Terapia con
Ipoglicemizzanti Orali:
quali raccomandazioni dalle
linee guida?
Dott.Donato Zocchi MMG
Contenuti della presentazione
• Stili di vita nel diabetico
• Cosa dicono le linee guida sugli Ipoglicemizzanti Orali
(IpO)
•
•
•
•
•
Quando iniziare
Che obbiettivo perseguire
Con quale farmaco iniziare
Come modificare la monoterapia
Raccomandazioni sulla sicurezza
• Conclusioni
Linee Guida
Come e dove le abbiamo
cercate e selezionate
(ricerca sistematica)
Linee Guida
Abbiamo considerato solo
quelle che …
Reperite 49 linee guida
– Contenevano
raccomandazioni su IpO
– Avevano una buona
qualità metodologica
Escluse 42
– Includevano popolazioni
caucasiche
(simili ai nostri pazienti)
– Erano state pubblicate
dopo il 2001
7 linee guida
analizzate
Come abbiamo valutato la
Qualità delle Linee Guida
 Panel multidisciplinare
Tutte le figure (mediche e non-mediche) importanti nel percorso di cura sono
presenti
 Presenza di MMG nel panel
 Grading
Viene esplicitato con che forza vengono espresse le
raccomandazioni, e da che tipo di prove (livello di prova) sono state ricavate
 Ricerca sistematica
le raccomandazioni sono formulate a partire da una revisione sistematica
della letteratura
National Institute for Clinical
Excellence (UK)
American Diabetes
Association (USA)
2008

2007
...
Department of Veterans Affairs (USA)
2003

Haute Autorité de Santé (F)
2006

Canadian Diabetes
Association (CAN)
2003
.
Associazione Medici
Diabetologi (I)
2007
.
Institute for Clinical Systems Improvement
(USA)
2006
.
Panel multidisciplinare Presenza di MMG nel panel Grading Ricerca sistematica
Il nostro uomo …
A. Fisiologica:
48 anni, artigiano. Svolge un’attività sedentaria. E’
sposato, ha problemi familiari. Alimentazione
disordinata e non equilibrata. Non ha mai fumato.
A. Familiare:
madre diabetica e ipertesa.
A.P. Remota:
da 20 anni sovrappeso.
Da 1 anno diabete, in buon compenso senza farmaci.
Normoteso. Esegue regolarmente gli esami
ematochimici e i controlli pressori.
Esame Obiettivo
Peso: 85 kg
Altezza: 182 cm
BMI: 25.7 kg/m2
PA: 130/80 mmHg
Non lesioni al piede.
Non segni di neuropatia periferica.
Polsi arteriosi periferici normo-isosfigmici
Eseguito un ECG, riferito dal paziente nella norma
Esami in visione
Glicemia a digiuno: 150 mg/dl
Colesterolo totale: 268 mg/dl
Trigliceridi: 205 mg/dl
AST: 38 UI/l
Uricemia: 6.2 mg/dl
Microalbuminuria: 10 mg/l
HbA1c: 7.8%
HDL: 41 mg/dl
LDL (calc.): 186 mg/dl
ALT: 40 UI/l
Es. urine: nella norma
Creatinina: 0.8 mg/dl
Fundus Oculi: non retinopatia diabetica.
ECG: tracciato nei limiti della norma.
ECD TSA: modesta sclerosi dei vasi esaminati con
ispessimento intimale diffuso. Non lesioni stenosanti.
Elementi in ingresso
• Alimentazione scorretta, vita sedentaria,
stress
• Paziente giovane con recente diagnosi di
diabete
• Diabete tipo 2, dislipidemia, sovrappeso
corporeo
Come procediamo?
• Schema alimentare senza farmaci
• Schema alimentare con farmaci
Quando iniziare una terapia con IpO?
la correzione degli stili di vita deve precedere
ed accompagnare le terapie farmacologiche
TUTTE LE LINEE GUIDA
CONCORDANO
La nostra scelta…
•
Schema alimentare
•
Raccomandazioni su regolare attività fisica
Terapia medica non farmacologica
Moderata riduzione
dell’apporto calorico
(riduzione di
500/1000 kcal/die)
Riduzione
apporto calorico
lenta ma progressiva
riduzione del peso
(-0.45/0.90 kg/settimana)
modificazione
stile di vita
Aumento
attività fisica
Calo
ponderale
Non indicate
diete a basso
contenuto di
carboidrati
(>130 g/die)
Attività fisica
• inizialmente modesta
• intensità tarata sul paziente
• aumentata gradualmente
• distribuita in almeno 3
giorni/settimana (non più di 2
giorni consecutivi senza attività)
Perché promuovere attività fisica e dieta?
Quali prove di efficacia?
Risultati di quattro revisioni sistematiche:
Moore 2004, Norris 2005, Snowling 2006, Thomas 2006
HbA1c
si riduce significativamente (0.5%-1%) agendo intensivamente sugli stili
di vita (attività fisica e/o dieta)
Peso corporeo, valori di PA, circonferenza vita
tendenzialmente si riducono, ma senza differenze statisticamente
significative (disponibili pochi studi con pochi pazienti)
…e naturalmente:
astensione dal fumo
• Non esistono studi che ne
abbiano misurato gli effetti
positivi sui pazienti diabetici
• I vantaggi dell’astensione dal
fumo sono trasferibili a tutti
6 mesi dopo …
A.P. Recente:
Non modifica del peso e dei parametri metabolici
Come procediamo?
•
Schema alimentare senza farmaci
•
Metformina
•
Secretagogo
•
Glitazone
•
Associazione tra più farmaci
•
Insulina
Quando iniziare
una terapia con IpO?
Quando iniziare una terapia con IpO?
HbA1c: parametro da considerare quale
obiettivo da raggiungere per ogni paziente
TUTTE LE LINEE GUIDA
CONCORDANO
Terapia con IpO:
quale obiettivo perseguire?
Valori di HbA1c
CAN
2003
VET
2003
HAS
2006
<7%
7.0%
6.5% <7.0%
Fino a 9% se
complicanze
microvascolari e/o
aspettativa
di vita ridotta
<7.0%
in triterapia
ICSI
2006
ADA
2007
AMD
2007
NICE
2008
7.0%
7.0%
6.5%
Livelli
superiori
se
ipoglicemia
grave,
ridotta
aspettativa
di vita,
gravi
comorbilità
<7.5%
in biterapia
Da quali prove derivano queste
raccomandazioni?
Stratton, BMJ 2000;321:405-12
Incidenza standardizzata x 1000 anni/persona
n
(%)
Studio UKPDS 35
Riduzione dell’1% di HbA1c =
riduzione relativa media del 21%
(95%IC 17%-24%) complicanze
cliniche legate al diabete
Disegno
osservazionale prospettico
Pazienti
4585
Follow-up mediano
10 anni
Outcome primario
Qualsiasi evento o morte
legato al diabete + mortalità
totale
Valore medio di HbA1c (concentrazione %)
Con quale farmaco iniziare?
La metformina è di I° scelta
nei pazienti sovrappeso
CAN
2003
VET
2003
BMI≥25
BMI>25
ICSI
2006
HAS
2006
ADA
2007
Tutti i
Tutti i
pazienti pazienti
.
MET
in tutti i
pazienti
obesi e
non
TUTTE LE LINEE GUIDA
CONCORDANO
AMD
2007
NICE
2008
BMI>25
Pazienti
obesi
…e nei pazienti non obesi o non
sovrappeso?
CAN
2003
Qualsiasi
IpO,
insulina,
biterapia
VET
2003
ICSI
2006
MET,
SULF
MET
insulina
anche
in
monoterapia
SULF,
GLIT
se MET
Controindicata
HAS
2006
ADA
2007
MET
AMD
2007
NICE
2008
Qualsiasi
IpO,
insulina
MET,
SULF
parimenti
efficaci
Opzione
SULF,
GLIN
se BMI
<27
MET
in tutti i
pazienti
obesi e
non
(SULF di I°
scelta se
necessaria
risposta rapida)
Da quali prove derivano queste
raccomandazioni?
Metformina
prove di efficacia su outcomes clinici
Studio UKPDS 34
Turner, The Lancet 1998;352(9131):854-65
RCT in aperto, Follow-up mediano 11 anni
N°
pazienti
Ogni evento
correlato al diabete
METFORMINA
MET vs
trattamento
intensivo con
SULF / INS
Mortalità
Riduzione
Moltiassoluta
pazienti Riduzione assoluta
1293
del rischio 8%
del rischio 5%
Follow-up
(11 anni)
NNTlungo
12
NNT 19
Infarto
miocardico
Non
significativo
Risultati “robusti” su outcomes clinici (non surrogati)
MET vs
trattamento non
intensivo
753
Riduzione assoluta Riduzione assoluta
a Riduzione assoluta
del rischio 10%
del rischio 7%
del rischio 6%
NNT 10
NNT 14
NNT 16
La nostra scelta…
• Schema alimentare
• Raccomandazioni sulla regolare attività fisica
• Metformina 500 mg x 3/die
Due anni dopo …
A.P. Recente:
da 2 anni in trattamento con metformina.
Normoteso. Dislipidemia in trattamento con statina.
Esegue regolarmente gli esami ematochimici e i controlli
pressori.
Non assume sempre con regolarità la terapia prescritta.
Ha avuto un progressivo peggioramento del quadro
metabolico nell’ultimo anno.
Esami in visione
Glicemia a digiuno: 195 mg/dl
Colesterolo totale: 182 mg/dl
Trigliceridi: 133 mg/dl
AST: 19 UI/l
Uricemia: 5.2 mg/dl
Microalbuminuria: 9 mg/l
HbA1c: 8.5%
HDL: 38 mg/dl
LDL (calc.): 117 mg/dl
ALT: 20 UI/l
Es. urine: nella norma
Creatinina: 0.7 mg/dl
Come procediamo?
• Aumento dosaggio metformina
• Associazione metformina con un altro farmaco
• Insulina
Dosaggi della metformina
Cosa consigliano le linee guida?
Veterans 2003
ICSI 2006
Iniziare: 500mg x 2/die
Incrementi di 500mg/ settimana
fino a 1000mg x 2/die
Iniziare: 500mg x1 o x 2/die
Max dose normalmente efficace:
1000mg x2/die
Dose max: 2550mg/die
Dose max: 2550mg/die o 1000mg
x2/die
In scheda tecnica, dose massima
giornaliera: 2500 – 3000 mg / die
La nostra scelta…
•
Schema alimentare e regolare attività fisica
•
Metformina a 850 mg x 3/die
Il paziente dopo 6 mesi
Ha seguito con difficoltà la dieta e non riesce ad
incrementare l’attività fisica. Assume regolarmente la
metformina secondo la prescrizione.
Peso: 89 kg (in diminuzione lieve)
BMI: 26.9 kg/m2
PA: 125/80 mmHg
HbA1c: 8.0%
Quale farmaco associare?
• Metformina + secretagogo
• Metformina + glitazone
• Metformina + Acarbose
• Insulina +/- Metformina
Quale farmaco associare?....
Cosa dicono le LG
CAN
2003
VET
2003
ICSI
2006
ADA
2007
AMD
2007
NICE
2008
HAS
2006
Metformina + qualsiasi
IpO
MET + SULF
Obesi:
Non obesi:
se con SULF compare
ipoglicemia: MET + GLIT
MET+GLIT
MET+ SULF
oppure
oppure
MET+
ACARB
MET+GLIN
oppure
SULF+GLIT
Sicurezza degli IpO
quando decidiamo di usare una
sulfonilurea
le linee guida fanno distinzioni
tra diverse molecole?
SULFONILUREE
Tutte le linee guida
• eguale efficacia ipoglicemizzante delle diverse
molecole di questa classe
Alcune linee guida
cautela nell’uso, per maggior rischio di ipoglicemia, in
pazienti
• anziani
• con insufficienza renale
• maggior rischio di episodi di ipoglicemia con le
molecole a lunga durata d’azione rispetto a
quelle a breve durata
SULFONILUREE
• nei pazienti anziani non è opportuno
utilizzare la clorpropamide e glibenclamide
• preferibili gliclazide e glimepiride
Cosa ci dicono le linee guida
sulla metformina?
METFORMINA e scompenso cardiaco
NICE 2008
“In caso di disfunzione cardiaca il beneficio
della terapia con metformina dovrebbe essere
discusso con il paziente”
ADA 2007
“Nei pazienti in trattamento per scompenso
cardiaco la metformina è controindicata”
Metformina: cautela nei pazienti con
insufficienza renale o epatica
– Rivalutare dose se creatinina >1,5 mg/dl o VFG<45
ml/min/1.73 m2
– Interrompere se creatinina >1,7 mg/dl o VFG <30
ml/min/1.73 m2
– Cautela se rischio di rapido deterioramento della
funzione renale, o di declino di VFG<45 ml/min/1.73 m 2
– Nei pazienti con insufficienza epatica lieve / moderata il
beneficio della terapia dovrebbe essere discusso
ƒ
ƒ
Anziani: non opportuna se creatinina >1,5
mg/dl (>1,4 mg/dl se femmine) o se la clearance
della creatinina è suggestiva di ridotta funzionalità
renale
controllo della creatininemia almeno una volta all’anno
e in caso di incremento posologico (misurare la
clearance della creatinina se età >80 anni o ridotta
massa muscolare)
Metformina
e rischio di acidosi lattica
Quanto è clinicamente rilevante il problema?
Metformina e acidosi lattica
Un rischio molto basso
Risk of fatal and nonfatal lactic acidosis with
metformin use in type 2 diabetes mellitus
Salpeter 2006
L’uso di metformina non ha prodotto alcun evento di
acidosi lattica in 47.846 pazienti-anno
(osservazione da 206 studi)
In sintesi
• Nelle principali LG la concordanza delle
raccomandazioni è maggiore (anche se non
completa) su aspetti generali della strategia
terapeutica (stili di vita, livelli glicemici target, e
utilizzo della metformina)
• Nella scelta di associazioni farmacologiche tutti
gli IpO (anche i più recenti) vengono presentati
come sovrapponbili in termini di efficacia