, i vasi ematici a essa associati, che formano un sistema di scambio controcorrente.
5
280
290
Osmolarità plasmatica (mOsM)
300
■ Figura 20-8 Effetto dell’osmolarità plasmatica sulla secrezione di vasopressina
soluto diffusibile attraverso la membrana) non ha effetto. Se gli osmocettori si attivano solo quando il volume cellulare diminuisce, spiegate perché la soluzione iperosmotica di urea non ha effetto.
4. Se la vasopressina incrementa il riassorbimento di acqua a livello del nefrone, la secrezione di vasopressina sarà aumentata o diminuita in situazioni di disidratazione?
5. Se la secrezione di vasopressina viene inibita, le urine
saranno diluite o concentrate?
L’ansa di Henle è un moltiplicatore
per controcorrente
La vasopressina rappresenta il segnale, ma ciò che consente al rene di produrre urina concentrata è l’elevata
osmolarità dell’interstizio della zona midollare. Senza
questa non esisterebbe il gradiente di concentrazione
che determina la fuoriuscita osmotica dell’acqua dal
dotto collettore. Come si crea questa alta osmolarità del
I sistemi controcorrente scambiano molecole o calore I sistemi di scambio controcorrente richiedono la
presenza di vasi ematici arteriosi e venosi che passano
molto vicino gli uni a gli altri e nei quali il flusso scorre
in direzioni opposte (controcorrente). Questa disposizione anatomica permette il trasferimento di calore o di
molecole da un vaso all’altro. Poiché lo scambio controcorrente del calore è più semplice da comprendere, prima esamineremo questo, poi applicheremo gli stessi
principi a livello renale.
Il meccanismo dello scambio di calore controcorrente
in mammiferi e uccelli si è evoluto al fine di ridurre la
perdita di calore a livello di pinne, code e in generale di
tutte le estremità scarsamente isolate e con un elevato
rapporto superficie-volume. Senza tale sistema, il sangue caldo che fluisce dalla zona centrale (core) dell’organismo alle estremità cede facilmente calore all’ambiente
circostante (fig. 20-9a ■).
Mediante lo scambiatore di calore controcorrente (fig.
20-9b) il sangue che raggiunge l’arto tramite le arterie
cede calore al sangue che torna al corpo tramite le vene.
Mentre il sangue più freddo dall’estremità dell’arto torna al corpo, sottrae calore al sangue più caldo che si porta verso l’arto. Questa disposizione riduce la perdita di
calore verso l’ambiente.
Il sistema controcorrente renale, costituito dall’ansa di
Henle, lavora utilizzando lo stesso principio, solo che sono i soluti e non il calore che vengono spostati dal liquido
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BILANCIO IDRICO E REGOLAZIONE DELLA CONCENTRAZIONE DELLE URINE
Sangue
caldo
Il filtrato che entra
nella branca discendente
dell’ansa di Henle diventa
progressivamente più
concentrato perché
perde acqua.
Sangue
freddo
300
mOsM
Il sangue che scorre
nei vasa recta rimuove
l’acqua che esce
dall’ansa di Henle.
300
mOsM
300
mOsM
H2O
La branca ascendente
pompa Na+, K+ e Cl–
verso l’interstizio e
il filtrato diviene
ipoosmotico.
100
mOsM
Na +
CK + l H2O
H 2O
H2O
500
500
H2O
Ansa
Na +
H 2O
CK+ l
H2O
600
Se i vasi ematici non sono a stretto contatto
uno con l’altro il calore viene dissipato
nell’ambiente esterno.
600
600
H2O
H2O
900
(b)
Sangue Sangue
caldo
caldo
Na+ClK+
Na+ClK+
600
Na +
C - H2O
K+ l
H2O
900
Na+ClK+
900
H2 O
1200
H2O
651
Vasa recta
900
1200
mOsM
Na+ClK+
Na+ClK+
Ansa di Henle
■ Figura 20-10 Scambio per controcorrente nella zona midollare del rene
Gli scambiatori di calore per controcorrente consentono
al sangue riscaldato che entra nella circolazione di un arto
di trasferire calore direttamente al sangue che ne esce
■ Figura 20-9 Scambiatore di calore controcorrente
circolante. Tuttavia, poiché il rene forma un sistema chiuso, i soluti non sono ceduti all’ambiente come il calore,
ma si concentrano nel liquido interstiziale. Tale processo
viene favorito dal trasporto attivo di soluti fuori dalla
branca ascendente dell’ansa di Henle, che rende l’osmolarità del LEC ancora più elevata. Per tale ragione l’ansa
di Henle è definita un moltiplicatore per controcorrente.
Il sistema del moltiplicatore per controcorrente della zona midollare renale è rappresentato nella figura 20-10 ■. Il
liquido fluisce dal tubulo prossimale alla branca discendente dell’ansa di Henle. Il tratto discendente è permeabile all’acqua ma non trasporta ioni. Mano a mano che l’ansa scende in profondità nella midollare l’acqua si muove
per osmosi verso il liquido interstiziale, progressivamente
più concentrato, lasciando i soluti all’interno del lume.
Anche il liquido all’interno del tubulo diventa progressivamente più concentrato portandosi verso l’interno della midollare. All’estremità delle anse di Henle più
lunghe, il liquido del tubulo raggiunge una concentrazione di 1200 mOsM. Il liquido presente nelle anse più
corte, che non si estendono nelle regioni più concentrate
della midollare, non raggiunge concentrazioni così alte.
Quando il liquido comincia a scorrere verso l’alto perché entra nel tratto ascendente dell’ansa, le proprietà
dell’epitelio tubulare cambiano. Il tubulo diviene impermeabile all’acqua, ma trasporta attivamente Na+ e
Cl– dal tubulo verso il liquido interstiziale. La fuoriuscita di soluti dal lume determina una diminuzione costante dell’osmolarità del liquido all’interno del tubulo, da
1200 mOsM all’estremità dell’ansa fino a 100 mOsM a livello della zona corticale. Il risultato netto del moltiplicatore per controcorrente renale è la produzione di un liquido interstiziale iperosmotico a livello della midollare
e di un liquido ipoosmotico alla fine dell’ansa di Henle.
I vasa recta rimuovono l’acqua È facile comprendere come il trasporto dei soluti dal tratto ascendente diluisca il liquido presente nell’ansa di Henle e agevoli la
concentrazione del liquido nella midollare. Tuttavia, come mai l’acqua che lascia il tratto discendente dell’ansa
non diluisce il liquido interstiziale concentrato presente
nella midollare? La risposta deriva dall’associazione tra
ansa di Henle e i vasi peritubulari definiti vasa recta.
Questi capillari, come l’ansa di Henle, scendono verso
la midollare e poi tornano alla corteccia formando un’ansa. Nonostante i libri di testo rappresentino un singolo
nefrone con una singola ansa capillare, ogni rene possiede milioni di dotti collettori e di anse di Henle stipati tra
milioni di vasi retti: funzionalmente, lo scorrimento del
sangue in un tratto del vaso retto è in direzione opposta
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Fisiologia integrativa II: equilibrio idro-elettrolitico
allo scorrimento del liquido all’interno dell’ansa, come
mostra la figura 20-10.
L’acqua e i soluti che lasciano il tubulo entrano nei vasi
retti se è presente un gradiente osmotico o di concentrazione. Per esempio, supponiamo che il sangue che raggiunge la midollare tramite i vasi retti abbia un’osmolarità di 300 mOsM, isoosmotico con la corteccia. Mentre il
sangue scorre nella midollare, cede acqua e raccoglie i
soluti trasportati fuori al tratto ascendente dell’ansa di
Henle, portandoli più avanti nella midollare.
Quando il sangue raggiunge l’estremità dell’ansa dei
vasi retti presenta una concentrazione osmotica elevata,
simile a quella del liquido interstiziale circostante. Poi,
quando il sangue dei vasi retti scorre fuori dalla midollare, la sua osmolarità richiama l’acqua che fuoriesce dal
tubulo. Il passaggio dell’acqua verso l’interno dei vasi
retti diminuisce l’osmolarità del sangue impedendo contemporaneamente all’acqua di diluire il liquido interstiziale concentrato.
Quando il sangue, tramite i vasi retti, lascia la midollare, ha rimosso l’acqua riassorbita dall’ansa di Henle.
Senza i vasi retti, l’acqua che esce dai tratti discendenti
delle anse di Henle finirebbe per diluire il liquido interstiziale della midollare. I vasi retti sono quindi un elemento fondamentale nel mantenimento di una elevata
concentrazione midollare.
L’urea aumenta l’osmolarità dell’interstizio della
zona midollare L’alta concentrazione presente nell’interstizio della zona midollare è dovuta solo in parte
al NaCl. Quasi la metà dei soluti nell’interstizio della zona midollare è rappresentata da urea. Da dove viene?
Per molti anni i ricercatori hanno ritenuto che l’urea attraversasse le membrane cellulari solo mediante trasporto passivo. Tuttavia recentemente si è appreso che nel
dotto collettore sono presenti diversi trasportatori per
l’urea. Uno è un trasportatore per la diffusione facilitata,
un altro è un trasportatore per il trasporto attivo secondario Na+-dipendente. I trasportatori sono quindi in grado di concentrare l’urea nell’interstizio della zona midollare, dove contribuisce a determinare l’alta osmolarità interstiziale.
BILANCIO DEL SODIO
E REGOLAZIONE DEL VOLUME
DEL LEC
Come anticipato nell’introduzione di questo capitolo noi
ingeriamo una grande quantità di NaCl, circa 9 grammi
al giorno. Questo corrisponde a circa 2 cucchiaini di sale,
o 155 millimoli di sodio e 155 millimoli di cloro. Vediamo cosa accadrebbe al nostro organismo se i reni non
potessero liberarsi di questo sodio.
La normale concentrazione plasmatica di Na+ è 135145 millimoli/litro. Il sodio si distribuisce liberamente
tra plasma e liquido interstiziale, così che tale valore
rappresenta anche quello della concentrazione di sodio
nel LEC. Se aggiungiamo 155 millimoli di Na+ al LEC,
quanta acqua dovremmo introdurre per mantenere la
concentrazione di Na+ nel LEC a 140 mOsm?
ISBN 88-408-1305-5
155 mosmol/? litri = 140 mosmol/litro
Dovremmo aggiungere più di un litro di acqua al LEC
per compensare l’aggiunta di Na+. Normalmente il LEC è
circa 14 litri, così che l’aumento rappresenterebbe un incremento di circa l’8%! Immaginate che effetto potrebbe
avere sulla pressione arteriosa tale aumento di volume.
D’altra parte, supponete di introdurre NaCl senza bere
acqua. Cosa accadrebbe all’osmolarità? Se consideriamo
che normalmente l’osmolarità dell’organismo è 300 mOsM e il volume è 42 L, l’aggiunta di 155 milliosmoli di Na+
e 155 milliosmoli di Cl– aumenterebbe l’osmolarità totale
a 307 mOsM, un aumento sostanziale. Inoltre, dato che il
sodio è un soluto non diffusibile attraverso le membrame,
rimarrebbe nel LEC. L’elevata osmolarità del LEC richiamerebbe acqua dalle cellule, producendone un raggrinzimento e compromettendone la normale funzionalità.
Fortunatamente i nostri meccanismi omeostatici sono
in grado di mantenere la conservazione della materia:
tutto quello che viene introdotto in eccesso nell’organismo deve venire escreto. La figura 20-11 ■ raffigura la risposta omeostatica generalizzata per il mantenimento
del bilancio del sodio, attivata in risposta all’ingestione
di sale. Ecco come funziona.
L’aggiunta di NaCl all’organismo produce un aumento dell’osmolarità. Questo stimolo produce due risposte:
secrezione di vasopressina e sete. La vasopressina rilasciata fa sì che i reni conservino acqua e concentrino le
urine. La sete ci spinge a bere acqua o altri liquidi.
L’acqua ingerita diminuisce l’osmolarità, ma l’assunzione combinata di sali e acqua determina un aumento
del volume del LEC e della pressione arteriosa. L’aumento del volume del LEC e della pressione arteriosa attivano a loro volta un’altra serie di meccanismi di controllo che riportano pressione arteriosa e osmolarità nell’ambito dei loro valori normali mediante l’escrezione
dell’eccesso di sali e acqua.
I reni rappresentano il sito primario per l’escrezione di
Na+. In condizioni normali la quota che lascia l’organismo attraverso le feci o la traspirazione è bassa. Tuttavia
in condizioni quali diarrea, vomito o sudorazione intensa possiamo perdere cospicue quantità di Na+ e Cl– attraverso vie extra-renali.
Anche se comunemente parliamo di ingestione e perdita di sale (NaCl), l’organismo controlla solo l’omeostasi del sodio (il cloro solitamente accompagna il sodio). La regolazione del sodio è mediata dall’aldosterone prodotto dalla corteccia surrenale. È interessante notare che gli stimoli in grado di attivare la via dell’aldosterone sono correlati più strettamente al volume ematico, alla pressione arteriosa e all’osmolarità che al sodio
stesso.
L’aldosterone controlla il bilancio del sodio
La regolazione dei livelli plasmatici di sodio si attua attraverso una delle vie endocrine più complesse dell’organismo. Il riassorbimento di sodio nel tubulo distale e
nel dotto collettore viene regolato dall’ormone steroideo
aldosterone: maggiore è la concentrazione dell’aldosterone, maggiore sarà il riassorbimento di sodio. Poiché
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BILANCIO DEL SODIO E REGOLAZIONE DEL VOLUME DEL LEC
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D
DOMANDA
SULLA
FIGURA
Assunzione
di sale
(NaCl)
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CHIAVE DI LETTURA
Stimolo
Via efferente
Nessun
cambiamento
del volume,
osmolarità
Disegnate lo schema del riflesso
cardiovascolare rappresentato
dalla linea contrassegnata
dall’asterisco.
*
Risposta tissutale
Risposta sistemica
Sete
Secrezione
di vasopressina
Assunzione
di acqua
Riassorbimento
renale di acqua
I reni
conservano
acqua
Pressione
arteriosa
Volume
del LEC
*
Escrezione renale
di acqua e sale
(risposta lenta)
Ripristino
dell'osmolarità
normale
I riflessi
cardiovascolari
diminuiscono
la pressione arteriosa
(risposta rapida)
Volume e pressione
arteriosa tornano
nella norma
■ Figura 20-11 Risposte omeostatiche all’assunzione di sale
uno dei bersagli dell’aldosterone è la Na+-K+-ATPasi,
l’aldosterone determina anche la secrezione di K+.
L’aldosterone è un ormone steroideo sintetizzato a livello della corteccia surrenale, la porzione più esterna
della ghiandola che è situata sopra il polo superiore di
ciascun rene [ p. 381]. Come i tipici ormoni steroidei,
l’aldosterone viene secreto in circolo e trasportato da
una proteina carrier al bersaglio. Il principale sito d’azione dell’aldosterone è l’ultimo terzo del tubulo distale
e la porzione del dotto collettore che decorre nella zona
corticale del rene (dotto collettore corticale).
La cellula bersaglio dell’aldosterone è la cellula principale o cellula P (fig. 20-12 ■). Le cellule principali sono
molto simili ad altre cellule epiteliali di trasporto polarizzate, con le pompe Na+/K+ sulla membrana basolaterale e vari canali e trasportatori sulla membrana apicale
[ p. 149]. La membrana apicale delle cellule principali
contiene canali passivi permeabili al Na+ e canali permeabili al K+.
L’aldosterone penetra nella cellula per diffusione semplice. A livello delle cellule bersaglio, l’aldosterone si
combina con un recettore citoplasmatico. Nelle fasi più
precoci della risposta i canali apicali per il sodio aumentano il loro tempo di apertura sotto il controllo di un segnale molecolare non ancora identificato. Quando i livelli intracitoplasmatici di Na+ aumentano il sistema
Na+-K+ ATPasi si attiva, trasportando Na+ nel LEC. Il risultato netto è un riassorbimento rapido di Na+ che non
richiede la sintesi di nuovi canali o proteine ATPasi. Nelle fasi più tardive dell’azione dell’aldosterone vengono
sintetizzati nuovi canali e nuove pompe che vengono inseriti nelle membrane delle cellule epiteliali.
È interessante sottolineare che nel nefrone distale il
riassorbimento di Na+ e quello di acqua sono regolati separatamente. L’acqua non segue automaticamente il
riassorbimento dell’Na+: perché ciò avvenga deve essere
presente vasopressina. Al contrario, a livello del tubulo
prossimale, il riassorbimento di Na+ viene seguito dal
riassorbimento di acqua, perché l’epitelio del tubulo
prossimale è sempre permeabile all’acqua.
VERIFICA SUI CONCETTI
(risposta a p. 675)
6. Nella figura 20-12 quale forza(e) determina il passaggio di Na+ e K+ attraverso la membrana apicale?
La pressione arteriosa e il K+ influenzano
la secrezione di aldosterone
Da cosa è controllata la secrezione dell’aldosterone? Ci
sono due stimoli principali: l’aumento di potassio e un
ormone trofico, l’angiotensina II (ANGII).
Lo stimolo più semplice per il rilascio di aldosterone
agisce direttamente sulle cellule della corteccia surrenale ed è rappresentato da un aumento della concentrazione di K+ (tab. 20-1). Un aumento della concentrazione di K+ stimola la produzione di aldosterone, cui consegue la secrezione di K+ a livello del nefrone. Questo
riflesso protegge l’organismo dall’ipercaliemia (aumento
del K+ plasmatico).
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CAPITOLO VENTI
Lume
del tubulo
distale
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Fisiologia integrativa II: equilibrio idro-elettrolitico
Liquido
interstiziale
Cellula P del nefrone distale
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Sangue
1
Trascrizione
2
Aldosterone
1
mRNA
3
Traduzione e
sintesi proteica
Nuovi
canali
+
K
2 Il complesso ormone–recettore
innesca la trascrizione
nel nucleo.
Recettore per
l’aldosterone
Nuove pompe
4
Le proteine modulano i canali
e le pompe esistenti
K secreto
L’aldosterone si lega
a recettori citoplasmatici.
3
Vengono sintetizzate nuovi
canali proteici e nuove pompe.
4
Le nuove proteine sintetizzate
modificano i canali e le pompe
esistenti.
5
Ne risulta un aumento
del riassorbimento del sodio
e della secrezione del potassio.
ATP
+
+
+
K
K
5
ATP
+
Na riassorbito
+
Na
Na
+
+
Na
■ Figura 20-12 Risposta delle cellule principali all’aldosterone
TABELLA 20-1
Fattori che influenzano il rilascio
di aldosterone
Diretto, alla corteccia surrenale
Aumento della concentrazione extracellulare di K+ Stimola
Indiretti, attraverso la via SRAA
Diminuzione della pressione arteriosa
Diminuzione del flusso a livello
della macula densa
Stimola
Stimola
La diminuzione dei livelli circolanti di aldosterone causa
una riduzione nel riassorbimento di Na+ (quindi aumento della escrezione). Si ha così riduzione dell’osmolarità
del LEC.
La via renina-angiotensina-aldosterone Il segnale principale per il rilascio di aldosterone è rappresentato da un ormone trofico, l’angiotensina II (ANGII).
L’ANGII è un componente del sistema renina-angiotensina-aldosterone (RAAS, Renin-Angiotensin-Aldosterone System), una via complessa per il mantenimento
della pressione arteriosa.
La via RAAS viene attivata quando le cellule juxtaglomerulari (cellule JG) delle arteriole afferenti del nefrone
[ p. 618] secernono un enzima, la renina (fig. 20-13 ■).
La renina converte una proteina plasmatica inattiva,
l’angiotensinogeno, in angiotensina I (ANGI). (Il suf-
fisso -ogeno indica un precursore inattivo.) Quando
l’ANGI presente nel sangue incontra un enzima chiamato enzima di conversione dell’angiotensina (ACE, Angiostein Converting Enzyme), viene convertita in ANGII.
Si riteneva che questa conversione si verificasse solo nei
polmoni, ma oggi sappiamo che l’ACE è presente anche
sull’endotelio vascolare in tutto l’organismo. Quando
l’ANGII plasmatica raggiunge la ghiandola surrenale
stimola la sintesi e il rilascio di aldosterone. Infine, nel
nefrone distale, l’aldosterone innesca una serie di reazioni intracellulari che determinano il riassorbimento
tubulare del Na+.
Gli stimoli che innescano la via RAAS sono tutti direttamente o indirettamente correlati alla diminuzione della pressione arteriosa (fig. 20-14 ■):
1. Le cellule JG sono direttamente sensibili alla pressione. Rispondono alla diminuzione della pressione nelle arteriole renali con la secrezione di renina.
2. I neuroni simpatici, attivati dal centro di controllo cardiovascolare quando la pressione arteriosa diminuisce, terminano sulle cellule JG e stimolano la secrezione di renina.
3. La retroazione paracrina dalla macula densa del tubulo
distale alle cellule JG stimola il rilascio di renina [
p. 176]. Se il flusso lungo il tubulo distale è relativamente alto le cellule della macula densa rilasciano sostanze paracrine che inibiscono il rilascio di renina. Se
il flusso lungo il tubulo distale diminuisce, le cellule
della macula densa inducono le cellule JG ad aumentare la secrezione di renina.
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BILANCIO DEL SODIO E REGOLAZIONE DEL VOLUME DEL LEC
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Produce
costantemente
Angiotensinogeno
nel plasma
Fegato
D
DOMANDA
Pressione
sanguigna
Cellule JG
(rene)
producono
SULLA
655
FIGURA
Aggiungete le vie efferenti e/o
gli effettori alle vie contrassegnate
dall’asterisco .
Renina
*
ANG I nel plasma
CHIAVE DI LETTURA
Stimolo
Capillari
contengono
Centro di integrazione
ACE
(enzima)
Via efferente
Effettore
Risposta tissutale
ANG II nel
plasma
Corteccia
surrenale
Centro
di controllo
cardiovascolare
bulbare
Arteriole
Risposta sistemica
Ipotalamo
Aldosterone
*
*
Risposta
cardiovascolare
Si
vasocostringono
Sete
Vasopressina
+
Riassorbimento Na
*
Pressione
arteriosa
Volume
e mantenimento
dell'osmolarità
■ Figura 20-13 Sistema renina-angiotensina-aldosterone
Il riassorbimento del sodio non aumenta direttamente la
pressione arteriosa, ma la ritenzione di Na+ agisce stimolando l’assunzione di acqua e l’espansione del volume
Pressione
arteriosa
Centro
di controllo
cardiovascolare
VFG
effetto diretto
Trasporto
di NaCl
Attività
simpatica
attraverso
Macula densa
del tubulo distale
Sostanze
paracrine
Cellule JG
dell'arteriola afferente
Secrezione
di renina
■ Figura 20-14 La diminuzione della pressione arteriosa
stimola la secrezione di renina
(vedi fig. 20-11). Quando il volume ematico aumenta,
anche la pressione arteriosa aumenta.
Tuttavia, gli effetti del sistema RAAS non si esauriscono qui. L’angiotensina II espleta diversi effetti finalizzati
all’aumento della pressione arteriosa. Queste azioni rendono la ANGII un vero ormone, non solo una tappa intermedia nella via di controllo dell’aldosterone.
L’angiotensina II influenza la pressione arteriosa
tramite diversi meccanismi
L’angiotensina II ha effetti importanti su bilancio idrico
e pressione arteriosa, non legati alla stimolazione della
secrezione dell’aldosterone. L’ANGII aumenta la pressione ematica sia direttamente che indirettamente tramite quattro diversi meccanismi (fig. 20-13):
1. L’attivazione dei recettori cerebrali dell’ANGII aumenta la secrezione di vasopressina. La ritenzione di
acqua nei reni contribuisce a mantenere la volemia.
2. L’ANGII stimola la sete. L’ingestione di liquidi è una
risposta comportamentale che espande il volume del
sangue e aumenta la pressione arteriosa.
3. L’ANGII è uno dei più potenti vasocostrittori noti nella specie umana. La vasocostrizione produce un au-
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Fisiologia integrativa II: equilibrio idro-elettrolitico
mento della pressione arteriosa senza modificare il
volume ematico.
4. Nel centro di controllo cardiovascolare ci sono dei recettori per l’ANGII; la loro attivazione aumenta la scarica simpatica su vasi e cuore, incrementando la gittata cardiaca e producendo vasocostrizione. Entrambe
queste risposte aumentano la pressione arteriosa.
Non sorprende che da quando questi effetti ipertensivanti dell’ANGII divennero noti le case farmaceutiche
abbiano cominciato a cercare farmaci che blocchino
l’ANGII. Da queste ricerche è nata una nuova classe di
farmaci antiipertensivi, gli ACE (enzima di conversione dell’angiotensina) inibitori. Questi farmaci bloccano la conversione dell’ANGI in ANGII mediata dall’ACE, facilitando il rilasciamento dei vasi e la diminuzione della
pressione arteriosa. La diminuzione dell’ANGII si traduce in un calo nella secrezione dell’aldosterone, una diminuzione del riassorbimento di Na+ e, infine, nella diminuzione del volume del LEC. Tutte queste risposte contribuiscono alla diminuzione della pressione arteriosa.
Tuttavia gli ACE inibitori non sono privi di effetti collaterali. L’ACE inattiva una citochina detta bradichinina.
Quando l’ACE è inibito dai farmaci, i livelli di bradichinina aumentano e in alcuni pazienti producono la comparsa di una tosse secca e persistente. Una soluzione è
rappresentata dallo sviluppo di farmaci detti sartani che
bloccano gli effetti ipertensivanti dell’ANGII legandosi
ai recettori AT1, un sottotipo dei recettori per l’ANGII.
VERIFICA SUI CONCETTI
(risposte a p. 675)
7. Un paziente iperteso si rivolge al medico. Gli esami
rivelano la presenza di elevati livelli plasmatici
di renina e di placche aterosclerotiche che bloccano
quasi completamente il flusso nelle arterie renali. Perché la diminuzione del flusso ematico nelle arterie renali determina l’aumento della secrezione di renina?
8. Descrivete in quale modo l’aumento di renina determina aumento della pressione arteriosa in questo
soggetto.
Il peptide natriuretico atriale promuove
l’escrezione di sodio e acqua
Quando fu dimostrato che aldosterone e vasopressina
aumentano il riassorbimento di Na+ e acqua, si ipotizzò
che altri ormoni potessero invece determinare la perdita
di Na+ (natriuresi) (da natrium, sodio + ourein, urinare) e
acqua (diuresi) nelle urine. Ormoni che avessero questo
tipo di effetto potrebbero essere utilizzati nella pratica clinica per abbassare la pressione arteriosa nei pazienti con
ipertensione essenziale [ p. 525]. Inizialmente tuttavia,
nonostante un’intensa ricerca condotta per anni, non fu
trovata alcuna prova dell’esistenza di questi ormoni.
Poi, nel 1981, un gruppo di ricercatori canadesi scoprì
che l’iniezione di atri di ratto omogeneizzati determinava escrezione rapida e di breve durata di Na+ e acqua
nell’urina. Questi ricercatori speravano di aver trovato
l’ormone mancante, con attività speculare a quella di aldosterone e vasopressina. Risultò poi che in effetti ave-
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vano scoperto il primo di un’intera famiglia di ormoni,
alcuni prodotti dalle cellule miocardiche, altri a livello
cerebrale.
Il peptide natriuretico atriale (ANP, Atrial Natriuretic
Peptide, detto anche atriopeptina) è un ormone peptidico
prodotto da cellule miocardiche atriali specializzate.
Viene sintetizzato come una grande molecola di pro-ormone che viene spezzata in diversi frammenti ormonali
attivi [ p. 220]. Il peptide natriuretico atriale viene secreto quando le cellule atriali vengono stirate più del
normale, come si verifica con l’aumento della volemia.
A livello sistemico l’ANP aumenta l’escrezione di Na+
e la perdita urinaria di acqua, ma gli esatti meccanismi
con i quali agisce sono ancora sconosciuti. Il peptide natriuretico atriale aumenta la VFG, apparentemente facendo aumentare l’area della superficie disponibile per
la filtrazione (fig. 20-15 ■). È stato riportato anche che
l’ANP diminuisce il riassorbimento di NaCl e acqua nel
dotto collettore. Il meccanismo con cui l’ANP influenza
il riassorbimento tubulare non è noto.
Il peptide natriuretico atriale ha anche effetti indiretti
sulla funzione del rene che alterano l’escrezione di Na+ e
acqua, per esempio inibisce il rilascio di renina, aldosterone e vasopressina. Tutte queste azioni rafforzano il suo
effetto natriuretico-diuretico. Fino a oggi, però, non è
chiaro se l’ANP sia il principale ormone responsabile
della regolazione dell’escrezione di Na+, pertanto la ricerca di altri fattori natriuretici continua.
Il peptide natriuretico atriale e alcuni peptidi a esso
correlati vengono secreti anche da alcuni neuroni cerebrali. Questi neuroni originano nell’ipotalamo e terminano nel centro di controllo cardiovascolare bulbare.
Quando viene secreto in questa sede come neurotrasmettitore o neuromodulatore, l’ANP contribuisce alla
diminuzione della pressione arteriosa, proprio l’effetto
che le compagnie farmaceutiche cercano. Sfortunatamente, l’ANP ha emivita breve e i pazienti dovrebbero
assumerlo continuamente per mantenere i suoi effetti. I
ricercatori sperano di comprendere i meccanismi di
azione cellulari dell’ANP per poter produrre agonisti a
lunga durata d’azione che possano essere usati nel trattamento dell’ipertensione arteriosa.
BILANCIO DEL POTASSIO
La regolazione dei livelli di potassio è essenziale per
mantenere il benessere dell’organismo. La maggior parte del K+ si trova all’interno delle cellule; solo circa il 2%
è nel liquido extracellulare. Nonostante solo una piccola
quota del K+ si trovi nel LEC, l’omeostasi del potassio
mantiene la sua concentrazione plasmatica in un ristretto ambito di valori. Come abbiamo visto nel capitolo 8, i
cambiamenti della concentrazione extracellulare del K+
influenzano il potenziale di membrana a riposo delle
cellule alterando il gradiente di concentrazione tra citoplasma e LEC [ fig. 8-18, p. 267].
Se la concentrazione di K+ nel plasma (e nel liquido extracellulare) diminuisce (ipocaliemia), il gradiente di
concentrazione aumenta, una maggiore quantità di K+ lascia la cellula e il potenziale di membrana a riposo divie-
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BILANCIO DEL POTASSIO
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CHIAVE DI LETTURA
657
L’aumento
del volume ematico
produce un aumento
dello stiramento
atriale
Stimolo
Centro d’integrazione
Via efferente
Effettore
Risposta tissutale
Risposta sistemica
Le cellule
miocardiche
atriali vengono
stirate
e rilasciano
Peptide natriuretico atriale
Rene
Ipotalamo
Inibisce il rilascio
di vasopressina
VFG
Renina
Corteccia surrenale
Bulbo
Inibisce il rilascio
di aldosterone
Diminuzione della
pressione arteriosa
Escrezione
NaCl e acqua
■ Figura 20-15 Peptide natriuretico atriale
ne più negativo. Se la concentrazione di K+ nel plasma (e
nel liquido extracellulare) aumenta (ipercaliemia), il gradiente di concentrazione diminuisce e una maggiore
quantità di K+ resta nella cellula, depolarizzandola.
A causa dell’effetto del K+ plasmatico sui tessuti eccitabili come il cuore, i medici sono sempre molto attenti a
mantenere i livelli plasmatici del K+ a livelli normali
(3,5-5,0 mEq/L). Se il K+ scende sotto i 3 mEq/L o sale
sopra i 6,0 mEq/L, i tessuti eccitabili, muscolare e nervoso, cominciano a mostrare una funzionalità alterata.
L’ipocaliemia determina debolezza muscolare a causa
della maggior difficoltà dei neuroni e dei muscoli iperpolarizzati a innescare potenziali di azione. In questa condizione c’è il pericolo di arrivare all’insufficienza dei muscoli respiratori e del muscolo cardiaco. Fortunatamente,
l’indebolimento dei muscoli scheletrici è talmente significativo da indurre il paziente a cercare un trattamento prima della comparsa dei problemi cardiaci. L’ipocaliemia
moderata può essere corretta mediante la somministrazione orale dello ione e con l’ingestione di cibi ricchi in
potassio, come il succo di arancia e le banane.
L’ipercaliemia è una condizione più pericolosa, perché
la depolarizzazione dei tessuti li rende inizialmente più
eccitabili. Successivamente, le cellule sono incapaci di ripolarizzarsi completamente e diventano meno eccitabili.
In questa condizione presentano potenziali di azione più
piccoli del normale o assenti. L’eccitabilità del muscolo
cardiaco è influenzata dai cambiamenti del K+ plasmatico e l’ipercaliemia può condurre ad aritmie cardiache
potenzialmente fatali.
In condizioni normali, l’organismo regola molto accuratamente l’escrezione del K+ sulla base dell’ingestione. Se
i livelli plasmatici di K+ aumentano, viene secreto aldosterone per effetto dell’ipercaliemia sulla corteccia surrenale. L’aldosterone stimola una maggiore escrezione renale del K+ mentre trattiene Na+. (Ricordate che quando
le concentrazioni plasmatiche del K+ cambiano, gli ioni
come il Cl– vengono aggiunti o sottratti al liquido extracellulare in rapporto 1 : 1, mantenendo la neutralità elettrica globale).
Le alterazioni del bilancio del potassio possono essere
determinate da patologie renali, dalla perdita di K+ per
diarrea o dall’assunzione di alcuni tipi di diuretici che
impediscono il completo riassorbimento renale di K+.
Anche una inappropriata correzione della disidratazione
può determinare alterazioni della concentrazione del K+.
Per esempio, un giocatore di golf gioca una partita nonostante la temperatura ambientale sia superiore ai 38
°C. Ovviamente è consapevole del rischio di disidratazione e si porta dell’acqua per sostituire la perdita di liquidi. Tuttavia, la sostituzione del sudore perso con acqua può mantenere il volume del liquido extracellulare
normale, ma riduce l’osmolarità plasmatica totale e le
concentrazioni del K+ e del Na+. Il giocatore non riesce
quindi a terminare la partita a causa della debolezza
muscolare e necessita di cure mediche, che comprendono anche il rimpiazzo degli ioni persi.
Il bilancio del K+ è strettamente correlato al bilancio
acido-base, come vedremo nell’ultima sezione di questo
capitolo. La correzione delle alterazioni del pH richiede
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Fisiologia integrativa II: equilibrio idro-elettrolitico
PROBLEMA IN ITINERE
Il diabete insipido nefrogeno è associato a una bassa
permeabilità all’acqua nel dotto collettore, nonostante
siano presenti adeguati livelli di vasopressina. Normalmente la vasopressina stimola la sintesi del secondo
messaggero cAMP, che a sua volta induce l’inserimento
di pori per l’acqua nella membrana apicale della cellula
tubulare. In assenza di vasopressina, le cellule rimuovono i pori per l’acqua e li accumulano nel citoplasma.
Domanda 2: Si è scoperto che il diabete insipido nefrogeno può essere causato da due diverse anomalie.
Una anomalia riguarda il recettore V2 per la vasopressina e determina l’incapacità della vasopressina di legarsi al recettore stesso e attivare l’adenilato ciclasi.
Nell’altra anomalia, i recettori per la vasopressina sono normali. Quale potrebbe essere il problema in questo secondo caso?
642 650
663 671
un’attenta valutazione dei livelli plasmatici del potassio.
Allo stesso modo, la correzione di uno squilibrio del K+
può alterare il pH dell’organismo.
I MECCANISMI COMPORTAMENTALI
NEL BILANCIO IDRO-ELETTROLITICO
Sebbene i riflessi nervosi, neuroendocrini ed endocrini
svolgano un ruolo fondamentale nell’omeostasi idrosalina, le risposte comportamentali sono importantissime
per il ripristino della situazione normale, specialmente
quando il volume del LEC diminuisce o l’osmolarità aumenta. Normalmente l’introduzione di liquidi è l’unico
modo per ripristinare la perdita di acqua e mangiare sale
è il solo modo per aumentare il contenuto di Na+ dell’organismo. Entrambi i comportamenti sono essenziali per
il normale bilancio idrico e salino. I medici devono tener
presente che questi comportamenti sono assenti nei pazienti che sono in stato di incoscienza, o comunque incapaci di rispondere allo stimolo, e devono quindi adattare
conseguentemente la terapia. Lo studio delle basi biologiche del comportamento, inclusi quello alimentare e relativo all’assunzione di liquidi, fa parte di un settore denominato psicologia fisiologica.
Bere compensa la perdita di liquidi
La sete è uno dei più potenti stimoli per la specie umana. Nel 1952, il fisiologo svedese Bengt Andersson scoprì che la stimolazione di determinate regioni ipotalamiche induce l’assunzione di liquidi. Questa scoperta condusse all’identificazione di osmocettori ipotalamici che
avviano il riflesso della sete quando l’osmolarità supera
le 280 mOsM. Questo è un esempio di un comportamento indotto da uno stimolo interno.
È interessante notare che, nonostante l’aumento dell’osmolarità stimoli la sete, l’atto di bere è di per sé suffi-
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ciente ad alleviare lo stimolo, cioè l’acqua ingerita non
deve necessariamente essere assorbita per calmare la sete. Esistono recettori non ancora identificati in cavità
orale e in faringe (recettori orofaringei) che rispondono all’acqua fresca diminuendo lo stimolo della sete e il rilascio di vasopressina, nonostante l’osmolarità plasmatica
rimanga elevata. Questo riflesso orofaringeo è il motivo
per cui ai pazienti chirurgici viene permesso di succhiate
un cubetto di ghiaccio: il ghiaccio ne allevia la sete senza
che debbano assumere grandi quantità di liquidi.
Un riflesso simile è presente nei cammelli che, quando
bevono, introducono solo la quantità di acqua necessaria per reintegrare la quantità persa: i loro recettori orofaringei agiscono come sistema anticipatorio che aiuta a
impedire ampie oscillazioni dell’osmolarità regolando
l’introduzione di acqua in base alle necessità.
Nella specie umana la risposta riflessa dell’assunzione
di liquidi in risposta a un aumento dell’osmolarità è
complicata da abitudini culturali. Si beve durante gli incontri sociali, non solo in risposta allo stimolo della sete.
Di conseguenza, il nostro organismo deve essere in grado di eliminare l’eccesso di liquidi ingeriti nelle diverse
situazioni.
VERIFICA SUI CONCETTI
(risposta a p. 675)
9. Introducete il riflesso della sete nella figura 20-7.
La carenza di sodio stimola l’appetito per il sale
La sete non è l’unico stimolo associato al bilancio idrico.
L’appetito per il sale, cioè il desiderio di ingerire cibo salato, si verifica quando le concentrazioni plasmatiche di
Na+ diminuiscono. Può essere osservato nei cervi e nelle
capre attratti da blocchi di sale predisposti dall’uomo oppure da depositi di sale di origine naturale. Negli esseri
umani, l’appetito per il sale è strettamente correlato ad
aldosterone e angiotensina, gli ormoni che regolano il bilancio del Na+. I centri dell’appetito per il sale si trovano
a livello ipotalamico, in prossimità del centro della sete.
Comportamenti di evitamento aiutano
a prevenire la disidratazione
Altri comportamenti svolgono un ruolo importante nel
bilancio idrico, impedendo o provocando la disidratazione. Gli animali che vivono nel deserto evitano il calore del giorno e diventano attivi solo di notte quando la
temperatura scende e l’umidità aumenta. Gli esseri
umani, specialmente oggi che abbiamo l’aria condizionata, non sono sempre così prudenti.
Il riposo pomeridiano, la siesta o pennichella, è un adattamento culturale presente nei paesi tropicali, in cui le
persone restano in casa durante le ore più calde del giorno, prevenendo disidratazione e colpi di calore. A causa
dei ritmi della vita moderna questa sana abitudine spesso
viene abbandonata e le persone rimangono in attività durante tutte le ore del giorno, anche durante i mesi estivi, in
presenza di temperature molto elevate. Fortunatamente i
nostri meccanismi omeostatici sono solitamente in grado
evitarci problemi.
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CONTROLLO INTEGRATO DI VOLUME E OSMOLARITÀ
CONTROLLO INTEGRATO DI VOLUME
E OSMOLARITÀ
Osmolarità e volume del LEC possono variare
indipendentemente
Normalmente, osmolarità e volemia sono mantenuti
omeostaticamente all’interno di un ambito ristretto di valori. Tuttavia, in alcune circostanze, la perdita di liquidi
supera le entrate o viceversa, e questo altera il bilancio.
Gli esempi più comuni di perdita di liquidi comprendono
l’eccessiva sudorazione, il vomito, la diarrea, e l’emorragia (perdita di sangue). Tutte queste situazioni possono
richiedere l’intervento medico. Al contrario, l’aumento
del volume raramente è un’emergenza medica.
Il volume e l’osmolarità del liquido extracellulare
possono presentarsi in tre diversi stati: normale, aumentati o ridotti. La relazione tra le modificazioni del
volume e dell’osmolarità può essere rappresentata come una matrice, come nella figura 20-16 ■. Il riquadro
centrale rappresenta la condizione normale; i riquadri
periferici rappresentano i più comuni esempi di possibili cambiamenti.
In tutti i casi, l’appropriata compensazione omeostatica relativa a ciascun cambiamento tende a seguire il
principio della conservazione di massa: qualsiasi aumento di liquido o di sali deve essere rimosso, qualsiasi
perdita deve essere ripristinata. Tuttavia, la compensazione perfetta non è sempre possibile. Cominciamo dal
riquadro superiore destro e spostiamoci da destra a sinistra lungo ogni riga.
1. Aumento di volume e di osmolarità. Questa situazione può verificarsi quando si assumono contemporaneamente liquidi e cibi salati, come quando si mangia popcorn e si bevono bibite al cinema. Il risultato
netto può essere l’ingestione di una soluzione salina
ipertonica che aumenta volume del LEC e osmolarità.
L’appropriata risposta omeostatica è l’escrezione di
urine ipertoniche. Affinché venga mantenuta l’omeostasi, l’osmolarità e il volume delle urine devono con-
Osmolarità
Aumento
Volume
Assunzione
di grandi
quantità
d'acqua
Ingestione
di soluzione
salina
isotonica
Ingestione
di soluzione
salina
ipertonica
Nessun cambiamento
Diminuzione Nessun cambiamento Aumento
Sostituzione
del sudore
perso
con acqua
senza sali
Volume
e osmolarità
normali
Assunzione
di sale,
ma non
di acqua
Diminuzione
Le alterazioni del bilancio idrosalino vengono corrette
da una risposta integrata di due sistemi: il sistema cardiovascolare risponde ai cambiamenti della volemia e il
sistema renale risponde a cambiamenti di volemia e
osmolarità. Il mantenimento dell’omeostasi è un processo continuo, in cui la quantità di acqua e di sali presente nell’organismo cambia istante per istante in relazione all’assunzione di una bevanda o a un episodio di
sudorazione.
Da questo punto di vista, il mantenimento del bilancio
idrico può essere paragonato al guidare un’auto in autostrada: piccoli aggiustamenti bastano a mantenere l’auto
al centro della corsia. Eppure proprio come i film d’azione sono resi interessanti dagli inseguimenti a elevata velocità e non dagli episodi di guida tranquilla, la parte
più interessante dell’omeostasi idrica è la risposta a situazioni critiche come la disidratazione severa o l’emorragia. In questa sezione esaminiamo le alterazioni di
grande entità del bilancio idrosalino.
659
Incompleta
compensazione
della
disidratazione
Emorragia
Disidratazione
(per esempio
sudorazione
profusa
o diarrea)
■ Figura 20-16 Alterazioni di volume e osmolarità
2.
3.
4.
5.
trobilanciare l’acqua e i sali derivati dal popcorn e
dalle bibite.
Aumento del volume senza modificazioni dell’osmolarità. Se la proporzione di acqua e sali presenti
nel cibo ingerito è equivalente a una soluzione isotonica, il volume aumenta mentre l’osmolarità non si
modifica. La risposta appropriata è l’escrezione di
urine isotoniche il cui volume corrisponde a quello
del liquido assunto.
Aumento del volume e diminuzione dell’osmolarità. Questa situazione si verifica quando si assume
acqua pura senza ingerire nessun soluto. L’obbiettivo in questo caso potrebbe essere l’escrezione di urine molto diluite per portare al massimo la perdita di
acqua trattenendo sali. Tuttavia, poiché i reni non
possono eliminare acqua pura, si avrà sempre una
piccola perdita di soluti nelle urine. In questo esempio, la perdita urinaria non può controbilanciare
esattamente l’entrata, pertanto la compensazione è
imperfetta.
Volume normale e aumento dell’osmolarità. Questa
alterazione potrebbe verificarsi quando si mangiano
popcorn salati senza bere nulla. L’ingestione di sale
senza acqua aumenta l’osmolarità del LEC e determina lo spostamento di acqua dalle cellule verso il LEC.
La risposta omeostatica è un’intensa sete, che determina l’ingestione di acqua per diluire i soluti in eccesso. I reni intervengono eliminando urine molto concentrate in un volume minimo, conservando l’acqua
mentre rimuovono l’eccesso di NaCl. Quando viene
ingerita acqua, la situazione diventa quella descritta
al punto 1 o al punto 2.
Volume normale con diminuzione dell’osmolarità.
Questa situazione può verificarsi quando un soggetto
disidratato (situazione 6: diminuzione del volume e
aumento dell’osmolarità) sostituisce il liquido perso
con acqua pura. La diminuzione del volume viene
corretta, ma il liquido ingerito non possiede i soluti
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Fisiologia integrativa II: equilibrio idro-elettrolitico
necessari a ripristinare quelli persi. Di conseguenza si
crea un nuovo sbilanciamento. Questa situazione ha
portato alla creazione di bevande per lo sport contenenti elettroliti. Se i soggetti che lavorano in ambienti
caldi sostituiscono il sudore perso con acqua pura,
potranno ripristinare il volume ma correranno il rischio di diluire le concentrazioni plasmatiche di K+ e
Na+ fino a livelli pericolosamente bassi (ipocaliemia e
iponatriemia).
6. Diminuzione del volume e aumento dell’osmolarità.
La disidratazione è un esempio comune di questa alterazione di liquidi ed elettroliti. La disidratazione
può avere molteplici cause. Durante l’esercizio fisico
prolungato, la perdita di acqua dai polmoni può essere raddoppiata mentre la perdita tramite il sudore
può aumentare da 0,1 litri a più di 5 litri! Il liquido secreto dalle ghiandole sudoripare è ipoosmotico, pertanto il liquido che resta nell’organismo diviene iperosmotico. La diarrea, cioè l’escrezione di feci eccessivamente acquose, è una condizione patologica che
determina perdita di acqua e soluti dal tratto digerente. Sia con la sudorazione che con la diarrea, se viene
perso troppo liquido dal sistema circolatorio, la volemia diminuisce al punto che il cuore non riesce a
TABELLA 20-2
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pompare efficientemente sangue verso il cervello.
Inoltre, la riduzione del volume (raggrinzimento) cellulare, determinato dall’aumento dell’osmolarità, altera la funzionalità cellulare.
7. Diminuzione del volume senza alterazioni dell’osmolarità. Questa situazione si ha con l’eccessiva perdita di sangue (emorragia). La perdita di sangue costituisce una perdita di liquido isoosmotico dal compartimento extracellulare. Se non è immediatamente disponibile una trasfusione, la migliore terapia è una
soluzione sostitutiva isoosmotica che rimanga nel
LEC, come una soluzione fisiologica isotonica.
8. Diminuzione della volemia e diminuzione dell’osmolarità. Questa situazione potrebbe derivare da
un’incompleta compensazione della disidratazione,
ma non essendo comune non ce ne occuperemo ulteriormente.
La disidratazione promuove risposte renali
e cardiovascolari
Per capire la risposta integrata ai cambiamenti di volume e osmolarità, dobbiamo innanzitutto avere un’idea
chiara di come le diverse vie vengono attivate in rispo-
Riflessi innescati da variazioni di volume, pressione arteriosa e osmolarità
Stimolo
Organo o tessuto coinvolto
Risposta
Figure
Cellule JG
Glomerulo
Secrezione di renina
Diminuzione VFG
20-14
19-6, 19-7
Centro di controllo
cardiovascolare
Ipotalamo
Ipotalamo
Ipotalamo
Ipotalamo
Aumento dell’attività simpatica,
diminuzione dell’attività parasimpatica
Stimolazione della sete
Secrezione di vasopressina
Stimolazione della sete
Secrezione di vasopressina
15-23
20-1a
20-7
20-17
20-17
Glomerulo
Cellule atriali
Aumento VFG (transiente)
Secrezione di ANP
20-15
Centro di controllo
cardiovascolare
Ipotalamo
Ipotalamo
Ipotalamo
Ipotalamo
Diminuzione dell’attività simpatica,
aumento dell’attività parasimpatica
Inibizione della sete
Inibizione vasopressina
Inibizione della sete
Inibizione della secrezione di vasopressina
Ipotalamo
Ipotalamo
Stimolazione della sete
Secrezione di vasopressina
Ipotalamo
Diminuzione della secrezione di vasopressina
Diminuzione della pressione arteriosa
Effetti diretti
Riflessi
Barocettori aortici e carotidei
Barocettori aortici e carotidei
Barocettori aortici e carotidei
Recettori di volume atriali
Recettori di volume atriali
Aumento della pressione arteriosa
Effetti diretti
Riflessi
Barocettori aortici e carotidei
Barocettori aortici e carotidei
Barocettori aortici e carotidei
Recettori di volume atriali
Recettori di volume atriali
15-22
20-7
20-7
Aumento dell’osmolarità
Riflessi
Osmocettori
Osmocettori
Diminuzione dell’osmolarità
Riflessi
Osmocettori
20-17
20-17
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CONTROLLO INTEGRATO DI VOLUME E OSMOLARITÀ
sta a vari stimoli. La tabella 20-2 è uno schema delle vie
coinvolte nell’omeostasi idrosalina. Per i dettagli sulle
singole vie, riferitevi alle figure citate nella tabella 20-2.
La disidratazione severa è un ottimo esempio di come
l’organismo lavori per mantenere la volemia e il volume
cellulare in presenza di una diminuzione del volume e
di un aumento dell’osmolarità. Inoltre, illustra il ruolo
dei centri di integrazione e le risposte mediate dal sistema nervoso ed endocrino. Nella disidratazione la corteccia surrenale riceve due segnali opposti: uno che favorisce la secrezione dell’aldosterone e uno che l’inibisce. La
regola di massima che i centri di integrazione del bilancio idrico usano quando si trovano di fronte a segnali
contrastanti è: tentare di ripristinare un’osmolarità normale
prima di correggere la volemia.
L’organismo ha molti meccanismi per contrastare la
diminuzione della volemia, ma l’elevata osmolarità determina raggrinzimento cellulare e costituisce una minaccia immediata all’integrità dell’organismo. Perciò, di
fronte a una diminuzione del volume e a un aumento
dell’osmolarità, la corteccia surrenale non secerne aldosterone che potrebbe aumentare ulteriormente l’osmolarità del LEC, favorendo il riassorbimento di Na+.
Nella disidratazione severa, i meccanismi compensatori sono finalizzati a rispristinare i valori normali di
pressione arteriosa, volume extracellulare e osmolarità
tramite (1) la conservazione di liquidi per impedire
un’ulteriore perdita, (2) la stimolazione dei riflessi cardiovascolari per aumentare la pressione arteriosa e (3) la
stimolazione della sete in modo che possano essere ripristinati un volume e un’osmolarità normali. La figura
20-17 ■ illustra quanto queste risposte siano interconnesse tra loro. Questa figura può apparire complessa e
intimidire un po’ a prima vista, pertanto la discuteremo
tappa per tappa.
In cima allo schema (in giallo) ci sono i due stimoli determinati dalla disidratazione: diminuzione del volume
e aumento dell’osmolarità. La diminuzione del liquido
extracellulare determina il calo della pressione arteriosa.
La pressione arteriosa agisce come stimolo per diverse
vie, mediate dai barocettori carotidei e aortici, dai recettori di stiramento atriali e dalle cellule JG sensibili alla
pressione:
1. I barocettori carotidei e aortici segnalano al centro di
controllo cardiovascolare (CCCV) di aumentare la
pressione arteriosa. Il centro di controllo cardiovascolare produce un aumento dell’attività del sistema
simpatico e una diminuzione di quella del sistema
parasimpatico.
(a) La frequenza cardiaca aumenta perché il controllo del nodo SA passa da un controllo prevalentemente parasimpatico a uno prevalentemente simpatico.
(b) La forza di contrazione ventricolare viene aumentata dalla stimolazione simpatica. L’aumento della forza di contrazione ventricolare si associa all’aumento della frequenza cardiaca per aumentare la gittata cardiaca.
2.
3.
4.
5.
661
(c) Simultaneamente, l’attivazione simpatica determina vasocostrizione delle arteriole aumentando
le resistenze periferiche.
(d) La vasocostrizione simpatica dell’arteriola afferente renale diminuisce la VFG, contribuendo a
conservare liquidi.
(e) L’aumento dell’attività simpatica a livello delle
cellule JG del rene stimola la secrezione di renina.
Il calo della pressione arteriosa periferica diminuisce
direttamente la VFG; ciò contribuisce a conservare il
LEC, che viene filtrato in quantità minore nel nefrone.
Inoltre una VFG più bassa diminuisce il flusso che
viene a contatto con la macula densa. La retroazione
paracrina induce la cellule JG a rilasciare renina.
Le cellule JG rispondono direttamente al calo della
pressione arteriosa. L’effetto combinato della diminuzione della pressione arteriosa, dell’aumento dell’attività simpatica e i segnali che originano dalla macula
densa provocano il rilascio di renina, che determina
un aumento della produzione di angiotensina II.
La diminuzione della pressione arteriosa e del volume ematico, l’aumento dell’osmolarità e dei livelli di
ANGII, stimolano la liberazione di vasopressina e i
centri della sete ipotalamici.
La ridondanza delle vie di controllo garantisce l’attivazione di tutti e quattro i meccanismi compensatori principali: le risposte cardiovascolari, l’ANGII, la vasopressina e la sete.
1. Le risposte cardiovascolari comprendono l’aumento
combinato della gittata cardiaca e delle resistenze periferiche, che determinano un aumento della pressione arteriosa. Notate, tuttavia, che questo aumento
della pressione arteriosa non necessariamente significa
che la pressione ritorni a valori normali. Se la disidratazione è severa, la compensazione potrà essere incompleta e la pressione arteriosa potrà restare sotto i
valori normali.
2. L’angiotensina II ha vari effetti finalizzati all’aumento della pressione arteriosa: stimolazione della sete,
rilascio di vasopressina, vasocostrizione diretta e rinforzo dell’attività del centro di controllo cardiovascolare. La ANGII inoltre raggiunge la corteccia surrenale e favorisce il rilascio di aldosterone. Il risultato della via RAAS nella disidratazione permette il verificarsi dei benefici effetti dell’ANGII sull’aumento della
pressione arteriosa.
3. La vasopressina aumenta la permeabilità all’acqua
dei dotti collettori, permettendo di trattenere i liquidi.
Senza la somministrazione di liquido, tuttavia, la vasopressina non può riportare volume e osmolarità a
livelli normali.
4. La somministrazione di acqua per via orale (o endovenosa) è l’unico vero meccanismo in grado di ripristinare il liquido perso e di riportare volemia e osmolarità a livelli normali.
Il risultato netto di queste quattro vie è rappresentato in
verde nella parte inferiore della figura 20-17. Esso inclu-
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Fisiologia integrativa II: equilibrio idro-elettrolitico
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DISIDRATAZIONE
Volume ematico/
pressione arteriosa
MECCANISMO
CARDIOVASCOLARE
Osmolarità
associati a
SISTEMA
RENINA-ANGIOTENSINA
MECCANISMO
RENALE
MECCANISMO
IPOTALAMICO
Osmorecettori
ipotalamici
+
Barorecettori aortici
e carotidei
CCCV
+
Cellule
JG
Flusso a
livello della
macula densa
+
+
+
Ritenzione
di volume
Renina
Angiotensinogeno
Attività
parasimpatica
VFG
Recettori
di volume atriali
Barocettori
aortici e carotidei
Ipotalamo
+
ANG I
Rilascio
di vasopressina
dall’ipofisi posteriore
Attività
simpatica
ACE
+
+
+
Cuore
+
Arteriole
ANG II
Sete
+
Corteccia
surrenalica
Vasocostrizione
Frequenza
Forza
Aldosterone
Resistenze
periferiche
Nefrone
distale
Nefrone
distale
Riassorbimento
+
di Na
Gittata
cardiaca
Pressione
arteriosa
Assunzione H2O
Riassorbimento
di H2O
Volume
■ Figura 20-17 Compensazione omeostatica della disidratazione severa
de: (1) il ripristino della volemia ottenuto attraverso la
conservazione di acqua e la somministrazione di liquidi,
(2) il mantenimento della pressione arteriosa per mezzo
dell’aumento della volemia e direttamente tramite l’aumento della gittata cardiaca e la vasocostrizione e (3) il ri-
Osmolarità
pristino di una normale osmolarità per aumento del riassorbimento e delle entrate di acqua. Utilizzando i meccanismi elencati nella tabella 20-2, verificate se siete in grado di preparare gli schemi dei riflessi per gli altri disturbi
di volume e osmolarità illustrati nella figura 20-16.
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EQUILIBRIO ACIDO-BASE
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PROBLEMA IN ITINERE
«Christopher ha sempre sete» dice la signora Godell
al dottore «e urina costantemente. Con tutta l’acqua
che beve, talvolta penso che anneghi!» Il dottore spiega che un paziente con diabete insipido non «annega». Al contrario, corre il rischio di una severa disidratazione nonostante l’elevata assunzione di acqua.
Domanda 3: Perché i pazienti affetti da diabete insipido si disidratano nonostante assumano grandi quantità di acqua?
Domanda 4: Spiegate perché un’intensa sete è uno dei
sintomi principali del diabete insipido.
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EQUILIBRIO ACIDO-BASE
L’equilibrio acido-base, detto anche omeostasi del pH, è
una delle funzioni essenziali dell’organismo. Il pH di
una soluzione è la misura della sua concentrazione di H+
[ p. 33]. Un normale campione di plasma arterioso ha
una concentrazione di H+ di 0,00004 mEq/L, molto bassa se confrontata con quella di altri ioni; per esempio, la
concentrazione plasmatica del Na+ è circa 135 mEq/L.
Poiché la concentrazione dell’H+ è così bassa, viene di
solito espressa sulla scala logaritmica del pH che va da 0
a 14, dove il pH di 7,0 è neutro. Se il pH scende sotto 7,0,
la concentrazione di H+ è superiore a 1 × 10–7 M e la soluzione è considerata acida. Se il pH supera 7,0, la soluzione ha una concentrazione di H+ inferiore a 1 × 10–7 M ed
è considerata alcalina (basica).
Il pH normale dell’organismo è 7,40, lievemente alcalino. Un cambiamento di 1 unità corrisponde a un cambiamento di 10 volte della concentrazione di H+. Per un
ripasso del pH e della scala logaritmica su cui è basato,
fate riferimento all’appendice A.
Enzimi e sistema nervoso sono particolarmente
sensibili alle variazioni di pH
Il valore normale del pH plasmatico è 7,38-7,42. Il pH
extracellulare di solito rispecchia il pH intracellulare e
viceversa. Poiché il monitoraggio delle condizioni intracellulari è difficile, i valori plasmatici sono utilizzati clinicamente come indicatori del pH corporeo totale.
I liquidi corporei posti «all’esterno» dell’ambiente interno, come il lume del tratto gastrointestinale o i tubuli
renali, possono avere variazioni di pH molto maggiori.
Le secrezioni acide dello stomaco possono portare il pH
gastrico a un valore inferiore a 1, mentre il pH delle urine varia tra 4,5 e 8,5, in relazione alla necessità di eliminare acidi o basi.
La concentrazione di H+ dell’organismo è finemente
regolata. Le proteine intracellulari quali gli enzimi e i canali di membrana sono particolarmente sensibili al pH
perché la loro funzione dipende dalla loro forma tridimensionale [ p. 39]. I cambiamenti della concentrazio-
663
ne di H+ alterano la struttura terziaria delle proteine interagendo con i legami idrogeno della molecola; distruggono così la struttura tridimensionale delle proteine e ne
alterano l’attività.
Un pH anomalo può influenzare significativamente
l’attività del sistema nervoso. Se il pH diventa troppo
basso (acidosi) i neuroni sono meno eccitabili e il SNC
risulta depresso. I pazienti diventano confusi e disorientati, poi entrano in coma. Se la depressione del SNC continua, i centri respiratori smettono di funzionare, causando la morte.
Se il pH diventa troppo alto (alcalosi), i neuroni sono
ipereccitabili, e scaricano potenziali di azione in risposta
a stimoli minimali. Questa condizione si manifesta prima con modificazioni sensoriali, come l’intorpidimento
o il formicolio (parestesie), poi con scosse muscolari. Se
l’alcalosi diviene severa, la contrazione muscolare si trasforma in uno stato di contrazione mantenuta nel tempo
(tetano) che paralizza i muscoli respiratori.
Le alterazioni dell’equilibrio acido-base sono associate
ad alterazioni del bilancio del potassio. Questo dipende
in parte dal trasportatore renale che muove i due ioni per
contro-trasporto (antiporto). Nell’acidosi, il rene espelle
H+ e riassorbe K+ usando l’H+-K+-ATPasi. Di converso,
quando l’organismo è in alcalosi i reni riassorbono H+ e
secernono K+. L’alterazione del bilancio del K+ si manifesta in genere con disturbi della funzione dei tessuti eccitabili, specialmente il cuore.
Gli acidi e le basi dell’organismo provengono
da diverse fonti
Nel funzionamento quotidiano, l’organismo è di solito
messo alla prova da perturbazioni dell’equilibrio acidobase dovute prevalentemente ad assunzione e produzione di acidi piuttosto che di basi. Gli ioni idrogeno derivano sia dai cibi che dal metabolismo interno. Il mantenimento della conservazione della materia richiede che
l’assunzione e la produzione di acidi vengano bilanciate
dalla loro escrezione. Il bilancio degli ioni idrogeno nell’organismo è schematizzato nella figura 20-18 ■.
Fonti di acidi La maggior parte dei metaboliti intermedi e dei cibi sono acidi organici che si ionizzano e
quindi forniscono ioni H+ ai liquidi organici. Esempi di
acidi organici sono gli aminoacidi, gli acidi grassi, i metaboliti intermedi del ciclo dell’acido citrico e l’acido lattico prodotto dal metabolismo anaerobico. Spesso questi
acidi organici sono riconoscibili dal suffisso -ato, che denota la componente anionica dell’acido:
HA
A– + H+
Esempio: acido piruvico
piruvato + H+
La produzione metabolica di acidi genera una quantità
significativa di H+ che devono essere escreti per mantenere la conservazione della materia.
In circostanze straordinarie, la produzione di metaboliti acidi può aumentare significativamente e provocare
una crisi. Per esempio, in condizioni di severa anaerobiosi, quali quelle prodotte da un collasso circolatorio, si
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Fisiologia integrativa II: equilibrio idro-elettrolitico
CAPITOLO VENTI
Acidi grassi
Aminoacidi
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CO2 (+ H2O)
Acido lattico
Chetoacidi
+
Met
abo
li
ta
Die
sm
o
Entrate di H
pH plasmatico
7,38–7,42
–
Tamponi: HCO3 nel liquido extracellulare
Proteine, emoglobina, fosfati
nelle cellule
Fosfati, ammonio nelle urine
e
a zio n
n t il
Ve
li
+
Perdite di H
+
H
■ Figura 20-18 Bilancio degli ioni idrogeno nell’organismo
produce una quantità talmente elevata di acido lattico
che i normali meccanismi omeostatici non riescono a
compensarla, determinando uno stato di acidosi lattica.
Un altro esempio è il diabete mellito, in cui l’alterato metabolismo degli aminoacidi e dei lipidi genera acidi forti
definiti chetoacidi. Questi acidi determinano uno stato
di acidosi metabolica nota come chetoacidosi.
La maggiore fonte di acidi in condizioni normali è la
CO2 prodotta durante la respirazione aerobica. L’anidride carbonica non è un acido perché non contiene nessun
atomo di idrogeno. Tuttavia, la CO2 prodotta dalla respirazione si combina con acqua per formare acido carbonico (H2CO3), che si dissocia in H+ e HCO3–:
CO2 + H2O
H2CO3
tutto, ci sono poche fonti significative di basi negli alimenti e nel metabolismo. Alcuni frutti e vegetali contengono anioni che vengono metabolizzati ad HCO3–, ma la
loro influenza è sicuramente minore di quella degli acidi
della frutta, degli aminoacidi e degli acidi grassi. In secondo luogo, tra le alterazioni dell’equilibrio acido-base
quelle determinate da un eccesso di acidi sono molto più
comuni di quelle dovute a un eccesso di basi. Per queste
ragioni, l’organismo si occupa principalmente di eliminare l’eccesso di acidi.
L’omeostasi del pH dipende dai sistemi tampone,
dal polmone e dal rene
R e na
CO2 (+ H2O)
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H+ + HCO3–
Questa reazione si verifica in tutte le cellule e nel plasma, ma a bassa velocità. Tuttavia, in alcune cellule dell’organismo la reazione è molto più veloce per la presenza di un’elevata concentrazione di anidrasi carbonica
[ p. 600]. Questo enzima catalizza la conversione di
CO2 e H2O in H2CO3.
La produzione di H+ da CO2 e H2O è la fonte principale di acidi in condizioni normali. È stato stimato che la
CO2 prodotta nel metabolismo di riposo produce 12 500
mEq di H+ al giorno. Se questa quantità di acido venisse
posta in un volume di acqua uguale al volume plasmatico, potrebbe generare una concentrazione di H+ pari a
4167 mEq/L, circa 100 milioni (108) di volte più concentrato rispetto alla normale concentrazione plasmatica di
H+ che è 0,00004 mEq/L! Questi numeri indicano che la
CO2 prodotta dalla respirazione aerobica ha la capacità
di influenzare seriamente il pH dell’organismo. Fortunatamente i meccanismi omeostatici hanno lo scopo di
impedire l’accumulo di CO2 nell’organismo.
Fonti di basi Se la fisiologia dell’equilibrio acido-base è centrata sugli acidi c’è un ottimo motivo. Innanzi-
In che modo l’organismo fa fronte alle variazioni istante
per istante del pH? Ci sono tre meccanismi: (1) i sistemi
tampone, (2) la ventilazione e (3) la regolazione renale di
H+ e HCO3–. I sistemi tampone costituiscono la prima linea di difesa, sono sempre presenti e impediscono ampie variazioni del pH. La ventilazione, la seconda linea
di difesa, è una risposta rapida e controllata per via riflessa che può tamponare il 75% della maggior parte delle alterazioni del pH. La difesa finale spetta ai reni. Sono
più lenti rispetto a sistemi tampone e polmoni, ma sono
molto efficaci, in condizioni normali, nel correggere le
variazioni del pH. Questi tre meccanismi controllano il
normale bilancio degli acidi così efficacemente che il pH
dell’organismo subisce di solito solo lievi variazioni.
Esaminiamoli ora più in dettaglio
I sistemi tampone comprendono proteine,
ioni fosfato e HCO3–
Un tampone è una molecola che impedisce ampie oscillazioni del pH rilasciando ioni H+ o combinandosi con
essi. In sua assenza, l’aggiunta di un acido a una soluzione determina un rapido cambiamento del pH. In presenza di un sistema tampone, il cambiamento del pH
sarà modesto o addirittura quasi nullo. Poiché la produzione di acido è la principale minaccia per l’omeostasi
del pH, la maggior parte dei sistemi tampone fisiologici
si combina con gli H+. I sistemi tampone si trovano sia
all’interno delle cellule che nel plasma.
I sistemi tampone intracellulari comprendono proteine
cellulari, ioni fosfato (HPO42–) ed emoglobina. L’emoglobina contenuta nei globuli rossi tampona gli H+ prodotti
dalla reazione di CO2 con H2O [ fig. 17-16, p. 582].
Ogni ione H+ tamponato dall’emoglobina lascia libera all’interno del globulo rosso la corrispondente molecola di HCO3–. Lo ione HCO3– lascia quindi l’eritrocita
scambiandosi con uno ione plasmatico Cl–; questo fenomeno è lo spostamento dei cloruri descritto nel capitolo
18 [ p. 600].
La grande quantità di HCO3– prodotto dalla CO2 metabolica è il più importante sistema tampone extracellulare dell’organismo. La concentrazione plasmatica di
HCO3– è in media 24 mEq/L, circa 600 000 volte maggiore di quella dell’H+ plasmatico. Nonostante H+ e HCO3–
siano generati in rapporto 1 : 1 da CO2 e H2O, il tamponamento intracellulare degli ioni H+ da parte dell’emoglobina è la principale ragione per cui i due ioni non pre-
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EQUILIBRIO ACIDO-BASE
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sentano la stessa concentrazione plasmatica. Gli ioni
HCO3– presenti nel plasma tamponano gli ioni H+ provenienti da fonti non respiratorie (metaboliche).
La relazione tra CO2, HCO3– e H+ nel plasma è espressa dalla seguente equazione:
CO2 + H2O
H2CO3
(1)
H+ + HCO3–
Acido carbonico
In accordo alla legge di azione di massa, ogni variazione
di CO2, H+ o HCO3– determinerà lo spostamento della
reazione fino a raggiungere un nuovo equilibrio. (L’acqua è sempre in eccesso nell’organismo e non contribuisce allo stato di equilibrio della reazione.) Per esempio,
se i livelli di CO2 aumentano, l’equazione si sposta a destra, creando un H+ e un HCO3– in più per ogni molecola
di CO2 e di acqua:
↑CO2 + H2O → H2CO3 → ↑H+ + ↑HCO3–
(2)
Quando viene raggiunto un nuovo stato di equilibrio, i
livelli di H+ e di HCO3– sono aumentati. L’aumento di H+
rende la soluzione più acida e ne abbassa il pH. Non importa che anche una molecola tampone di HCO3– sia stata prodotta: l’HCO3– agisce come tampone solo quando
si lega agli ioni H+.
Ora supponiamo che lo ione H+ sia aggiunto al plasma
da qualche fonte metabolica come l’acido lattico. In questo caso, gli ioni HCO3– plasmatici agiranno come tamponi, combinandosi con alcuni degli ioni H+ addizionali
fino a quando la reazione raggiunge un nuovo stato di
equilibrio. Prima dell’equilibrio,
CO2 + H2O
H2CO3
↑H+ + HCO3–
(3)
+
(H addizionali provenienti dall’acido lattico)
L’incremento degli ioni H+ sposta l’equazione a sinistra:
CO2 + H2O ← H2CO3 ← ↑H+ + HCO3–
(4)
Il risultato netto all’equilibrio è che la concentrazione
degli ioni H+ è ancora elevata ma non quanto all’inizio.
La concentrazione di HCO3– è diminuita perché alcuni
ioni bicarbonato sono stati usati come tampone. Gli ioni
H+ tamponati sono convertiti a CO2 e H2O, aumentando
la concentrazione di entrambi:
↑CO2 + ↑H2O
H2CO3
↑H + ↓HCO3
+
–
(5)
La legge di azione di massa è utile per comprendere la
relazione tra i cambiamenti nelle concentrazioni di H+,
HCO3– e CO2, purché vengano tenute presenti alcune
informazioni. Innanzitutto, un cambiamento della concentrazione di HCO3– secondo la reazione può non manifestarsi clinicamente. Infatti l’HCO3– è 600 000 volte
più concentrato nel plasma rispetto agli ioni H+. Se aumentano sia gli ioni H+ che gli ioni HCO3– nel plasma,
si noterà un cambiamento del pH ma non nella concentrazione degli ioni HCO3– perché gli ioni HCO3– erano
già abbondanti inizialmente. Sia l’H+ che l’HCO3– sono
aumentati in assoluto, ma poiché nel plasma all’inizio
era presente una elevata concentrazione di HCO3–, il
suo incremento relativo sarà irrilevante. Per analogia,
immaginiamo due squadre di football che giocano in
uno stadio con 80 000 persone. Se 10 giocatori in più
665
(H+) scendono in campo, tutti lo noteranno. Ma se 10
spettatori (HCO3–) arrivano contemporaneamente allo
stadio non attireranno l’attenzione, perché il pubblico è
così numeroso che 10 persone in più non fanno nessuna differenza.
La seconda caratteristica della legge di azione di massa è che quando la reazione si sposta a sinistra e la CO2
plasmatica aumenta, si verifica un istantaneo incremento della ventilazione (in un soggetto normale). Se la CO2
in più viene eliminata dalla ventilazione, la PCO2 arteriosa potrebbe restare a livelli normali o perfino ridursi a
causa dell’iperventilazione. La compensazione respiratoria ai cambiamenti del pH è descritta nella prossima
sezione.
La ventilazione può compensare
le perturbazioni del pH
L’aumento della ventilazione appena descritto rappresenta una compensazione respiratoria per l’acidosi. La respirazione e l’equilibrio acido-base sono intimamente
correlati, come si può notare dall’equazione sottostante,
ormai divenuta familiare:
CO2 + H2O
H2CO3
H+ + HCO3–
Variazioni della ventilazione possono correggere alterazioni dell’equilibrio acido-base, ma possono anche causarle. Dato che esiste un equilibrio dinamico tra CO2 e
H+, ogni variazione della PO2 plasmatica determinerà
una modificazione del contenuto ematico degli ioni H+ e
HCO3–.
Per esempio, se un soggetto ipoventila e la PCO2 aumenta, l’equazione si sposta verso destra. Viene formato
più acido carbonico, il contenuto di ioni H+ aumenta e si
determina uno stato di acidosi:
↑CO2 + H2O → H2CO3 → ↑H+ + ↑HCO3–
(6)
Se un soggetto iperventila, eliminando CO2 e diminuendo la PCO2 plasmatica, l’equazione si sposta a sinistra; gli
ioni H+ si combinano con gli ioni bicarbonato, aumentando così il pH:
↓CO2 + H2O ← H2CO3 ← ↓H+ + ↓HCO3–
(7)
In questi due esempi, si può notare che un cambiamento
della PCO2 influenza la concentrazione di H+ e quindi il
pH plasmatico.
L’organismo utilizza la ventilazione per regolare il pH
solo se uno stimolo associato al pH innesca la risposta riflessa. Due stimoli possono servire a questo scopo: H+ e
CO2.
La ventilazione è influenzata direttamente dal pH tramite i chemocettori carotidei e aortici (fig. 20-19 ■). Questi
sono localizzati a livello dei glomi carotidei e aortici insieme ai sensori per l’ossigeno che sono stati discussi precedentemente [ p. 605]. Un aumento della concentrazione
degli H+ plasmatici stimola i chemocettori che, a loro volta, segnalano ai centri di controllo bulbari di aumentare la
ventilazione. L’aumento della ventilazione alveolare permette ai polmoni di espellere più CO2, favorendo quindi
la conversione degli ioni H+ in acido carbonico.
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Fisiologia integrativa II: equilibrio idro-elettrolitico
+
H Plasmatico
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pH)
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CHIAVE DI LETTURA
PCO2
plasmatica
Stimolo
Recettore
Centro di integrazione
Effettore
Chemocettori aortici
e caroidei
Neur
one s
ne
enso
riale
euro
Intern
Chemocettori
centrali
Risposta tissutale
Risposta sistemica
Retroazione negativa
Retroazione negativa
Centri
di controllo
respiratorio
bulbari
Potenziali di azione
nei motoneuroni somatici
Muscoli della ventilazione
Frequenza e profondità del respiro
+
H Plasmatico
(
secondo la legge di azione di massa
pH)
PCO2
plasmatica
■ Figura 20-19 Via riflessa per la compensazione respiratoria dell’acidosi metabolica
I chemocettori centrali del bulbo non possono rispondere direttamente ai cambiamenti plasmatici del pH perché gli ioni H+ non attraversano la barriera emato-encefalica. Tuttavia variazioni del pH modificano la PCO2 e la
CO2 stimola i chemocettori centrali [ fig. 18-18, p. 606].
Il duplice controllo attraverso i chemocettori centrali e
periferici aiuta l’organismo a rispondere rapidamente ai
cambiamenti sia del pH che della CO2 plasmatica.
HPO42– + H+
Cellule
del nefrone
H2PO4–
Acidosi
pH = H+
(risposta a p. 675)
10. Nella figura 20-19, citate i muscoli della ventilazione
che potrebbero essere coinvolti in questo riflesso.
11. Nell’equazione 6 gli ioni HCO3– mostrano un aumento. Perché gli ioni HCO3– non tamponano l’aumento
di H+ e non impediscono il verificarsi dell’acidosi?
I reni garantiscono quel 25% di compensazione che i polmoni non riescono a fornire. Modificano il pH in due
modi: (1) direttamente, per escrezione o riassorbimento
di H+, e (2) indirettamente, modificando il riassorbimento o l’escrezione del tampone HCO3–.
Nell’acidosi, il rene secerne gli ioni H+ nel lume tubulare usando il trasporto attivo sia diretto che indiretto
(fig. 20-20 ■). L’ammoniaca e gli ioni fosfato presenti
nell’urina agiscono come tamponi, intrappolando gli ioni H+ sotto forma di NH4+ e H2PO4– e consentendo l’e-
CO2 + H2O
_
HPO42
filtrato
AC
+
H
secreto
I reni espellono o riassorbono H+ e HCO3–
H2PO4
Sangue
VERIFICA SUI CONCETTI
screzione di una maggiore quantità di ioni H+. Gli ioni
fosfato (HPO42–) sono presenti nel filtrato e si combinano
con gli ioni H+ secreti dal tubulo:
_
_
H + HCO3
+
Aminoacidi + H+
+
H
Escreti
nelle urine
NH4+
_
HCO3
riassorbito
_
Tampone HCO3
aggiunto
al liquido
extracellulare
■ Figura 20-20 Visione d’insieme dei meccanismi di compensazione renale all’acidosi I trasportatori illustrati in questa figura
sono trasportatori generici. I trasportatori specifici reali sono mostrati nelle figure 20-21 e 20-22.
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L’ammoniaca viene formata a partire da aminoacidi, come descritto nella prossima sezione.
Anche in presenza di questi tamponi l’urina può diventare piuttosto acida, con un pH che può scendere fino a un valore di 4,5. Mentre gli ioni H+ sono secreti, il
rene produce nuovi ioni HCO3– dalla CO2 e dalla H2O.
L’HCO3– viene riassorbito nel sangue per agire come
tampone e innalzare il pH.
In presenza di alcalosi, i reni invertono il processo descritto sopra, secernendo HCO3– e riassorbendo gli ioni
H+ nel tentativo di riportare il pH a un livello normale.
Le compensazioni renali sono più lente di quelle respiratorie e il loro effetto sul pH può non essere evidente per
24-48 ore. Tuttavia, una volta attivate, le compensazioni
renali sono in grado di compensare tutti i disturbi acidobase tranne quelli più gravi.
I meccanismi cellulari per il bilancio renale degli ioni
H+ e HCO3– sono simili ai processi di trasporto presenti
in altri epiteli; tuttavia questi meccanismi coinvolgono
alcuni trasportatori che non abbiamo incontrato precedentemente:
1. Il trasportatore per antiporto apicale Na+-H+ è un trasportatore attivo indiretto che porta il Na+ nella cellula
epiteliale scambiandolo con ioni H+, che migrano contro gradiente di concentrazione nel lume del tubulo.
2. Il trasportatore per simporto basolaterale Na+-HCO3–
sposta Na+ e HCO3– fuori dalle cellule epiteliali e verso il liquido interstiziale. Questo trasportatore attivo
indiretto accoppia l’energia di diffusione del HCO3–
secondo gradiente per spostare contro gradiente il
Na+ dalla cellula verso il liquido extracellulare.
3. La H+-ATPasi usa l’energia dell’ATP per acidificare
l’urina, pompando gli ioni H+ contro gradiente di
concentrazione nel lume del nefrone.
4. La H+-K+-ATPasi trasferisce uno ione H+ nelle urine
scambiandolo con uno ione K+ riassorbito. Questo
scambio contribuisce alla genesi delle alterazioni del
bilancio del potassio che a volte sono associate alle alterazioni dell’equilibrio acido-base.
5. Un antiporto Na+-NH4+ trasferisce uno ione ammonio
dalla cellula al lume scambiandolo con uno ione Na+.
Oltre a questi trasportatori, i tubuli renali utilizzano
anche la Na+-K+-ATPasi e la stessa proteina antiporto
HCO3–-Cl– che è responsabile dello spostamento dei cloruri nei globuli rossi in scambio di bicarbonato.
Il tubulo prossimale: secrezione degli ioni idrogeno
e riassorbimento del bicarbonato I reni filtrano
ogni giorno circa mezzo chilo di bicarbonato di sodio e
la maggior parte di tale quantità deve essere riassorbita
per mantenere integra la capacità tampone dell’organismo. Il tubulo prossimale è responsabile del riassorbimento mediante vie indirette della maggior parte del
HCO3– filtrato, dato che non sembrano esserci trasportatori di membrana che portino HCO3– nella cellula. I numeri raffigurati nella figura 20-21 ■ fanno riferimento ai
passaggi elencati sotto. Questa immagine rappresenta
l’azione combinata dei trasportatori citati nella sezione
EQUILIBRIO ACIDO-BASE
667
precedente. Nel tubulo prossimale il riassorbimento di
bicarbonato può essere ottenuto attraverso due vie:
1. Lo ione H+ viene secreto nel lume in scambio con uno
ione Na+ filtrato, usando la proteina di antiporto
Na+-H+.
2. Lo ione H+ secreto si combina con il HCO3– filtrato per
formare CO2 nel lume.
3. La CO2 diffonde nelle cellule del tubulo prossimale e
si combina con acqua per formare H2CO3, che si dissocia formando H+ e HCO3– nel citoplasma.
4. Lo ione H+ può essere nuovamente secreto, sostituendo l’H+ che si è combinato con l’HCO3– filtrato.
5. Il HCO3– viene trasportato fuori dalla cellula sul lato
basolaterale dal simporto Na+-HCO3–.
Il risultato finale di questo processo è il riassorbimento
degli ioni Na+ e HCO3– filtrati e la secrezione dello ione
H+.
Una seconda modalità per il riassorbimento di bicarbonato e l’escrezione di H+ deriva dal metabolismo dell’aminoacido glutamina (fig. 20-21).
6. La glutamina perde i suoi due gruppi aminici, che diventano ammoniaca (NH3). L’ammoniaca tampona
gli ioni H+ divenendo ione ammonio.
7. Lo ione ammonio è trasportato nel lume in scambio
con uno ione Na+.
8. La molecola di α-chetoglutarato formata dalla deaminazione della glutamina è ulteriormente metabolizzata a HCO3–, che viene trasportato nel sangue insieme
allo ione Na+.
Il risultato netto di tutti questi meccanismi è il riassorbimento del bicarbonato di sodio.
Il nefrone distale: il bilancio di H + e HCO3– dipende
dalla situazione acido-base dell’organismo Il nefrone distale svolge un ruolo significativo nella regolazione fine dell’equilibrio acido-base. Cellule speciali, le
cellule intercalate, o cellule I, sono disseminate tra le
cellule principali in questo tratto del nefrone. Sono responsabili della regolazione acido-base.
Le cellule intercalate sono caratterizzate da un’elevata
concentrazione di anidrasi carbonica nel citoplasma.
Questo enzima permette la trasformazione di una elevata quantità di CO2 in H+ e HCO3–. Gli ioni H+ vengono
pompati fuori dalle cellule intercalate dalla H+-ATPasi o
da una ATPasi che scambia un H+ con un K+. Il bicarbonato lascia la cellula tramite lo scambiatore per antiporto
HCO3–-Cl–.
Le cellule intercalate sono presenti in due varianti, in
cui i trasportatori sono localizzati su facce diverse della
cellula epiteliale. In presenza di acidosi, le cellule intercalate di tipo A secernono H+ e conservano bicarbonato.
In presenza di alcalosi, le cellule intercalate di tipo B secernono HCO3– e riassorbono H+.
La figura 20-22a ■ mostra come la cellula intercalata di
tipo A lavori in situazione di acidosi, secernendo H+ e
riassorbendo HCO3–. Il processo è simile alla secrezione
di H+ nel tubulo prossimale eccetto per gli specifici trasportatori di H+: il nefrone distale utilizza una H+-ATPa-
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CAPITOLO VENTI
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Fisiologia integrativa II: equilibrio idro-elettrolitico
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■ Figura 20-21 Secrezione degli ioni idrogeno e riassorbimento del bicarbonato filtrato nel tubulo prossimale
Glomerulo
(a)
Filtrazione
HCO3–
1
L’antiporto Na+-H+
secerne H+.
2
L’H+ presente nel filtrato
si combina con il HCO3–
filtrato per formare CO2.
Capillare
peritubulare
Capsula
di Bowman
Cellula del tubulo
prossimale
Na+
3
1
Na+
+
H secreto
Na+
H+
4
L’H+ viene nuovamente
secreto ed escreto.
5
Il HCO3– viene riassorbito.
6
La glutamina viene
metabolizzata ad ammonio
e HCO3–.
7
L’NH4+ viene secreto
ed escreto.
8
Il HCO3– viene riassorbito.
4
2
HCO3– filtrato + H+
Na+
Na+
HCO3–
HCO3–
La CO2 diffonde nelle
cellule e si combina con
l’acqua a formare H+
e HCO3–.
5
Riassorbiti
3
H2O + CO2
CO2 + H2O
AC
H+ + HCO3–
Glutamina 6
(b)
7
H+ e NH4+ secreti
saranno escreti
NH4+
NH4+
Na+
α-KG
si e una H+-K+-ATPasi piuttosto che una proteina di antiporto Na+-H+.
In presenza di alcalosi, quando la concentrazione di H+
nell’organismo è troppo bassa, l’H+ viene riassorbito e il
tampone HCO3– viene escreto nelle urine (fig. 20-22b).
Ancora una volta, gli ioni sono prodotti dalla dissociazione del H2CO3 formato da H2O e CO2. Gli ioni idrogeno vengono riassorbiti nel liquido extracellulare sul lato
basocellulare, mentre gli ioni HCO3– vengono secreti nel
lume. La polarità dei due tipi cellule risulta invertita, in
quanto le proteine di trasporto sono inserite su lati opposti della membrana.
La pompa H+-K+-ATPasi del nefrone distale contribuisce a creare alterazioni parallele all’equilibrio acido-base
e a quello del potassio. In acidosi, quando l’H+ plasmatico aumenta, il rene secerne ioni H+ e riassorbe ioni K+.
Così, l’acidosi è spesso accompagnata da ipercaliemia (ci
sono anche eventi extra-renali che contribuiscono a creare l’elevata concentrazione di potassio nel LEC durante
l’acidosi).
In alcalosi, quando i livelli plasmatici di H+ sono bassi,
si verifica il processo inverso: il meccanismo che permette al nefrone distale di trattenere ioni H+ determina la simultanea secrezione di ioni K+, pertanto l’alcalosi si associa a ipocaliemia.
_
HCO3
8
_
HCO3
Na+
VERIFICA SUI CONCETTI
(risposte a p. 676)
+
+
12. Perché il trasportatore K -H del nefrone distale richiede ATP per secernere H+ mentre lo scambiatore
Na+-H+ del tubulo prossimale non lo richiede?
13. Nell’ipocaliemia, le cellule intercalate del nefrone
distale riassorbono K+ dal lume del tubulo. Come
si modifica il pH nell’ipocaliemia a seguito di ciò?
Alterazioni dell’equilibrio acido-base possono
avere origine respiratoria o metabolica
I tre meccanismi compensatori (sistemi tampone, ventilazione ed escrezione renale) riescono a compensare la
maggior parte delle variazioni del pH plasmatico. Tuttavia, in alcune circostanze, la produzione o la perdita di
H+ o HCO3– è così eccessiva che i meccanismi compensatori sono insufficienti a mantenere l’omeostasi del pH. In
queste situazioni, il pH plasmatico si sposta dall’intervallo normale di 7,38-7,42. Se l’organismo non riesce a
mantenere il pH all’interno di un intervallo di 7,00-7,70,
l’acidosi o l’alcalosi possono essere fatali.
I problemi dell’equilibrio acido-base sono classificati
sia in base alla direzione del cambiamento del pH (acidosi o alcalosi) che in base alla causa che lo ha provocato
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EQUILIBRIO ACIDO-BASE
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■ Figura 20-22 Ruolo delle cellule intercalate nell’acidosi
e nell’alcalosi Le cellule intercalate del dotto collettore secernono
o riassorbono H+ e HCO3– a seconda delle necessità dell’organismo.
(a) Le cellule intercalate di tipo A sono
_ attive in condizioni
di acidosi. H+ viene escreto; HCO3 e K+ sono riassorbiti
[H+] alta
CO2
H2O + CO2
Lume
del dotto
collettore
Cellula intercalata
di tipo B
[H+] bassa
–
+
HCO3 + H
H2O + CO2
AC
AC
+
–
H + HCO3
ATP
H
Spazio
interstiziale
Sangue
+
K filtrato
Spazio
interstiziale
Cellula intercalata
di tipo A
Sangue
Lume
del dotto
collettore
(b) Le cellule intercalate
di tipo B sono attive in condizioni
_
di alcalosi. HCO3 e K+ sono escreti; H+ viene riassorbito.
–
HCO3
K+
–
HCO3
Cl– agisce come
tampone e
la concentrazione di [H+]
–
HCO3
–
Cl
–
+
HCO3 + H
+
ATP
H
H+
H
+
K
ATP
+
K+
+
ATP
+
H
escreto
nelle urine
Alta [K+]
K+
riassorbito
(metabolica o respiratoria). Come spiegato in precedenza, variazioni della PCO2 dovuti a iper- o ipoventilazione
determinano modificazioni del pH. Queste alterazioni
vengono quindi dette di origine respiratoria. Se il problema deriva da acidi o basi che non derivano dalla CO2,
esso viene detto invece di origine metabolica.
È da rilevare che, se un’alterazione dell’equilibrio acido-base si manifesta come cambiamento del pH plasmatico, questo significa che la capacità tampone dell’organismo è inefficace. La perdita della capacità tampone lascia all’organismo due sole possibilità: la compensazione respiratoria e la compensazione renale.
Se il problema è di origine respiratoria, è disponibile
un solo meccanismo di compensazione omeostatica,
cioè il rene. D’altro canto, una alterazione dell’equilibrio
acido-base di origine metabolica può essere compensata
da meccanismi sia renali che respiratori.
La combinazione di una iniziale alterazione del pH e
delle variazioni compensatorie che ne conseguono è uno
dei fattori che rende l’analisi dei disordini acido-base così difficile in clinica. In questo testo, ci concentreremo su
alterazioni semplici che si possono fare risalire a un’unica causa.
Acidosi respiratoria L’acidosi respiratoria si verifica
quando la ventilazione alveolare determina ritenzione
di CO2 con aumento della PCO2 plasmatica. Questa situazione è nota anche come ipoventilazione alveolare. Alcune situazioni in cui questo si verifica includono la depressione respiratoria dovuta a farmaci o all’alcol, l’au-
Escreto
nelle urine
mento della resistenza delle vie aeree nell’asma, la diminuzione degli scambi gassosi nella fibrosi o nelle forme
gravi di polmonite, l’indebolimento muscolare nella distrofia o in altre patologie muscolari. La causa più comune di acidosi respiratoria è la patologia polmonare ostruttiva cronica, come l’enfisema, in cui l’inadeguato scambio
gassoso è determinato dalla perdita dell’area di scambio
alveolare.
Indipendentemente dalla causa che provoca acidosi
respiratoria, i livelli plasmatici di CO2 aumentano, determinando un aumento di H+ e HCO3–.
↑CO2 + H2O → H2CO3– → ↑H+ + ↑HCO3–
La caratteristica dell’acidosi respiratoria è la diminuzione del pH e l’aumento dei livelli di bicarbonato (tab.
20-3). Poiché il problema è di origine respiratoria, l’organismo non può servirsi di una compensazione respiratoria. (Tuttavia, in relazione al tipo di problema, la
ventilazione meccanica può essere utilizzata per assistere la respirazione.)
Qualsiasi compensazione deve essere attuata attraverso i meccanismi renali che secernono H+ e riassorbono
HCO3–. L’escrezione di H+ aumenta il pH plasmatico. Il
riassorbimento di HCO3– fornisce una quantità addizionale di tampone che si combina con l’H+, diminuendone
la quantità libera e aumentando il pH.
Nella patologia polmonare cronica ostruttiva, i meccanismi di compensazione renale possono attenuare le variazioni del pH, nonostante non sempre siano in grado
di farlo tornare a livelli normali. Nei pazienti con acidosi
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CAPITOLO VENTI
TABELLA 20-3
Alterazione
Acidosi
Respiratoria
Metabolica
Alcalosi
Respiratoria
Metabolica
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Fisiologia integrativa II: equilibrio idro-elettrolitico
PCO2, ioni e pH plasmatici in corso
di alterazioni dell’equilibrio acido-base
PCO2
H+
pH
HCO3–
⇑
Normale* o ⇓
⇑
⇑
⇓
⇓
⇑
⇓
⇓
Normale* o ⇑
⇓
⇓
⇑
⇑
⇓
⇑
*Questi valori sono differenti da quelli che dovremmo aspettarci
secondo la legge di azione di massa perché si verifica quasi
istantaneamente la compensazione respiratoria che impedisce
cambiamenti significativi della PCO2.
respiratoria compensata il pH e la concentrazione di
HCO3– risulteranno più elevati rispetto a quanto non
fossero all’esordio dell’acidosi.
Acidosi metabolica L’acidosi metabolica è un’alterazione della conservazione della materia che si verifica
quando la quantità di acidi prodotta dal metabolismo o
assunta con la dieta supera la quantità escreta. Le cause
metaboliche di acidosi comprendono l’acidosi lattica,
che deriva dal metabolismo anaerobico, e la chetoacidosi che si verifica in seguito a un eccessivo catabolismo lipidico o di alcuni aminoacidi. La via metabolica che
provoca la chetoacidosi è descritta nel capitolo 21. Le
tossine ingerite in grado di determinare acidosi metabolica comprendono il metanolo, l’aspirina e il glicole etilenico (anticongelante).
L’acidosi metabolica può anche verificarsi se l’organismo perde capacità tampone. L’esempio più comune è la
perdita di HCO3– per via intestinale a causa della diarrea. Il pancreas esocrino produce HCO3– mediante un
meccanismo simile a quello renale illustrato nella figura
20-20. Gli ioni H+ formati contemporaneamente vengono rilasciati nel circolo sistemico. Normalmente, gli ioni
HCO3– vengono secreti nell’intestino tenue e quindi riassorbiti, tamponando gli ioni H+ che erano stati rilasciati.
Tuttavia, se gli HCO3– non vengono riassorbiti nell’intestino tenue a causa della diarrea, si ha acidosi.
L’acidosi metabolica viene espressa dalla equazione
che segue. La concentrazione degli ioni idrogeno aumenta a causa degli H+ forniti dagli acidi metabolici.
Questo incremento sposta l’equazione verso sinistra, aumentando la CO2 e consumando il tampone HCO3–:
↑CO2 + H2O ← H2CO3– ← ↑H+ + ↓HCO3–
La diminuzione della concentrazione di HCO3– è un dato importante che permettere di distinguere l’acidosi
metabolica da quella respiratoria (tab. 20-3).
Si potrebbe pensare, da questa equazione, che l’acidosi metabolica possa essere associata a un aumento della
PCO2. Ma se il soggetto non è affetto da patologie respiratorie, la compensazione polmonare si verifica quasi
istantaneamente. Sia l’aumento della CO2 che quello dell’H+ stimola la ventilazione attraverso le vie che abbia-
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mo visto precedentemente. Di conseguenza, la PCO2 scende a livelli normali, o perfino inferiori alla norma, a causa dell’iperventilazione.
L’acidosi metabolica non compensata è una condizione che si verifica raramente. In effetti, un segno clinico
comune dell’acidosi metabolica è l’iperventilazione, che
evidenzia la compensazione respiratoria dell’acidosi.
Nell’acidosi metabolica si verificano le stesse compensazioni renali che abbiamo visto in caso di acidosi respiratoria: escrezione di ioni H+ e riassorbimento di ioni
HCO3–. Le compensazioni renali necessitano di diversi
giorni prima di raggiungere completa efficacia, pertanto
non sono solitamente evidenti nelle alterazioni acute.
L’alcalosi respiratoria Gli stati di alcalosi sono molto meno comuni delle condizioni di acidosi. L’alcalosi
respiratoria si ha in seguito a iperventilazione, quando
la ventilazione alveolare aumenta in assenza di un corrispondente aumento della produzione metabolica di
CO2. Di conseguenza, la PCO2 plasmatica scende e si ha
alcalosi:
↓CO2 + H2O ← H2CO3– ← ↓H+ + ↓HCO3–
La diminuzione della CO2 sposta l’equazione a sinistra,
in modo che le concentrazioni di H+ e HCO3– diminuiscono. Ridotti livelli di HCO3– nell’alcalosi indicano un
disordine respiratorio.
La principale causa clinica dell’alcalosi respiratoria è
un’eccessiva ventilazione artificiale. Fortunatamente
questa condizione viene facilmente corretta regolando il
respiratore.
La più comune causa fisiologica di alcalosi respiratoria è l’iperventilazione isterica da ansia. In questa situazione, i sintomi neurologici determinati dall’alcalosi
possono essere parzialmente compensati facendo respirare il paziente in un sacchetto di carta: in questo modo
il paziente respira nuovamente la CO2 espirata in modo
da aumentare la PCO2 arteriosa e correggere l’alterazione.
Dato che questo problema è di origine respiratoria,
l’organismo può ricorrere unicamente a una compensazione renale. Il bicarbonato filtrato non viene riassorbito
a livello del tubulo prossimale e viene quindi escreto. Nel
nefrone distale il bicarbonato viene secreto e l’H+ riassorbito. Queste compensazioni diminuiscono la riserva di
bicarbonato dell’organismo e aumentano il contenuto di
H+, contribuendo in tal modo a correggere l’alcalosi.
Alcalosi metabolica L’alcalosi metabolica è determinata da due cause principali: l’eccessivo vomito di contenuto acido gastrico e l’eccessiva ingestione di antiacidi
contenenti bicarbonato. In entrambi i casi, la risultante
alcalosi riduce la concentrazione di H+:
↓CO2 + H2O → H2CO3– → ↓H+ + ↑HCO3–
La diminuzione di H+ sposta la reazione a destra. L’ anidride carbonica (PCO2) diminuisce e i livelli di HCO3– aumentano.
Proprio come nell’acidosi metabolica, la compensazione respiratoria è molto rapida. L’aumento del pH e la di-
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EQUILIBRIO ACIDO-BASE
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minuzione della PCO2 deprimono la ventilazione. Viene
eliminata meno CO2, quindi aumenta la PCO2 e vengono
prodotti più ioni H+ e HCO3–.
La compensazione ventilatoria contribuisce alla correzione del pH, ma aumenta ulteriormente i livelli di
HCO3–. Tuttavia, la compensazione ventilatoria è limitata perché l’ipoventilazione determina ipossia. Quando
la PCO2 scende sotto i 60 mmHg, l’ipoventilazione viene
bloccata.
La risposta renale all’alcalosi metabolica è analoga a
quella che si verifica nell’alcalosi respiratoria: HCO3–
viene escreto e H+ riassorbito.
671
In questo capitolo abbiamo utilizzato il bilancio idrico e
quello acido-base come esempi di integrazione funzionale tra i vari sistemi dell’organismo. Le variazioni di
volume dei liquidi contenuti nell’organismo si riflettono
sulla pressione arteriosa, innescando risposte omeostatiche sia cardiovascolari sia renali. Le alterazioni dell’equilibrio acido-base innescano risposte compensatorie
sia respiratorie sia renali. A causa delle azioni integrate
di questi tre sistemi, una patologia di uno di essi può determinare alterazione degli altri due. La consapevolezza
di questo fenomeno è un aspetto importante del trattamento di molte patologie.
CONCLUSIONE DEL PROBLEMA IN ITINERE
Diabete insipido
Il dottore spiega alla signora Godell che il trattamento per il diabete insipido nefrogeno consiste nell’assicurare al paziente un costante e adeguato apporto di liquidi. Prescrive anche un diuretico tiazidico. Somministrare un diuretico a
qualcuno disidratato sembra paradossale, perché tradizionalmente i diuretici sono stati utilizzati per eliminare l’eccesso di liquido dall’organismo. Ma nei pazienti con diabete insipido nefrogeno i diuretici tiazidici possono ridurre il volume delle urine diluite aumentando in maniera indiretta il riassorbimento di NaCl nel tubulo prossimale.
Nel problema discusso in questo capitolo, abbiamo parlato del diabete insipido, una rara patologia caratterizzata
dall’incapacità di concentrare le urine. Abbiamo visto anche che l’incapacità di concentrare le urine può essere dovuta a un difetto renale o cerebrale. Controllate la vostra comprensione di questo problema confrontando le vostre risposte con quelle della tabella riassuntiva.
DOMANDA
FATTI
INTEGRAZIONE E ANALISI
1
Christopher è affetto da diabete insipido centrale o nefrogeno?
Il diabete insipido centrale è causato
da un difetto ipofisario o ipotalamico
che determina diminuzione dei livelli
di vasopressina. Il diabete insipido nefrogeno è causato da un difetto renale.
Christopher presenta livelli plasmatici
normali di vasopressina.
Il diabete insipido nefrogeno è causato
da un difetto renale, quindi i livelli di
vasopressina sono normali. Christopher
ha un diabete insipido nefrogeno.
2
Il diabete insipido nefrogeno può essere causato
da due anomalie differenti.
Una di queste influenza
il recettore della vasopressina. Quale potrebbe essere il
problema nel secondo caso?
La vasopressina attiva la via del secondo messaggero cAMP e promuove l’inserzione di pori per l’acqua nella membrana apicale delle cellule tubulari.
La seconda anomalia potrebbe verificarsi in qualsiasi punto del processo
che si verifica dopo l’attivazione del recettore per la vasopressina. Per esempio, problemi a livello del citoscheletro
potrebbero impedire il riciclaggio della
membrana oppure potrebbero essere
difettosi gli stessi pori per l’acqua.
3
Perché i pazienti affetti da
diabete insipido si disidratano nonostante assumano
grandi quantità di acqua?
Nel diabete insipido il dotto collettore
è incapace di riassorbire l’acqua.
L’incapacità a riassorbire l’acqua
nel dotto collettore determina l’escrezione di elevate quantità di urina diluita. Se il paziente non assume continuamente acqua può raggiungere uno stato di disidratazione severa.
4
Spiegate perché la sete intensa è uno dei principali
sintomi di diabete insipido.
La sete viene innescata quando l’osmolarità supera il valore di 280 mOsm
o quando la pressione arteriosa diminuisce.
L’escrezione di elevati volumi di urine
diluite diminuisce il volume e la pressione ematica e aumenta l’osmolarità.
La diminuzione della pressione arteriosa stimola la secrezione di ANGII e la
sete. L’aumento dell’osmolarità ematica attiva gli osmocettori per la sete.
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Fisiologia integrativa II: equilibrio idro-elettrolitico
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RIASSUNTO DEL CAPITOLO
L’omeostasi del volume idrico dell’organismo, degli elettroliti e
del pH segue il principio della conservazione della materia: tutto
quello che viene introdotto nell’organismo deve venire escreto.
I sistemi di controllo che regolano questi parametri sono tra i riflessi più complicati dell’organismo, a causa dell’interazione
delle funzioni di reni, polmoni e sistema cardiovascolare. A livello cellulare, tuttavia, il movimento di molecole attraverso le
membrane segue meccanismi familiari, dato che il trasferimento
di acqua e soluti da un compartimento all’altro dipende da
osmosi, diffusione e trasporto mediato da proteine.
Omeostasi idro-elettrolitica
1. I sistemi renale, respiratorio e cardiovascolare controllano
il bilancio idro-elettrolitico. Anche comportamenti quali
l’assunzione di liquidi svolgono un ruolo importante.
(p. 643; fig. 20-1)
2. Le compensazioni attuate dai sistemi respiratorio e cardiovascolare sono più rapide della compensazione renale.
(p. 643)
Bilancio idrico e regolazione della concentrazione delle urine
3. La maggior parte dell’acqua introdotta deriva da cibo e bevande. La forma principale di perdita di acqua è rappresentata dall’urina, con un volume giornaliero di 1,5 litri.
Piccole quantità vengono perse anche con le feci, con l’evaporazione cutanea, con l’aria espirata umidificata dal tratto
respiratorio e con la sudorazione che può variare molto di
entità. (p. 644; fig. 20-2)
4. Il riassorbimento di acqua dal rene conserva l’acqua, ma
non può ripristinare il volume perduto. (p. 645; fig. 20-3)
5. Per produrre urine diluite, il nefrone deve riassorbire soluti senza acqua. Per produrre urine concentrate, il nefrone
deve riassorbire acqua senza i soluti. (p. 646)
6. Il liquido che lascia la branca ascendente dell’ansa di Henle
è diluito. La concentrazione finale delle urine dipende dalla
permeabilità del dotto collettore all’acqua. (p. 646; fig. 20-4)
7. L’ormone ipotalamico vasopressina controlla la permeabilità del dotto collettore all’acqua in maniera graduata.
Quando è assente, la permeabilità all’acqua è quasi nulla.
(p. 647; fig. 20-5)
9. Un aumento dell’osmolarità del LEC o una diminuita pressione arteriosa stimolano la liberazione di vasopressina
dall’ipofisi posteriore. L’osmolarità è monitorata da osmocettori ipotalamici. La pressione arteriosa e il volume vengono rilevati da recettori situati a livello carotideo e aortico, e negli atri. (p. 649; figg. 20-7, 20-8)
10. L’ansa di Henle è un sistema moltiplicatore per controcorrente che rende il liquido interstiziale della midollare renale molto iperosmotico trasportando attivamente Na+ e Cl– e
K+ fuori dal tubulo. Questa osmolarità midollare elevata è
necessaria per la formazione di urine concentrate quando
il liquido arriva al dotto collettore. (pp. 650-651; figg. 20-9,
20-10)
11. I vasa recta portano via l’acqua fuoriuscita dal tubulo, così che essa non diluisce l’interstizio della zona midollare.
(p. 651; fig. 20-10)
12. L’urea contribuisce all’alta osmolarità della zona midollare
renale. (p. 652)
8. La vasopressina induce l’inserimento di pori per l’acqua
(acquaporine) nella membrana apicale delle cellule del
dotto collettore. (p. 648; fig. 20-6)
Bilancio del sodio e regolazione del volume del LEC
13. Il contenuto totale di Na+ nell’organismo è il fattore principale che regola il volume del liquido extracellulare. (p. 652;
fig. 20-11)
converte l’angiotensinogeno presente nel sangue in angiotensina I. L’enzima di conversione dell’angiotensina
(ACE) converte l’ANGI in ANGII. (p. 654; fig. 20-13)
14. L’ormone steroideo aldosterone aumenta il riassorbimento
di sodio e la secrezione di K+. (p. 652; fig. 20-12)
18. Gli stimoli che rilasciano renina sono correlati direttamente o indirettamente alla diminuzione della pressione arteriosa. (p. 654; fig. 20-14)
15. L’aldosterone agisce sulle cellule principali o cellule P del
nefrone distale. Aumenta l’attività della pompa Na+/K+ e il
tempo di apertura dei canali permeabili all’Na+ e al K+.
L’aldosterone stimola anche la sintesi di canali e di pompe.
(p. 653; fig. 20-12)
16. La secrezione di aldosterone è controllata direttamente a livello della corteccia surrenale. L’aumento di K+ stimola la
produzione di aldosterone. (p. 653; tab. 20-1)
17. Il rilascio di aldosterone è stimolato anche dall’angiotensina II (ANGII). Le cellule JG del rene secernono renina, che
19. L’ANGII ha anche altri effetti che inducono un innalzamento della pressione arteriosa, tra cui l’aumento della secrezione di vasopressina, la stimolazione della sete, la vasocostrizione e l’attivazione del centro di controllo cardiovascolare. (p. 655; fig. 20-13)
20. Il peptide natriuretico atriale (ANP) aumenta l’escrezione
di Na+ e la perdita di acqua aumentando la VFG, inibendo
il riassorbimento tubulare di NaCl e inibendo il rilascio di
renina, aldosterone e vasopressina. (p. 656; fig. 20-15)
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DOMANDE
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Bilancio del potassio
21. L’omeostasi del potassio mantiene le concentrazione del K+
in un intervallo ristretto. L’ipercaliemia e l’ipocaliemia
causano problemi ai tessuti eccitabili, soprattutto al cuore.
(pp. 656-657)
I meccanismi comportamentali nel bilancio idro-elettrolitico
22. La sete viene indotta dagli osmocettori ipotalamici ed è
soddisfatta dall’ingestione di liquidi. (p. 658)
23. L’appetito per il sale è indotto dall’aldosterone e dall’angiotensina. (p. 658)
Controllo integrato di volume e osmolarità
24. Le compensazioni omeostatiche delle alterazioni del bilancio idrico ed elettrolitico seguono la legge di conservazione
della materia: i liquidi e i soluti presenti in eccesso devono
essere rimossi, oppure i liquidi e i soluti persi devono essere ripristinati. Tuttavia, la compensazione perfetta non è
sempre possibile. (p. 659; fig. 20-16; tab. 20-2)
Equilibrio acido-base
25. Il pH dell’organismo è finemente regolato perché il pH influenza le proteine intracellulari, come gli enzimi, e i canali
di membrana. (p. 663)
26. L’assunzione e la produzione di acidi rappresentano la più
seria minaccia al pH dell’organismo. La principale fonte di
acidi è la CO2 di origine respiratoria che si combina con l’acqua per formare acido carbonico (H2CO3). (p. 663; fig. 20-18)
27. L’organismo bilancia le variazioni del pH con i tamponi, la
ventilazione e l’escrezione o il riassorbimento renale di H+
e HCO3–. (p. 663; fig. 20-18)
28. Il bicarbonato derivato dalla CO2 è il più importante sistema tampone extracellulare dell’organismo. Il tampone bicarbonato è efficace nel tamponare gli acidi organici di origine metabolica. (p. 665)
29. La ventilazione può correggere le alterazioni del bilancio
acido-base perché le variazioni della PCO2 plasmatica influenzano sia gli H+ che gli HCO3– ematici. Un aumento
della PCO2 stimola i chemocettori centrali. Un aumento degli H+ plasmatici stimola i chemocettori carotidei e aortici.
L’aumento della ventilazione elimina CO2 e diminuisce la
concentrazione di ioni H+. (p. 665; fig. 20-19)
30. In acidosi il rene secerne H+ e riassorbe HCO3–. In alcalosi,
il rene secerne HCO3– e riassorbe H+. (pp. 669-670; figg. 2020, 20-21)
31. Le cellule intercalate del dotto collettore sono responsabili della regolazione fine del bilancio acido-base. (p. 670;
fig. 20-22)
DOMANDE
LIVELLO 1 Revisione dei fatti e dei termini
1. Cos’è un elettrolita? Indicate cinque elettroliti la cui concentrazione deve essere regolata dall’organismo.
8. Per regolare il volume e l’osmolarità del liquido extracellulare è importante l’appetito per quali due sostanze?
2. Indicate cinque organi e quattro ormoni importanti nel bilancio idroelettrolitico.
9. Scrivete per esteso il corrispettivo delle seguenti abbreviazioni: ADH, ANP, ACE, ANGII, cellula JG, cellula P, cellula I.
3. Confrontate le vie attraverso cui l’acqua entra nell’organismo con quelle da cui viene persa.
10. Fate un elenco dei differenti trasportatori di membrana renali. Per ogni trasportatore, indicate (a) quale sezione(i) del
nefrone possiede il trasportatore; (b) se il trasportatore è
sulla membrana apicale o basolaterale, o entrambe; (c) se
partecipa a riassorbimento, secrezione o entrambi.
4. Indicate i recettori che regolano l’osmolarità, il volume
ematico, la pressione ematica, la ventilazione e il pH. Dove sono situati, quali sono gli stimoli in grado di attivarli,
e quali meccanismi compensatori sono innescati da questi
recettori?
5. In cosa differisce la permeabilità dei due tratti dell’ansa di
Henle? Da cosa è determinata questa differenza?
6. Quale ione è principalmente responsabile del volume del
liquido extracellulare? Quale ione determina il pH extracellulare?
7. Cosa accade al potenziale di membrana a riposo di una cellula eccitabile quando la concentrazione del K+ diminuisce? Quale organo è maggiormente influenzato dai cambiamenti della concentrazione del K+?
11. Indicate e spiegate in breve i tre motivi per cui è importante monitorare e regolare il pH del liquido extracellulare.
Quali tre meccanismi usa l’organismo per affrontare i cambiamenti del pH?
12. Nell’organismo si accumulano più facilmente gli acidi o le
basi? Indicate le fonti di ognuno.
13. Cos’è un tampone? Indicate tre tamponi intracellulari. Indicate il principale tampone extracellulare.
14. Indicate due modi in cui il rene modifica il pH. Quali composti agiscono come tamponi urinari?
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15. Scrivete l’equazione che mostra come la CO2 è correlata al
pH. Quale enzima aumenta la velocità di tale reazione? Indicate due tipi cellulari differenti che presentano elevate
concentrazioni di tale enzima.
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16. Quando la ventilazione aumenta, come si modifica la PCO2?
Il pH? La concentrazione plasmatica di H+?
LIVELLO 2 Revisione dei concetti
17. Schema per concetti: fate un schema dei riflessi omeostatici innescati in risposta alle seguenti situazioni:
(a) diminuzione di volume, osmolarità normale
(b) aumento di volume, aumento di osmolarità
(c) volume normale, aumento di osmolarità
18. Le figure 20-19 e 20-20 illustrano i sistemi di compensazione respiratorio e renale per l’acidosi. Disegnate schemi simili per l’alcalosi.
19. Spiegate come l’ansa di Henle e i vasa recta collaborano
per creare del liquido diluito.
20. Fate un diagramma del meccanismo con cui la vasopressina modifica la composizione delle urine.
21. Fate una tabella e specificate per ogni sostanza elencata (af): è un ormone o un enzima? uno steroide o un peptide? la
cellula o il tessuto che la produce? qual è la cellula o il tessuto bersaglio? qual è la risposta del bersaglio alla sostanza?
(a) ANP
(c) renina
(b) aldosterone (d) ANG II
(e) vasopressina (f) enzima che converte l’angiotensina
22. Indicate i quattro meccanismi compensatori principali per
riportare una pressione arteriosa diminuita a livelli normali. Per quali motivi ritenete che siano presenti così tanti
meccanismi atti ad aumentare la pressione arteriosa?
23. Confrontate i seguenti elenchi di termini:
(a) cellule principali e intercalate
(b) renina, angiotensina II, aldosterone, ACE
(c) acidosi respiratoria con acidosi metabolica, includendo le loro cause e compensazioni
(d) riassorbimento di acqua nel tubulo prossimale, tubulo
distale e tratto ascendente dell’ansa di Henle
(e) alcalosi respiratoria con alcalosi metabolica, includendo le loro cause e compensazioni
LIVELLO 3 Soluzione di problemi
24. Un uomo di 45 anni proveniente da fuori città si presenta al
Pronto Soccorso con un attacco di asma causato dai pollini. Il
prelievo ematico fatto prima della terapia ha rilevato: HCO3–
= 30 mEq/L (normale 24), PCO2 = 70 mmHg, pH = 7,24.
(a) Qual è lo stato acido-base dell’uomo? È una situazione
acuta o cronica? Il paziente è stato trattato e si è avuto
un recupero completo. Nei 10 anni successivi ha continuato a fumare un pacchetto di sigarette al giorno e un
anno fa il suo medico di famiglia gli ha diagnosticato
una malattia polmonare cronica ostruttiva (enfisema).
Gli esami del sangue più recenti mostrano: HCO3– = 45
mEq/L, PCO2 = 85 mmHg, e pH = 7,34.
(b) Qual è ora lo stato acido-base dell’uomo? È una situazione acuta o cronica?
(c) Spiegate perché in questa seconda malattia i suoi livelli plasmatici di bicarbonato sono più elevati che nella
prima, ma il suo valore di pH è più vicino al valore
normale.
25. Karen è affetta da bulimia e si autoinduce il vomito per evitare di aumentare di peso. Quando viene visitata, pesa me-
no di 40 kg e i suoi atti respiratori sono 6 atti/minuto (normale: 12). Il suo HCO3– ematico è 62 mEq/Litro (normale:
24-29). Il suo pH ematico arterioso è 7,61 e la PCO2 è 61
mmHg. Quale alterazione dell’equilibrio acido-base presenta? Spiegate il motivo per cui il bicarbonato plasmatico
è così elevato. Perché è in ipoventilazione? Quale effetto
determina l’ipoventilazione sul pH e sul contenuto totale
di ossigeno nel sangue? Spiegate le risposte.
26. Hannah, 31 anni, decide di fare una irrigazione del colon,
una procedura in cui un elevato volume di acqua distillata
viene infusa nel retto. Nel corso del trattamento assorbe
3000 mL di acqua. Circa 12 ore più tardi, presenta delle
convulsioni e la sua compagna di stanza la porta in ospedale. La sua pressione arteriosa è 140/90, la concentrazione
plasmatica di Na+ è 106 mEq/L (normale: 135) e l’osmolarità plasmatica 270 mOsm. Mediante uno schema, tracciate
tutte le risposte omeostatiche usate dal suo organismo per
compensare le alterazioni della pressione arteriosa e dell’osmolarità.
LIVELLO 4 Problemi quantitativi
27. L’equazione di Henderson-Hasselbalch è una espressione
matematica della relazione tra pH, concentrazione di
HCO3– e concentrazione di CO2 disciolta. Una variante dell’equazione utilizza PCO2 invece di CO2 disciolta:
pH = 6,1 + log [HCO3–]/0,03 × PCO2
(a) Se la PCO2 arteriosa è 40 mmHg e la concentrazione di
HCO3– è 24 mM (normale), quale sarà il pH? (Vi occorrerà una tavola dei logaritmi o un calcolatore con la
funzione logaritmica.)
(b) Qual è il pH del sangue venoso per la stessa concentrazione di HCO3– ma una PCO2 di 46 mmHg?
28. In un paziente diabetico l’iperglicemia produce diuresi
osmotica e disidratazione. In base alle seguenti informazioni rispondete alle domande.
Glucosio plasmatico =
400 mg/dL
VFG = 130 mL/min
Normale flusso urinario =
1L/die
Normale osmolarità urinaria =
300 mOsM
Tm glucosio = 400 mg/min Peso molecolare del glucosio =
180 dalton
Flusso plasmtico renale = 500 mL/min
(a) Quanto glucosio viene filtrato ogni minuto?
(b) Quanto glucosio viene riassorbito ogni minuto?
(c) Quanto glucosio viene escreto nelle urine ogni giorno?
(d) Assumendo che la disidratazione causi una secrezione
massimale di vasopressina e determini una concentrazione delle urine fino a 1200 mOsM, quanta ulteriore
urina produrrà questo paziente diabetico ogni giorno?
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RISPOSTE
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Esplorazioni
Esplorazione 1: Comprensione
del moltiplicatore per controcorrente
Il moltiplicatore per controcorrente rappresentato dall’ansa di Henle è fondamentale per la funzione renale.
Anche se i principi di funzionamento sono semplici,
la sua comprensione può all’inizio risultare più complessa di quella di altri meccanismi renali. L’ansa di
Henle utilizza due processi di base per creare una soluzione la cui concentrazione cresce mano e mano che
si scende nella profondità della zona midollare: (1) il
flusso di liquido che scorre in opposte direzioni (controcorrente) nelle due branche dell’ansa di Henle e (2)
il riassorbimento attivo di soluti nella branca ascendente. L’elevata concentrazione interstiziale prodotta
dal moltiplicatore per controcorrente è essenziale per
la capacità del rene di produrre urine concentrate e la
rimozione di soluti dalla branca ascendente è essenziale per la produzione di urine diluite.
Il meccanismo dell’ansa di Henle può forse essere
meglio compreso quando è visto in azione. Una serie
di eccellenti simulazioni interattive possono essere visionate al sito: http://endeavor.med.nyu.edu/courses/physiology/courseware/wwwcc (W. James Sulivan, M.D. and
Felice Aull, PhD., 2000, New York University School
of Medicine). Il primo esempio parte con un semplice
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Esplorazioni sono disponibili anche su www.physiologyplace.com
modello di moltiplicatore per controcorrente che mostra come si stabilisca un gradiente grazie al flusso
controcorrente e al trasporto di soluti. Nel secondo
esempio questi principi vengono applicati a un modello più realistico dell’ansa di Henle e permette di
verificare come i meccanismi lavorino in pratica nello
stesso modo del modello più semplice. Quindi si passa a una serie di esempi che mostrano come variazioni
di flusso, il movimento di soluti e la lunghezza dell’ansa possano influire sulla funzione renale. Rimarrete sorpresi nel constatare quante cose sapete! Infine
potrete cimentarvi con alcuni problemi endocrini e
clinici più complessi per verificare in maniera più approfondita le vostre conoscenze.
Per saperne di più fate una ricerca su Google, utilizzando i termini countercurrent multiplier. Questo vi
consentirà di trovare altri modelli, inclusi quelli che
utilizzano meccanismi simili per altri processi fisiologici. Provate a cercare anche countercurrent exchanger.
La differenza tra i due processi è rappresentata dal
fatto che il moltiplicatore utilizza il trasporto attivo
per creare e mantenere il gradiente, mentre gli scambiatori basano il trasferimento su gradienti già esistenti. Nel rene il tubulo dell’ansa di Henle agisce come un moltiplicatore, e i vasa recta fungono da scambiatori passivi.
RISPOSTE
Risposte alle domande di verifica sui concetti
Pagine 648-649
1. Le membrane apicali delle cellule dei
dotti collettori presenteranno un numero maggiore di pori per l’acqua
quando la vasopressina è presente.
2. Le cellule dei dotti collettori sintetizzano e concentrano soluti organici
che contrastano l’effetto ipertonico
del loro ambiente.
Pagine 649-650
3. La soluzione salina iperosmotica è anche ipertonica e causa un raggrinzimento degli osmocettori, ma una soluzione iperosmotica di urea è invece
ipotonica e ne determina il rigonfiamento. Quindi essi non scaricano.
4. Nella disidratazione i reni tentano di
conservare acqua. La vasopressina
aumenta il riassorbimento di acqua,
quindi i livelli di vasopressina aumentano in caso di disidratazione.
5. Se la secrezione di vasopressina è
soppressa le urine saranno diluite.
Pagina 653
6. Nella figura 20-12 lo ione Na+ e lo ione K+ si stanno muovendo secondo il
loro gradiente elettrochimico.
Pagina 656
7. Le placche aterosclerotiche ostacolano il flusso ematico, diminuendo la
VFG e la pressione nelle arteriole afferenti. Questi rappresentano entrambi stimoli per il rilascio di renina.
8. La secrezione di renina dà inizio a una
cascata che porta alla produzione di
ANGII. L’ANGII è un potente vasocostrittore, agisce a livello del centro di
controllo cardiovascolare del bulbo
per promuovere un incremento della
pressione arteriosa, induce un aumento della secrezione di vasopressi-
na e aldosterone, con conseguente
aumento del volume di liquido dell’organismo. Tutte queste risposte
possono contribuire all’aumento della pressione arteriosa.
Pagina 658
9. Sul lato sinistro della figura 20-7, gli
interneuroni si portano anche dagli
osmocettori al centro della sete ipotalamico.
Pagina 675
10. I muscoli respiratori coinvolti comprendono il diaframma, gli intercostali esterni e gli scaleni.
11. Il bicarbonato aumenta in quanto la
reazione di sposta verso destra fino
a raggiungere un nuovo equilibrio.
All’equilibrio sia gli ioni H+ che il bicarbonato sono aumentati. Il bicarbonato non può fungere da tampone
quando il sistema è all’equilibrio.
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12. Sia lo ione K+ che lo ione H+ vengono spostati contro il loro gradiente
di concentrazione, con consumo di
ATP. Nel tubulo prossimale il Na+ si
muove invece secondo gradiente di
concentrazione, fornendo l’energia
che spinge lo ione H+ contro il suo
gradiente.
13. Quando le cellule intercalate riassorbono K+ secernono H+; quindi il pH
aumenta.
Risposte alle domande sulle figure
Pagina 653
Fig. 20-11: vedi fig. 15-22, p. 523.
Fig. 20-13: vedi fig. 15-21, p. 522 per la risposta cardiovascolare e la fig. 20-12 per
l’aldosterone.
Risposte ai problemi quantitativi di livello quattro
Pagina 674
27. (a) pH = 6,1 + log 24/(0,03 × 40) = 7,40 (b) 7,34
Pagina 674
28. (a) 400 mg glucosio/100 mL × 130 mL/min = 520 mg glucosio/min filtrato. (b) Può essere riassorbito fino al valore
corrispondente al Tm, cioè 400 mg/min. (c) Escreto = filtrato – riassorbito o 120 mg/min × 1440 min/die = 172,8
g/die escreti. (d) Occorre convertire i grammi di glucosio
in millimoli: 172,8 g/180 g/moli × 1000 mosmol/mole =
960 mosmol glucosio escreti/die Concentrazione = quantità/volume. 1200 mOsM = 960 mosmol/? litri. Per eliminare il glucosio occorrono 0,8 litri supplementari di urina.