LA TERAPIA DEL DIABETE MELLITO
Approfondimento delle evidenze scientifiche e apprendimento
delle nuove strategie terapeutiche
CORSO DI FORMAZIONE per MMG
La terapia farmacologica
del diabete mellito tipo 2
SALA CONVEGNI
Sturno (AV)
8 NOVEMBRE 2008
Saverio Genua
terapia farmacologica
orale del diabete mellito
IPOGLICEMIZZANTI ORALI
_______________________________________

INSULINO-SENSIBILIZZANTI
-BIGUANIDI
-GLITAZONI
–METFORMINA (GLUCOPHAGE, METFORAL,
METBAY, METIGUANIDE)
–PIOGLITAZONE
(ACTOS)
-ROSIGLITAZONE (AVANDIA)
 INSULINO-STIMOLANTI O SECRETAGOGHI
-SULFANILUREE –GLIBENCLAMIDE (DAONIL, EUGLUCON 5, GLIBEN, GLIBORAL)
-GLICLAZIDE (DIABREZIDE, DIAMICRON)
-GLIPIZIDE (MINIDIAB)
-GLIQUIDONE (GLURENOR)
-GLIMEPIRIDE (SOLOSA, AMARYL)
-DERIVATI AC. BENZOICO –REPAGLINIDE (NOVONORM)
-NATEGLINIDE (STARLIX)
 INIBITORI DELLE ALFA-GLUCOSIDASI INTESTINALI
-ACARBOSE (GLUCOBAY, GLICOBASE)
IPOGLICEMIZZANTI ORALI
_______________________________________

INSULINO-SENSIBILIZZANTI
-BIGUANIDI
-GLITAZONI
–METFORMINA (GLUCOPHAGE, METFORAL,
METBAY, METIGUANIDE)
–PIOGLITAZONE
(ACTOS)
-ROSIGLITAZONE (AVANDIA)
 INSULINO-STIMOLANTI O SECRETAGOGHI
-SULFANILUREE –GLIBENCLAMIDE (DAONIL, EUGLUCON 5, GLIBEN, GLIBORAL)
-GLICLAZIDE (DIABREZIDE, DIAMICRON)
-GLIPIZIDE (MINIDIAB)
-GLIQUIDONE (GLURENOR)
-GLIMEPIRIDE (SOLOSA, AMARYL)
-DERIVATI AC. BENZOICO –REPAGLINIDE (NOVONORM)
-NATEGLINIDE (STARLIX)
 INIBITORI DELLE ALFA-GLUCOSIDASI INTESTINALI
-ACARBOSE (GLUCOBAY, GLICOBASE)
INSULINO-SENSIBILIZZANTI
-BIGUANIDI
metformina
(GLUCOPHAGE, METFORAL, METBAY, METIGUANIDE)
INSULINO-SENSIBILIZZANTI
metformina
• riduce di 1.5-2 punti percentuali la HbA1c (come le SU) inibendo
soprattutto la produzione epatica di glucosio (gluconeogenesi)
•
da sola non provoca mai ipoglicemia ;
• va assunta durante o dopo i pasti, frazionata ( due o tre volte
al giorno), iniziando con basse dosi e salendo gradualmente
(almeno ogni 2 settimane; il dosaggio massimo e’ di 3 gr, ma l’ 80 %
ha il massimo effetto con 1500 grammi),
per minimizzare gli
effetti gastrointestinali e ridurre il rischio di acidosi lattica;
• non determina incremento ponderale
(sapore metallico 3%);
• effetto benefico sulla dislipidemia
(riduce i livelli colesterolo tot, LDL e trigliceridi)
INSULINO-SENSIBILIZZANTI
metformina
riduzione significativa del rischio assoluto
di complicanze correlato al diabete:
-metformina
29.8 eventi / 1000 pz/anno
-regime alimentare 43.3 eventi / 1000 pz/anno
-insulina o SU
40.1 eventi / 1000 pz/anno
riduzione significativa del rischio assoluto di
mortalita’ complessiva
-metformina
13.5 eventi / 1000 pz/anno
-regime alimentare 20.6 eventi / 1000 pz/anno
-insulina o SU
18.9 eventi / 1000 pz/anno
UKPDS 34
INSULINO-SENSIBILIZZANTI
metformina
riduzione significativa del rischio assoluto
di mortalita’ correlata al diabete
-metformina
7.5 eventi / 1000 pz/anno
-regime alimentare 12.7 eventi / 1000 pz/anno
riduzione significativa del rischio assoluto
di infarto miocardico
-metformina
11 eventi / 1000 pz/anno
-regime alimentare 18 eventi / 1000 pz/anno
UKPDS 34
INSULINO-SENSIBILIZZANTI
metformina
effetti indesiderati
gastrointestinali
i sintomi gastrointestinali (nausea, vomito, diarrea,
dolori addominali e perdita dell’appetito):
- sono comuni (15%), lievi e transitori;
- si verificano generalmente all’inizio della terapia;
- scompaiono nella maggior parte dei casi spontaneamente;
- per impedirne l’ insorgenza si raccomanda di assumerla in 2
o 3 dosi, durante o immediatamente dopo i pasti;
- un incremento graduale della dose puo’ migliorare la
tollerabilita’ gastrointestinale
INSULINO-SENSIBILIZZANTI
metformina
controindicazioni
- insufficienza renale ( creat > 1.5 mg% in uomini e 1.2 nelle
donne o clearance creatinina < 60 ml/min);
- chetoacidosi diabetica
- condizioni acute con possibilita’ di riduzione della
funzione renale (disidratazione, infezione grave, shock,
somministrazione intravascolare di agenti di contrasto iodati);
- malattie acute e croniche che possano provocare
ipossia tissutale (insuff. cardiaca, respiratoria, recente infarto
miocardico, shock, insuff. epatica, intossicazione acuta dal
alcol, alcolismo)
- allattamento
INSULINO-SENSIBILIZZANTI
metformina
funzione renale
la metformina e’ escreta dai reni (clearance = 400
ml/min): occorre quindi determinare la creatinemia:
-prima di iniziare il trattamento;
-almeno una volta all’anno nei pz.con normale funzione
renale;
-almeno 3-4 volte all’anno se la creatinina e’ ai limiti superiori
e negli anziani;
attenzione a situazioni nelle quali la funzione renale puo’
essere compromessa: (diuretici, FANS, antipertensivi)
INSULINO-SENSIBILIZZANTI
metformina
anziani
a causa della potenziale riduzione della
funzione renale nei soggetti anziani, il
dosaggio della metformina deve essere
adeguato sulla base della funzione
renale;
e’ pertanto necessaria una valutazione
periodica della funzione renale
INSULINO-SENSIBILIZZANTI
metformina
acidosi lattica:
0.03 casi/1000 pz anno
molto rara, ma con alto tasso di mortalita’;
dovuta ad accumulo di metformina soprattutto
in pz con insufficienza renale grave (in passato
fenformina):
l’ incidenza puo’ essere ridotta valutando altri
fattori di rischio associati: diabete non
controllato, chetosi, digiuno prolungato, eccessiva
assunzione di alcol, insuff. epatica e condizioni
associate all’ ipossia
>> il piu’ delle volte non sono state rispettate
le controindicazioni
INSULINO-SENSIBILIZZANTI
metformina
m.d.c. iodati
La somministrazione di mdc iodati intravascolare puo’
determinare una riduzione della funzione renale con
conseguente accumulo di metformina e rischio di acidosi
lattica
-interrompere la metformina prima della somministrazione del
mdc;
-riprenderla non prima di 48 ore dopo l’esame;
-solo dopo aver controllato se la funzione renale,
eventualmente alterata, e’ tornata normale;
>> coronarografie e angioplastiche
INSULINO-SENSIBILIZZANTI
metformina
chirurgia
la somministrazione di metformina deve
essere interrotta 48 ore prima di un
intervento chirurgico programmato in
anestesia generale e deve essere ripresa
non prima di 48 ore dall’intervento
INSULINO-SENSIBILIZZANTI
GLITAZONI
GLITAZONI
PIOGLITAZONE (ACTOS) / ROSIGLITAZONE (AVANDIA)
___________________________________
-AZIONE SUI RECETTORI NUCLEARI PPAR Y DEL TESSUTOADIPOSO;
-MONOTERAPIA O ASSOCIATI CON SULFANILUREE, METFORMINA;
-1 VOLTA /DIE INDIPENDENTEMENTE DA PASTO OD ORARIO;
EFFETTO CIRCA DOPO 1 MESE;
-AUMENTO PESO (N° ADIPOCITI), MA NON GRASSO ADDOMINALE, RITENZIONE
IDRICA;
-RIDUZIONE TRIGLICERIDI, AUMENTO HDL E ANCHE LDL (ROSIGLITAZONE,
MA NON PICCOLE E DENSE ATEROGENE);
INSULINO-SENSIBILIZZANTI
GLITAZONI
GLITAZONI
PIOGLITAZONE (ACTOS) / ROSIGLITAZIONE (AVANDIA)
___________________________________
-RIDUZIONE EMATOCRITO (3-4 %) ED EMOGLOBINA, PER RITENZIONE IDRICA,
DA NON USARE SE ANEMIA ED INSUFFICIENZA CARDIACA (IN ITALIA QUALSIASI
CLASSE NYHA);
-CONTROLLARE LE TRANSAMINASI (PRECURSORE TROGLITAZONE EPATOTOSSICO)
-Aumentato rischio di infarto (?) N. England Journal Medicine 2007
--Rischio di edema maculare
-- rischio di fratture in donne
IPOGLICEMIZZANTI ORALI
_______________________________________
 INSULINO-SENSIBILIZZANTI
-BIGUANIDI
–METFORMINA (GLUCOPHAGE, METFORAL,
METBAY, METIGUANIDE)
-GLITAZONI
–PIOGLITAZONE
(ACTOS)
-ROSIGLITAZONE (AVANDIA)
 INSULINO-STIMOLANTI O SECRETAGOGHI
-SULFANILUREE –GLIBENCLAMIDE (DAONIL, EUGLUCON 5,
GLIBEN, GLIBORAL)
-GLICLAZIDE (DIABREZIDE, DIAMICRON)
-GLIPIZIDE (MINIDIAB)
-GLIQUIDONE (GLURENOR)
-GLIMEPIRIDE (SOLOSA, AMARYL)
-DERIVATI AC. BENZOICO –REPAGLINIDE (NOVONORM)
-NATEGLINIDE (STARLIX)

INIBITORI DELLE ALFA-GLUCOSIDASI INTESTINALI
-ACARBOSE (GLUCOBAY, GLICOBASE)
INSULINO-STIMOLANTI O SECRETAGOGHI
sulfaniluree
sulfaniluree
–GLIBENCLAMIDE (DAONIL, EUGLUCON 5, GLIBEN, GLIBORAL)
-GLICLAZIDE (DIABREZIDE, DIAMICRON)
-GLIPIZIDE (MINIDIAB)
-GLIQUIDONE (GLURENOR)
-GLIMEPIRIDE (SOLOSA, AMARYL)
INSULINO-STIMOLANTI O SECRETAGOGHI
sulfaniluree
stimolano la secrezione pancreatica di
insulina, anche se non viene
recuperata la fase precoce di
risposta
insulinica;
vanno
comunque somministrate prima dei
pasti (almeno 20 min prima) per avere in
circolo insulina al momento adeguato
INSULINO-STIMOLANTI O SECRETAGOGHI
sulfaniluree
• riducono di 1.5-2 punti percentuali la HbA1c come la
metformina;
• ipoglicemia (nel 14 % dei casi, insulina nel 36 %);
• aumento ponderale di circa 2.2 Kg rispetto a
sola dieta; insulina 4 Kg rispetto a sola dieta,
metformina sovrapponibile a dieta);
• non agiscono sul metabolismo lipidico;
• controindicazioni in malattie renali, epatiche ed in
gravidanza
INSULINO-STIMOLANTI O SECRETAGOGHI
1) SU di II° generazione
sulfaniluree
glibenclamide (DAONIL, EUGLUCON 5, GLIBEN, GLIBORAL)
gliclazide (DIAMICRON)
-------------------------------------------------------------------------------------------------
stimolazione della secrezione insulinica; da somministrare 20
min prima dei pasti*
>> pericolo ipoglicemia soprattutto se con emivita
lunga e presenza di metaboliti attivi;
>> attenzione negli anziani e in caso di ridotta
funzione renale ed epatico
INSULINO-STIMOLANTI O SECRETAGOGHI
sulfaniluree
2) SU di III° generazione
glimepiride
(SOLOSA, AMARYL)
_____________________________________________________________________
-stimolazione della secrezione insulinica, ma con legame diverso
dai precedenti (pancreas con proteina recettoriale specifica);
-il legame e la dissociazione dal recettore piu’ rapidi;
-l’azione insulino-stimolante persiste piu’ a lungo;
-unica somministrazione, in genere a pranzo;
>> meno ipoglicemie: un solo metabolita con effetti
ipoglicemizzanti; non ostacola la fisiologica soppressione della
liberazione dell’ insulina indotta dalla ipoglicemia
INSULINO-STIMOLANTI O SECRETAGOGHI
3) Derivati Ac. Benzoico
repaglinide
(NOVONORM)
_____________________________________________________________________
-stimolazione della secrezione insulinica (ma non in
assenza di glucosio), agendo su recettori diversi dalle
SU ;
-rapida dissociazione dal recettore (non internalizzato in
recettori intracellulari mitocondriali); quindi breve
emivita e breve durata di azione (meno di un’ora)
con rapida risposta insulinemica;
-tre sommistrazioni, 5-10 min prima dei pasti, perche’
rapidamente assorbita dall’intestino (30 min);
-90% eliminata con bile (solo 6 % per via renale);
INSULINO-STIMOLANTI O SECRETAGOGHI
3) Derivati Ac. Benzoico
repaglinide
(NOVONORM)
_________________________________________________________________
>> controllo glicemia post-prandiale
(timing prima fase secrezione; rischio
cardiovascolare);
>> scarsa insulinizzazione ed aumento
ponderale;
>> basso rischio di ipoglicemia protratta
e grave per la breve emivita
>>
>> associazione con metformina
"Systematic Review: Comparative Effectiveness and Safety of Oral Medications for Type 2
Diabetes Mellitus"
Annals of Internal Medicine 18 September 2007 | Volume 147 Issue 6
Modificazioni della glicemia a digiuno (mg/dL) in
pazienti con diabete di tipo 2 trattati con AO
Modificazioni della emoglobina glicata (%) in
pazienti con diabete di tipo 2 trattati con AO
Costo terapia antidiabetici orali
60
50
40
30
20
10
0
costo
I NUOVI FARMACI ANTIDIABETICI
Rimonabant (CB1 antagonisti)) bblocca i recettori del sistema
endocannabinoide che regola l’appetito ma con diverse azioni
anche a livello periferico, soprattutto negli adipociti
• Incretine : exenatide , liraglutide, vildagliptina, sitagliptina
sostanze ormonali peptidiche prodotte dal tratto gastroenterico, che
stimolano la secrezione insulinica con effetto diretto e potenziano
l’effetto secretagogo esercitato dal glucosio riducendo il rischio di
ipoglicemiar
ridurrebbero l’introito alimentare e soprattutto mostrerebbero un
effetto trofico sulla massa beta-cellulare
STANDARD ITALIANI PER LA CURA DEL DIABETE MELLITO
1. Iniziare una terapia farmacologica orale quando gli interventi sullo
stile di vita non sono più in grado di mantenere il controllo della
glicemia ai valori desiderati (HbA1c <7%).
Mantenere tuttavia sempre il supporto per il mantenimento dello
stile di vita.
Valutare l’eventuale inizio o aumento della dose del farmaco orale
ogni 2-6 mesi, con il fine di raggiungere e mantenere nel tempo valori
di HbA1c <7%.
2. Iniziare con la metformina (prima scelta), tranne che in presenza di
rischio di insufficienza renale, iniziando con basse dosi da incrementare
nel tempo, al fine di evitare intolleranza gastrointestinale.
Controllare periodicamente la funzione renale e il rischio di insufficienza
(filtrato glomerulare <60 ml/min/1,73 m2);
in caso di controindicazioni o di intolleranza, passare direttamente al
paragrafo successivo.
3. Aggiungere un farmaco (secretagogo/glitazone) quando la metformina
da sola non riesce a mantenere il buon controllo della glicemia o non è
tollerata o è controindicata.
I secretagoghi raggiungono più velocemente l’obiettivo ma più
velocemente possono condurre al fallimento secondario;
i glitazoni inducono ritenzione idrica e comportano un aumentato rischio
di scompenso cardiaco nei pazienti già a rischio per tale patologia, ma
consentono il mantenimento di un buon controllo della glicemia per un
periodo maggiore dei secretagoghi.
Iniziare un percorso di educazione terapeutica: se vengono prescritti
secretagoghi, preavvisare del rischio di ipoglicemia; se vengono prescritti
glitazoni, preavvisare del rischio di ritenzione idrica; se appropriato,
prescrivere l’uso di presidi per l’automonitoraggio.
Quando la compliance può essere un problema, prediligere farmaci in
monosomministrazione. In pazienti con stile di vita variabile i
secretagoghi ad azione rapida possono diventare una valida alternativa.
4. Usare la terapia tricombinata quando le associazioni metforminasecretagoghi o metformina-glitazoni non sono in grado di mantenere il
controllo della glicemia (HbA1c <7%); considerare comunque la possibilità di
iniziare direttamente una terapia insulinica.
5. L’acarbosio può rappresentare una ulteriore opzione, in particolare in
pazienti intolleranti ad altri farmaci.
6. Aumentare le dosi o aggiungere altre classi di farmaci verificando il
controllo metabolico ad intervalli frequenti (massimo 3-6 mesi) fino al
raggiungimento dell’obiettivo. In presenza di un rapido deterioramento
valutare la possibilità di un inizio precoce della terapia insulinica.