Infiammazione Cronica
ESITI DELL’INFIAMMAZIONE ACUTA
RISOLUZIONE
mediatori
INFIAMMAZIONE
ACUTA
LESIONE
mediatori
INFIAMMAZIONE
CRONICA
Infezioni persistenti
Presenza persistente di tossine
Tessuto Necrotico- Malattie autoimmuni
GUARIGIONE
rigenerazione
cicatrizzazione
FLOGOSI CRONICA
Differenze tra flogosi acuta e
cronica
• Flogosi acuta (angioflogosi)
Breve durata, prevalenza dei fenomeni
vascolari e della partecipazione di
neutrofili
• Flogosi cronica (istoflogosi)
Lunga durata, prevalenza dei fenomeni
cellulari e della partecipazione dei
macrofagi, evoluzione sclerotica
INFIAMMAZIONE Cronica: SEGNI
CLINICI
FLOGOSI CRONICA
Classificazione
Forme aspecifiche
Cronicizzazione di una flogosi acuta
Le cause sono le stesse della flogosi acuta
Forme specifiche
Caratterizzate dalla formazione di granulomi
La causa è diagnosticabile istologicamente
Relazione tra infiammazione acuta e
infiammazione cronica
• Infiammazione acuta non seguita da
infiammazione cronica
• Infiammazione acuta seguita da infiammazione
cronica
• Infiammazione acuta e cronica sovrapposte:
es. osteomielite stafilococcica
• Infiammazione cronica ab initio
FLOGOSI CRONICA
Forme specifiche
• Esordiscono con l’accumulo di cellule, che
modifica la morfologia del tessuto, dando
origine al granuloma
• Il granuloma è un nodulo di tessuto
infiammatorio ben circoscritto
• L’aspetto istologico è diverso a seconda
dell'agente eziologico, che agisce con un
meccanismo patogenetico specifico
• Il granuloma evolve verso la sclerosi, non
preceduta dal tessuto di granulazione
FLOGOSI CRONICA
Forme aspecifiche
• Le flogosi acute possono
cronicizzazione per la persistenza
dell’agente eziologico e, quindi, dello
stimolo flogogeno
• Alle caratteristiche originarie si
aggiunge la riparazione, che esita in
sclerosi, mediata dal tessuto di
granulazione
Caratteristiche Istologiche
dell’Infiammazione Cronica
• Modificazione della popolazione cellulare
Predominano macrofagi e linfociti perché cellule più
specializzate: es. presentazione dell’antigene, e
conseguentemente produzione di Ab e killing
• Modificazione istologiche: es. ispessimento
endoteliale delle venule del focolaio infiammato per
reclutare linfociti
• Formazione di tessuto di granulazione
il tessuto connettivo risponde ai messaggi chimici
producendo nuovo tessuto (fibre e vasi)
Il tessuto di granulazione è ricco di fibroblasti
attivati, macrofagi, cellule infiammatorie, gettoni
capillari molto permeabili (aspetto edematoso)
Tessuto di granulazione
Danno
Matrice extracellulare
Fibroblasti interstiziali
LPS, TNF, IL-1
infiammazione del tessuto
fattori chemiotattici
ed attivanti
Tessuto
endotelio vascolare
connettivo
neoformato
riccamente
vascolarizzato:
Angiogensi e
Linfoangiogenesi
IL-4
MCP-1
Linfocita
MIP-1
Eotassina
IL-8, MIP-1
PAF, PGE, NO
IL-8, MCP-1
membrana basale
Tessuto di granulazione
• Il tessuto di granulazione è costituito da cellule, matrice
extracellulare e strutture vascolari neoformate.
• Le cellule sono fibroblasti (F) nel tipico aspetto di cellule attive, di
forma globosa e non allungata, con nucleo quasi stellato, essi producono
fibre collagene di tipo III che si depositano tutt’intorno. Numerosi i
vasellini neoformati (v), alcuni dei quali con parete costituita da sole
cellule endoteliali, con il nucleo che sporge quasi nel lume. Non c’è
iperemia, ma sono visibili globuli rossi e leucociti al loro interno.
l’infiltrato parvicellulare è composto quasi esclusivamente
di linfociti (L) e plasmacellule (PC). Evidente anche il
tessuto di granulazione ricco di vasellini neoformati (v)
(neoangiogenesi).
• Il tessuto di granulazione può crescere in maniera
considerevole ad es. quando circonda una sacca
piena di pus
Al limite tra il tessuto sano e
l’ascesso si può formare una
zona in cui si sviluppa un
processo volto alla riparazione
del tessuto distrutto (tessuto
di granulazione) con fibroblasti
attivati e neoangiogenesi (v).
Essendo
un
processo
cronicizzato
sono
presenti
anche cellule dell’infiammazione
cronica,
quali
macrofagi,
linfociti e plasmacellule .
FLOGOSI CRONICA
Eziologia dei granulomi
•
•
•
•
Cause ambientali non biologiche
Infezione o infestazione
Risposta immunitaria patologica
Causa sconosciuta
FLOGOSI CRONICA
Cause ambientali non biologiche
• Sostanza inerte
Granuloma da corpo estraneo
• Sostanza tossica
Pneumoconiosi
silice
asbesto
berillio
zirconio
FLOGOSI CRONICA
Infezione o infestazione
Agente biologico
Malattia
Batteri
TBC, lebbra, sifilide
Miceti
Criptococcosi
Protozoi
Leishmaniosi
Metazoi
Schistosomiasi
FLOGOSI CRONICA
Altre cause di granulomi
• Risposta immunitaria patologica
Reumatismo articolare acuto
(granuloma di Aschoff)
• Causa sconosciuta
Sarcoidosi
Il macrofago riconosce:
•Componenti batterici, cellulari e tissutali
•Proteine della risposta immune
•Opsonine sieriche solubili
FLOGOSI CRONICA
Recettori dei macrofagi
Componenti batterici, cellulari e tissutali
–
Recettore per il mannosio, riconosce glicolipidi e
glicoprotidi
–
CD14, lega lipopolisaccaridi e peptidoglicani
–
Recettore “spazzino”, riconosce lipoproteine
FLOGOSI CRONICA
Recettori dei macrofagi
Proteine della risposta immune
– Recettore FcR per il frammento Fc delle
immunoglobuline legate all’antigene
– Recettore C3R (integrina simile a CD11)
per la frazione C3b del complemento
FLOGOSI CRONICA
Recettori dei macrofagi
C1R, recettore del macrofago per C1q,
che lega opsonine sieriche solubili
– Proteina A surfattante del polmone
(SP-A) di tipo lectinico
– Proteina che lega il mannosio (MBP)
– Fibronectina riconosciuta dalla proteina
batterica che lega la fibronectina
– Eparina riconosciuta dalla proteina
batterica che lega l’eparina
Interazione macrofago – linfocita nell’infiammazione cronica
Linfocita
Nell’infiammazione cronica
l’accumulo di macrofagi
diventa persistente:
• reclutamento continuo
• proliferazione locale
• immobilizzazione
I macrofagi e i linfociti
attivati si influenzano a
vicenda.
IL-1, TNF
Macrofago
attivato
Linfocita
attivato
Altri
mediatori
dell’infiammazione
Presentazione
dell’antigene
ai linfociti T
Macrofago
Altri
mediatori
dell’infiammazione
FLOGOSI CRONICA
Fattori chemiotattici per i macrofagi
• Fibrinopeptidi, C5a
• Proteine cationiche
• PDGF, TGFβ
• MCP-1, MIP-1α (Chemochine β C-C)
• INFγ, GM-CSF
Attivazione dei monociti
I monociti sostituiscono i neutrofili
nell’infiltrato infiammatorio in 2448 ore.
Dopo l’attivazione, i macrofagi
secernono prodotti biologicamente
attivi.
Nell’infiammazione di breve durata,
se lo stimolo lesivo viene eliminato, i
macrofagi scompaiono.
Linfocita T attivato
Citochine
(IFN-)
Stimoli non
immunologici
(endotossine,
fibrinectina,
mediatori chimici
Monocita/
macrofago
Macrofago attivato
DANNO TESSUTALE
• metaboliti tossici ossigeno
• proteasi
• fattori chemiotattici per i neutrofili
• fattori della coagulazione
• metaboliti dell’A.Arachidonico
• ossido di azoto
FIBROSI
• Fattori di crescita
• Citochine fibrogeniche
• Fattori angiogenetici
• Collagenasi coinvolte nel
rimodellamento
FLOGOSI CRONICA
Fattori di attivazione per i macrofagi
•
•
•
•
•
LPS, prodotti batterici
Prodotti di degradazione delle cellule
Prodotti di degradazione della matrice
IL-1, IL-6, TNF
IFNγ
Macrofagi attivati
Dopo l’attivazione, i macrofagi
secernono prodotti biologicamente
attivi.
Richiamano Linfociti
Attivano Fibroblasti
Attivano Cellule endoteliali
Inducono Angiogenesi
Linfocita T attivato
Citochine
(IFN-)
Stimoli non
immunologici
(endotossine,
fibrinectina,
mediatori chimici
Monocita/
macrofago
Macrofago attivato
FLOGOSI CRONICA
Prodotti dei macrofagi
• Interleuchine proflogistiche
IL-1, IL-6 e TNF
• Altre interleuchine
IL-8, IL-10 e IL-12
• Fattori di crescita
PDGF, FGFs e TGFβ
Risoluzione dell’infiammazione
Ripristino della normale
permeabilità vascolare
I macrofagi giocano un
ruolo fondamentale nella
risoluzione del processo
infiammatorio
Drenaggio
Pinocitosi
dell’essudato
Fagocitosi
Eliminazione dei macrofagi
Ruolo dei linfociti T nella risposta infiammatoria cronica
ALTRE CELLULE COINVOLTE NELL’INFIAMMAZIONE CRONICA
LINFOCITI
Mobilizzati sia nelle reazioni immunitarie umorali che
cellulo mediate
B, T, attivati o di memoria usano coppie diverse di
molecole di adesione e varie chemochine
PLASMACELLULE Producono anticorpi contro:
• antigeni persistenti nella sede di infiammazione
• componenti tessutali modificati
MASTOCITI/
BASOFILI
Vengono attivati nelle reazioni di ipersensibilità di tipo I
Presentano il recettore per Fc delle IgE
EOSINOFILI
Vengono attivati dalle reazioni immunitarie mediate dalle
IgE e dalle infezioni da parassiti
Rispondono selettivamente all’esotossina
Gli Aspetti dell’ Infiammazione cronica
(dipendente dall’agente causale e dalla localizzazione)
• Ascesso: (abscedere= segregare) Raccolta di pus in una cavità
neoformata o pre-esistenti:
Empiema (x cavità pleurca),
Piosalpinge (x la tuba di Falloppio)
I° Fase: Microaccesso
II° Fase: Tessuto di granulazione
ricco di vasi neoformati
e fibroblasti (Membrana Piogenica)
Si può verificare che:
• I batteri vengono uccisi, il pus riassorbito: guarigione
• L’accesso si espande: i batteri attaccano la membrana piogenica e si
formano nuovi strati
• L’accesso svuota il suo contenuto attraverso una fistola (canale
patologico che connette due cavità)
Forme di infiammazione cronica
• Ulcere: Perdita di sostanza della cute o delle
mucose che non tende a guarire rivestita di
tessuto di granulazione
CAUSE:
• Cattiva circolazione
• Diabete
• Infezioni
(Helicobacter pylori )
Infiammazione cronica delle superfici
sierose
Lo spazio delle sierose crea speciali condizioni per
l’infiammazione, perché offre una cavità dove l’essudato
può accumularsi
• Pleurite sierosa
Essudato sieroso
• Empiema pleurico
Pus
• Pericardite fibrosa
rivestimento di
Fibrina
Complicanza:
Formazione di Aderenze: connessioni patologiche tra due
sup. sierose opposte
Avviene quando il rivestimento mesoteliale distrutto e la
fibrina è sostituita da tessuto di granulazione
Processo di Organizzazione
• Il tessuto di granulazione digerisce e rimuove
il tessuto necrotico, la fibrina e qualunque
materiale assorbibile
• E’ il meccanismo attraverso il quale gli infarti
vengono rimossi
Attivazione
Cascata
fibrinolitica
Attivazione
Cascata
coagulativa
XIIa
C3a
C4a
C5a
Attivazione
Cascata
chinine
Attivazione
Complemento
Fatt.
di
Hageman
Tessuto Morente
Mediatori chimici
Mediatori chimici
Mediatori chimici
Infiammazione granulomatosa
La formazione di granulomi serve ad eliminare
materiali o batteri difficili da rimuovere
Tipi di granulomi:
• Granuloma da corpo estraneo: macrofagi
cellule giganti
fibroblasti
• Granuloma immunitario: macrofagi
cellule epitelioidi
linfociti
plasmacellule
fibroblasti
Immunità cellulo-mediata
Infiammazione granulomatosa
Granuloma immunitario
Mediatori infiammatori:
• Citochine infiammatorie
• Radicali liberi
• PGE
• Collagenasi
• Enzimi
• ACE
In alcuni granulomi Aumenta il riassorbimento di Ca:
Sarcoidosi, berilliosi, coccidiomicosi
Tubercolosi
Perché i macrofagi attivano vit D3
Infiammazioni granulomatose
Cause infettive
• Sifilide
• Lebbra
• Tubercolosi
• Malattia da graffio da gatto
Cause fungine (Criptococcosi)
Cause Parassitarie (Schistosomiasi)
Cause autoimmuni (Artrite reumatoide)
Inalazione di composti (berilliosi)
Da cause sconosciute (Sarcoidosi)
Necrosi nei Granulomi di Natura
Immuntaria
Necrosi di tipo coagulativo
• Tubercolosi
Necrosi Caseosa
• Sifilide
Gomma Sifilitica
• Artrite reumatoide
Nodulo reumatoide
Fibrosi
Rappresenta una risposta dei fibroblasti alla stimolazione
da parte delle citochine tipiche della flogosi cronica
L’infiammazione termina quando lo stimolo lesivo viene
rimosso, i mediatori sono eliminati o la loro attività
inibita.
I macrofagi iniziano la risposta imunitaria
La
diversità
nella
risposta
immunitaria
adattativa è indotta
dalle
citochine
che
regolano
• attivazione
• differenziamento
• espansione
dei linfociti effettori