Diabetologia terapia diabete m. tipo 2 Dr.poccia Sulfaniluree secretagoghi INCRETINE Insulina serale NPH –glargine-levemir Insulina pronta Analoghi rapidi Ai pasti Controllo peso corporeo Stile di vita Attività fisica metformina glitazoni Metformina Indicazioni: diabete di tipo 2, in monoterapia o in combinazione con altri farmaci Controindicazioni: insufficienza renale, scompenso cardiaco grave (classe III-IV NYHA), insufficienza respiratoria grave, epatopatie gravi Dose: 2-3 gr/die in 2-3 somministrazione (iniziando con 250-500 mgr/die per i primi 10 giorni) Biguanidi: caratteristiche di base della metformina Meccanismo d’azione Riduzione della produzione epatica di glucosio Aumento dell’utilizzazione di glucosio (?) Dipendente da: Presenza di insulina (potenziamento dell’azione) Potenza Riduzione dell’HbA1c dell’1-2% Posologia 1-3 volte al giorno Effetti collaterali Diarrea, nausea Rischi principali Acidosi lattica Bell PM, Hadden DR. Endocrinol Metab Clin North Am 1997; 26: 523-537; De Fronzo, et al. N Engl J Med 1995; 333:541-549; Baley CT, Turner RC. N Engl J Med 1996; 334: 574-579; Medical Management of Type 2 Diabetes. 4th ed. Alexandria, Va: American Diabetes Association; 1998:1-139. • Aumenta il trasporto di glucosio insulino-dipendente del 10-40% nel muscolo • riduce l’output epatico di glucosio (minore gluconeogenesi e/o glicogenolisi) • riduce la glicemia basale di 58-86 mg/dl e l’HbA1c di 0.8-1,8% • dose-effetto: 500-2000 mg • LDL -8% TG -16% • HDL +2% Peso -0,6kg • 30% disturbi GI: nausea pesantezza, diarrea • iniziare a dose bassa (500 mg/die) • gusto metallico, riduzione livelli Vit.B12 ed acido folico • Acidosi lattica 0.03/1000 paz.anno (paz con insuff.renale) Metformina: meccanismo d’azione insulino-sensibilizzante non aumenta la produzione di insulina: : Riduce la produzione epatica di glucosio aumenta l’ingresso nel muscolo non dà ipoglicemia Riduce la glicemia più a digiuno che dopo i pasti Titration of metformin 1. Begin with low-dose metformin (500 mg) taken once or twice per day with meals (breakfast and/or dinner) or 850 mg once per day 2. After 5–7 days, if gastrointestinal (GI) side effects have not occurred, advance dose to 850, or two 500 mg tablets, twice per day. Medication to be taken before breakfast and/or dinner 3. If GI side effects appear as doses advanced, decrease to previous lower dose and try to advance the dose at a later time 4. The maximum effective dose can be up to 1,000 mg twice per day, but is often 850 mg twice per day. Modestly greater effectiveness has been observed with doses up to about 2,500 mg/day. GI side effects may limit the dose that can be used 5. Based on cost considerations, generic metformin is the first choice of therapy. Sulfaniluree Effetti : sono i farmaci più potenti riducono la glicemia sia a digiuno che dopo i pasti Effetti collaterali: aumento di peso ipoglicemia Sulfonylureas • glipizide (Glucotrol, Glucotrol XL) • glyburide (DiaBeta, Micronase) • glimepiride (Amaryl) – Work on the beta-cells in the pancreas to secrete more insulin – Patient must have a C-peptide > 1 ng/ml to be effective – Take 30 minutes before meals – Can cause hypoglycemia Clorpropamide = Diabinese • • • • • NON SI USA PIU’ PER emivita troppo lunga 72 ore metaboliti epatici attivi eliminati per via renale rischio grave di ipoglicemia aumento della PA danni epatici glicazide • Picco a 2-4 ore • durata di azione lievemente più breve 10-20 ore • minor numero di ipoglicemie • di poco più sicura nell’insuff.renale • Dosi refratta nella giornata • 1/2 -> 3 compresse die Glibenclamide • Picco a 2-4 ore • lunga durata di azione 12-24 ore (ipoglicemie lievi nel tardo pomeriggio) • metaboliti moderatamente attivi eliminati per via renale • controindicata con Creatinina > 2 • 2-3 somministrazioni al dì • riduce la FPG e PPG • l’aumento della dose per la correggere la PPG può provocare ipoglicemia a digiuno o pre-cena glimepiride • Maggiore affinità per la subunità 65k • ridotta conduttanza al K • ass/diss più rapida • potenza *2-3 • azione più lunga • minore ipoglicemia ? • 1 solo metabolita con scarsa azione ipoglicemizzante • minore interazione con i canali del K di cuore e vasi • ischemia acuta -> fuoriuscita del K: – – – – – precoce ripolarizzazione accorciamento Pot d’azione ridotto influsso di Ca minore fabbisogno di O2 riduzione resistenze vascolari e coronariche • riduzione danno postischemico da riperfusione • non ostacola il precondizionamento Farmaco Dose 5003000 Clorpropamide 100500 Tolbutamide Durata 6 Metab Escr.renale % oliti attivi 100 + 72 +++ 50 Escr.epatica % Glicazide 80320 15 - 60 Gliquidone 30120 6 - 50 50 Glipizide 2,510 12 - 85 12 Glibenclamide 2,5- 16 ++ 50 50 24 ++ 60 40 glimepiride 15 1-6 scelta della sulfanilurea basarsi su potenza d’azione glimepiride – AMARYL SOLOSA glibenclamide - GLIBORAL DAONIL EUGLUCON5 glipizide - MINIDIAB glicazide - DIAMICRON DIABREZIDE gliquidone - GLURENOR LUNGA 36 ore CLORPROPAMIDE DIABINESE Non più in uso durata d’azione MEDIA 12 - 24 ore AMARYL 6-12 ore GLIBORAL DAONIL EUGLUCON 5 6-9 ore MINIDIAB BREVE 3-4 ore RASTINON GLURENOR DIAMICRON 80 ... scelta delle sulfaniluree RENE via di eliminazione CLORPRAPAMIDE 20% attiva per via renale GLIBENCLAMIDE epatica ma con metaboliti debolmente attivi per via renale GLIMEPIRIDE epatica ma con metaboliti debolmente attivi per via renale GLIPIZIDE epatica con metaboliti inattivi GLICAZIDE epatica con metaboliti inattivi GLIQUIDONE epatica con metaboliti inattivi FEGATO interazioni farmacologiche IPER GLICEMIA IPO GLICEMIA Tiazidici Betabloccanti Diuretici dell’ansa ad alte dosi Cortisonici Estrogeni Alcool cronico Antineoplastici Aspirina Fibrati Anticoagulanti Bactrim Probenecid Vit.E Alcuni FANS Alcool acuto Iniziare a basse dosi Ipoglicemia da Sulfaniluree meno frequente ma più grave di quella da insulina potenzialmente fatale Nei paz suscettibili Usare le GLINIDI o L’ACARBOSIO Aumento RISCHIO in caso di Insufficienza renale Alimentazione scarsa sulfaniluree • rischio ipoglicemie pomeridiane • INSUFF RENALE creat > 2 mg => COMA IPOGLICEMICO NOTTURNO • aumento di peso • down regulation dei recettori • a 5 mg hanno già l’effetto massimo • non salire di dose ma associare con Metformina rischio di ipoglicemia creatinina 1.4-2.5 NO GLIBENCLAMIDE insufficienza renale GLIMEPIRIDE creatinina > 2.5 •NO SULFANILUREE •NO METFORMINA •RITENZIONE DI Na GLITAZONI •Ok DIETA REPAGLINIDE INSULINA •OK (?) INCRETINE •OK ACARBOSIO insufficienza epatica o cardiaca emivita breve :GLICAZIDE AUMENTO EMIVITA DELLA REPAGLINIDE ... rischio di ipoglicemia ... obiettivo: terapia sintomatica e prevenzione catastrofi metaboliche anziani alimentazione scarsa insuff epatica renale cardiaca NO metformina SI Acarbosio SULFANILUREE a breve emivita a bassa potenza e a bassa dose INSULINA solo se necessaria a prevenire lo scompenso metabolico glicemia a digiuno > 150 mg/dl glicemia post-pasto > 180 mg/dl HbA1c > 6.5 % anziani alimentazione scarsa insufficienza epatica renale cardiaca rischio di ipoglicemia grave Evitare la METFORMINA obiettivo: terapia sintomatica e prevenzione catastrofi metaboliche SULFANILUREE a breve emivita a bassa potenza a bassa dose glicemia a digiuno > 150 mg/dl glicemia post-pasto > 180 mg/dl HbA1c > = 7 % oppure NOVONORM GLUCOBAY INSULINA RAPIDA AI PASTI Metiglinides • repaglinide (Prandin) • Take 15 minutes before meal • nateglinide (Starlix) • Take 1-30 minutes before meals – Stimulates insulin release from pancreas (short acting) – Can cause hypoglycemia – $$$$ •GLINIDI –NOVONORM-repaglinide –STARLIX - nateglinide • iperglicemia post-prandiale • insufficienza renale • Minor rischio di ipoglicemia repaglinide • Antagonismo di legame con la glibenclamide • potenza * 5 • T/2 < 1 ora • metabolismo Epatico, escrezione biliare al 94% • 6% escreto inattivo con le urine • 3 dosi al dì: 0,5-4 mg • stessa riduzione dell’HbA1c delle SU • miglior correzione dell’iperglicemia postprandiale • minor correzione dell’iperglicemia basale • minori ipoglicemie a digiuno e nel pomeriggio • OK con metformina • OK nell’Insuff.renale • NO nell’insuff.epatica Alpha-glucosidase Inhibitors • acarbose (Precose) • miglitol (Glyset) – Decreases absorption of complex carbohydrates from the small intestine – Dose should be taken with the first bite of food. – Not used much due to flatulence • GLUCOBAY – in tutti i pazienti & in tutte le fasi per ridurre i picchi post-prandiali (-50 mg/dl) – Molto efficace nelle piccole iperglicemie postprandiali in obesi e magri, giovani e anziani – EFFICACE IN ASSOCIAZIONE CON TUTTI I TRATTAMENTI – BENE nell’epatopatia ed insufficienza renale – NON da IPOGLICEMIE – diarrea flatulenza – iniziare con 1/4 - 1/2 compressa prima dei pasti – lontano dalla metformina – CONTROINDICATO nelle GRAVI MALATTIE INTESTINALI Acarbose inibisce l’alfa glucosidasi intestinale riduce il picco iperglicemico post-prandiale provoca meteorismo e dolori addominali dose: 50-100 mg tre volte al giorno GLIP-1 Iperglicemia PostPrandiale DM tipo 2 Glicemia a digiuno > 126 GLITAZONI rosiglitazone avandia 4 e 8 mg pioglitazone actos 15 e 30 mg • Aumento di espressione e redistribuzione sulla membrana dei GLUT-1 e GLUT-4 • in parte mediato dai PPAR- • Efficace in – IGT – DM2 – PCOD • Effetti collaterali – – – – gamma – aumento attività geni per proteine insulino-sensibili • ridotta espressione di leptina e TNF-alfa • • Possibile aumento transaminasi Edemi declivi Scompenso cardiaco Anemia Non associare con insulina OK: – da soli, – con metformina, – con sulfaniluree – Con entrambi Tiazolidinedioni : troglitazone rosiglitazone pioglitazone • Aumento di espressione e redistribuzione sulla membrana dei GLUT-1 e GLUT-4 • in parte mediato dai PPAR- gamma – aumento attività geni per proteine insulino-sensibili • ridotta espressione di leptina e TNF-alfa • Efficace in – IGT DM2 PCOD – meglio negli obesi Tiazolidinedioni (o glitazoni) Meccanismo d’azione Aumento della risposta all’insulina del tessuto adiposo e muscolare Dipendente da: Presenza di insulina (potenziamento dell’azione) Potenza Riduzione della HbA1c dello 0.5-1.3% Posologia Una volta al giorno Effetti collaterali Aumento di peso, edema, anemia Rischio maggiore Edema a rapida insorgenza in alcuni soggetti I “nuovi arrivi” • INCRETINO MIMETICI – GLP-1 Analoghi • Exenatide (Byetta Lilly) • Liraglutide (Novo Nordisk) • INCRETINO AMPLIFICATORI – Inibitori del DDP-IV • Sitagliptin (Januvia Merk) • Vildagliptin (Galvus Novartis) L’asse entero-insulare 2 principali incretine 1. GLP-1 (glucagon like peptide-1) 1. GIP (glucose dependent insulinotropic peptide) Effetti di EXENATIDE (GLP-1 Agonista) nell’uomo indicazioni • Primo analogo del GLP-1, derivato sintetico dalla saliva del Gila monster • Indicazioni: – Pazienti con DM tipo 2 (c-peptide > 1,0 ng/ml) in terapia con meformina, sulfaniluree o entrambe in controllo metabolico non adeguato (HbA1c > 7 – 7,5% • Dosaggio: – 5 mcg s.c. (penna) 60 min prima di colazione e cena. – Dopo un mese si può aumenatre a 10 mcg x 2 (penna) • Escrezione renale, controindicato se Cl.Cr. < 30 ml/min • Effetti collaterali : Nausea, diarrea Januvia (sitagliptin phosphate) • ADRs: Headache, hypoglycemia, stuffy/runny nose, sore throat, respiratory infections • Dose: Type 2 Diabetic-100mg daily with or without meals – Or combination with metformin or TZD • Adjust dose for renal function: – <50ml/min 50mg daily – <30ml/min 25mg daily (or dialysis) Incretins as Pharmacologic Agents Incretin Mimetic Exenatide Liraglutide DPP-4 Inhibitors Vildagliptin Sitagliptin Administratio n Injection Tablet Insulin Secretion Increased Increased Glucagon Secretion Decreased Decreased HbA1c Reduction -0.8 to 2.0% Weight Reduction Yes (-3 to 5 Kg) -0.8 to 2.0% -0.5 to -1.5 % -0.5 to -1.5% Yes (-3 to 5 Kg) No No Chi può beneficiare delle incretine • Pazienti obesi mal controllati o che non sopportano la metformina – mal controllati con associazioni (GLP-1 agonisti) – Pazienti fragili a rischio di ipoglicemie (DPP-Ivi) Sulfanil uree Glinidi Metformin a Glitazoni Acarbosio Inibitori DPP-IV Agonisti GLP-1 Controindicazioni Insuff renale Creat>2 Insuff epatica Insuff Renale Epatica Procedure Invasive e chirurgiche Scompenso Cardiaco NYHA 1° Epatopatia Malattie Intestinali IRC (escluso saxagliptin) IRC Meccanismo d’azione Aumento Secrezione di insulina Aumento Secrezione di insulina Riduzione gluconeogen esi epatica Riduzione resistenza insulinica Ridotta digestione amidi Aumento Secrezione di insulina ecc Aumento Secrezione di insulina ecc 0,5 0,5-1 Riduzione attesa MAX di HbA1c 1,5 1,0 1,5 0,7 0,5 Effetti collaterali Ipoglicemie lievi e gravi Aumento peso Ipoglicemie lievi Disturbi GI Diarrea Acidosi lattica Edemi Scompenso C Epatotossici tà meteorismo Frazionamento terapia 1-3 volte 3 volte 1-3 volte 1 volte 3 volte ? Nausea Vomito IRA Byetta si Victoza no Costo +/++ ++ + +++ ++ alto +alto ipoglicemie +++ + -/+ - - no ? digiuno e post-pasto Post-pasto A digiuno Digiuno e post-pasto Post-pasto Post-pasto Digiuno e post-pasto Riduzione della glicemia Antihyperglycemic Agents in Type 2 Diabetes Class Metformin Insulin, Longacting Insulin, Rapidacting Fasting HypoWeight Dosing A1C Reduction vs PPG glycemia Change (times/day) Fasting No Neutral 2 1.5 Outcome Studies UKPDS DIGAMI, UKPDS, (DCCT) DIGAMI, UKPDS, (DCCT) 1.5 - 2.5 Fasting Yes Gain 1, Injected 1.5 - 2.5 PPG Yes Gain 1-4, Injected Sulfonylureas 1.5 Fasting Yes Gain 1 UKPDS “Glitazones” 0.5 - 1.4 Fasting No Gain 1 PROactive Adapted from: Nathan DM, et al. Diabetes Care. 2007;30:753-759; Nathan DM, et al. Diabetes Care. 2006; 29:1963-1972; Nathan DM, et al. Diabetes Care. 2008;31:173-175. American Diabetes Association. Diabetes Care. 2009;32(suppl 1):S13-S61. Antihyperglycemic Agents in Type 2 Diabetes Class Metformin Fasting HypoWeight Dosing A1C Reduction vs PPG glycemia Change (times/day) Outcome Studies 1.5 Fasting No Neutral 2 1.5 - 2.5 Fasting Yes Gain 1, Injected 1.5 - 2.5 PPG Yes Gain 1-4, Injected Sulfonylureas 1.5 Fasting Yes Gain 1 UKPDS “Glitazones” 0.5 - 1.4 Fasting No Gain 1 PROactive Repaglinide 1 - 1.5 Both Yes Gain 3 None Nateglinide 0.5 - 0.8 PPG Rare Gain 3 Navigator Pending Insulin, Longacting Insulin, Rapidacting UKPDS DIGAMI, UKPDS, (DCCT) DIGAMI, UKPDS, (DCCT) Alpha-glucosidase PPG No Neutral 3 None 0.5 - 0.8 Inhibitors Amylin-mimetics PPG No Loss 3, Injected None 0.5 - 1.0 (pramlintide) Incretin Agonists PPG No Loss 2, Injected None 0.5 - 1.0 (exenatide) DPP-IV Inhibitor Both No Neutral 1 None 0.6 - 0.8 (sitagliptin) Bile acid Adapted from: Nathan DM, et al. Diabetes Care. 2007;30:753-759; Nathan DM, et al. Diabetes Care. 2006; 29:1963-1972; sequestrant Fasting ADA.No 1-2 None 0.52008;31:173-175. Nathan DM, et al. Diabetes Care. DiabetesNeutral Care. 2008;31:S12-S54. WelChol PI. 1/2008 Stages of Type 2 Diabetes Insulin sensitizers Insulin sensitizers Insulin sensitizers + insulin + Insulin secretogogues 100 75 -Cell Function 50 (%) IGT 25 0 -12 -10 Postprandial Type 2 HyperglycemiaDiabetes Phase I -6 -2 0 Years From Diagnosis 2 Type 2 Diabetes Phase II 6 Type 2 Diabetes Phase III 10 14 Lebovitz H, Diabetes Review 1999. Emoglobina Glicosilata % Glicemia Media (6 punti al giorno) 5 6 7 8 9 10 11 12 100 135 170 205 240 275 310 345 Glicemia a digiuno 90-130 Glicemia 2hr pp <180 Algorithm for the metabolic management of type 2 diabetes; Reinforce lifestyle interventions at every visit and check A1C every 3 months until A1C is 7% and then at least every 6 months. The interventions should be changed if A1C is 7%. aSulfonylureas other than glybenclamide (glyburide) or chlorpropamide. bInsufficient clinical use to be confident regarding safety. Approccio più moderno alla terapia farmacologica Basato sull’HbA1c Hba1c (6,5)7- 8,0 monoterapia metformina sulfaniluree glitazoni metformina+DPP-IVi HbA1c 7,5 - 9 terapia combinata metformina +sulfaniluree metformina+ glitazoni Metformina+GLP-1 agonisti Hba1c > 9 terapia combinata metformina+sulfaniluree+ GLP-1 agonisti metformina+sulfaniluree+ Insulina basale HbA1c > 10 terapia combinata metformina+insulina RAPIDA ai pasti + LENTA o BASALE Riscontro di iperglicemia Paziente Mai trattato con ipoglicemizzanti Glicemia> 350 HbA1c > 9-10% Ketonuria Insuff Renale Epatopatia IMA Infezioni Interv Chirur Condizioni cliniche buone Glicemia 250- 350 HbA1c 8,0-9% Condizioni cliniche buone Glicemia < 250 HbA1c < 8,0% insulina Buon controllo Assenza di controindicazion i agli ADO Condizioni Cliniche stabili Assenza di controindicazioni agli ADO continua insulina Anti Diabetici Orali Associazione Secretagoghi + Metformina Dieta + Stile di vita & Metformina Prevalente ridotta Produzione di insulina TARGET Glicemia Digiuno < 140 dopo i pasti <180 HbA1c < 7% magri, Homa < 2,0 aggiungi Se non raggiunto Entro 3-6 mesi METFORMINA Max 2500 mg Iper-Glicemia Solo dopo i pasti Repaglinide Iper-Glicemia Digiuno e Post Prandiale aggiungi Inibitori del DDP-IV Sitagliptin JANUVIA Vildagliptin GALVUS Sovrappeso, S.Metabolica, C.V.>102, TG HDL, iperglicemia +a digiuno, HOMA >2 aggiungi Glitazoni Pioglitazone Sulfaniluree Glibomet Suguan Sulfaniluree Glibomet Suguan Prevalente InsulinoResistenza M ANALOGHI del GLP-1 Exenatide BYETTA 5-10 mcg Liraglutide Victoza 0,6-1,8 mg …insulina… M Condizioni Particolari Insufficienza renale Creat < 2,0 Creat > 2,0 NO Sulfaniluree a T/2 breve: Glinidi Insulina Metformina Glibenclamide Glimepiride Glinidi Insulina Pronta ai pasti Metformina Sulfaniluree Ad es glicazide Insufficienza Epatica Acarbosio Insulina Pronta ai pasti Metformina Sulfaniluree Glinidi Insufficienza Cardiaca Sulfaniluree Glinidi Insulina Metformina Glitazoni Interventi Chirurgici Procedure Invasive Sulfaniluree Glinidi Insulina Metformina Glitazoni Associazioni di antidiabetici orali PRECOSTITUITE SULFANILUREE + METFORMINA Glibomet Suguan M BiEuglucon M (SO= 2,5 mg metformina 400 mg) Gliconorm Glicorest (SO= 2,5 mg metformina 500 mg) Eucreas Janumet Vildagliptin o Sitagliptin + metformina ASSOCIAZIONI DA FARE • METFORMINA + GLITAZONI • NOVONORM + METFORMINA • •ASSOCIAZIONI PRECOSTITUITE •+ ACARBOSIO •+ GLITAZONI ASSOCIAZIONI UTILI TRA IPOGLICEMIZZANTI ORALI Metformina Sulfaniluree Lunga Esperienza Efficace Ipoglicemie Poss gravi No nell’Insuff Renale Metformina Glinidi La MET Riduce la glicemia Basale Le glinidi la glicemia Post-prandiale Minor rischio di ipoglicemie Metformina Glitazoni Sinergia utile Nel ridurre una marcata Insulinoresistenza MET riduce la glicemia basale Il GLIT riduce La glicemia postprandiale NON IPOGLICEMIE Incremento Ponderale Edemi CHF Metformina Incretine MET riduce la glicemia basale Le incretine riducono la glicemia postprandiale NON Incremento Ponderale GLP-1 mimetici calo ponderale NON IPOGLICEMIE Poss.aumento durabilità Glinidi o Sulfaniluree + Glitazoni Nell’intolleranza alla MET Può essere utile nell’Insuff Renale Incremento Ponderale++ Edemi CHF Acarbosio Sulfaniluree Miglior controllo del’iperglicemia post-prandiale L’ipoglicemia va trattata con glucosio Meteorismo