UPDATE MALATTIA CELIACA
La clinica della
Malattia Celiaca nell’adulto
dott. Lorenzo Oliva
Divisione di Medicina
Azienda Ospedaliera “Ospedali Riuniti Villa Sofia V.Cervello” Palermo
22 ottobre 2011
Malattia celiaca dell’adulto
La celiachia è una malattia infiammatoria del
piccolo intestino con danno tissutale che è
provocata dall’ingestione di glutine in
individui geneticamente suscettibili
Da differenziare da:
a) allergia a singoli componenti
b) ipersensibilità al glutine senza danno
tissutale
Prevalence of celiac disease
x 100000 inhabitants
300
250
200
150
100
50
N° Casi
0
Ireland
England
Sweden
Italy
USA
La malattia celiaca dell’adulto
Attiva
Silente
Latente
Potenziale
La malattia celiaca dell’adulto
Presentazione clinica
Diagnosi
Decorso
Complicanze
Terapia
Clinical
coeliac
disease
Silent
coeliac disease
Coeliac
disease latency
Healthy individuals
Jejunal morphology
DR3-DQ2
DR5/7-DQ2
DR4-DQ8
Genetic susceptibility
The coeliac disease iceberg and spectrum
of gluten sensitivity
Manifest
mucosal
lesion
Normal
mucosal
morpholog
y
La malattia celiaca dell’adulto
Nell’adulto la celiachia è caratterizzata da
un polimorfismo clinico .
Sono più frequenti un quadro
gastroenterologico sfumato e/o quadri
clinici “ extraintestinali”
Clinical pattern
sex specific percentage prevalence
Iperast/alt
Osteopathy
Dyspepsia
Women
Men
Diarrhea
Weight loss
Anemia
0
20
40
60
80
100
La malattia celiaca dell’adulto
Sintomi legati al malassorbimento
diarrea e dimagramento
anemia ferropriva o mista normocitica
difetto isolato di crescita
osteopenia
poliabortività e/o infertilità
dolore addominale/meteorismo
La malattia celiaca dell’adulto
Sintomi glutine-dipendenti per
meccanismi diversi:
a)in assoluto
dermatite erpetiforme
difetto dello smalto dentario
atassia da glutine
alopecia
IperAST/ALT
La malattia celiaca dell’adulto
Sintomi glutine-dipendenti per
meccanismi diversi:
b) in numero variabile
stomatite aftosa
pericarditi recidivanti
epilessia
vasculiti
ipo/iperparatiroidismo
La malattia celiaca dell’adulto
Malattie autoimmuni glutine associate:
diabete mellito insulino-dipendente
tireopatia autoimmune
ECA, CBP, IBD.
Artrite reumatoide
Sindrome di Sjogren
Malattia di Addison
La malattia celiaca dell’adulto
Malattie associate:
sindrome di Down
sindrome di Turner
cardiopatie congenite
deficit di IgA.
La malattia celiaca dell’adulto
La prevalenza di malattia celiaca silente è
significativamente aumentata rispetto
all’attesa in tutti i casi di malattie
autoimmuni.
Se concomitano due o più malattie
autoimmuni il rischio di celiachia è
raddoppiato
La malattia celiaca dell’adulto
Atassia da glutine: malattia mediata
da anticorpi anticellule di Purkinje
glutine dipendente in soggetti con
la caratterizzazione genetica della
malattia celiaca (DR 3- DQ 2)
Ipertransaminasemia nella malattia
celiaca
Presente nel 40% dei celiaci
Il 9 % delle iperAST/ALT, virus negative, sono
correlate alla celiachia e con maggiore frequenza nel
sesso femminile
Le transaminasi si normalizzano dopo l’inizio della
dieta
Gli anticorpi anti gliadina ed anti endomisio e
transglutaminasi devono essere dosati nelle
ipertransaminasemie ad etiologia non identificata
Diabete e malattia celiaca
Il 3% dei pazienti con diabete insulino-dipendente
presentano positività degli anticorpi anti-gliadina ed
anti-endomisio e transglutaminasi in assenza di
sintomi
Il rischio del paziente diabetico per malattia celiaca è
8 volte maggiore rispetto alla popolazione generale
Il controllo metabolico del diabete non migliora con
la dieta senza glutine
La malattia celiaca dell’adulto
–
–
–
–
–
–
Casistica
1980-1995
1980-2001 1980-2011
n paz.
153
310
650
donne
105
239
511
uomini
54
71
149
diarrea
110 (76%) 216 (70%) 416(64%)
anemia sider. 78 (55%) 177 (58%) 390(60%)
man extra.int. 20 (14%) 40( 13%)
104(16%)
La malattia celiaca dell’adulto
–
–
–
–
–
–
1980-1995 1980-2001
ipostat.
20 (14%) 28 (9%)
iperAST/ALT 19 (14%) 50 (16%)
Screening fam. 9 ( 3%) 56 (17%)
diabete
4 (1%)
5 ( 1%)
dermatite erp. 7 (2%) 8( 2%)
sint.in età < 13 66 (22%) 69 (23%)
– neoplasie
8 ( 2%) 15 (5%)
2001-2011
65(10%)
117(18%)
130(20%)
13 (2%)
13 (2%)
130 (20%)
20(3,1%)
Celiachia e la vita della della donna
Menarca
Irregolarità del flusso mestruale
Fertilità
Vita sessuale
Gravidanza
Puerperio
Menopausa
Menarca
Studio caso controllo
68 pazienti 68 controlli
Eta media del menarca significativamente
maggiore (13.6 anni) della popolazione di
controllo (12.7)
Fertilità
Ridotta fertilità:
- 4 di 150 donne (2 %) con infertilità celiache
contro nessuna in150 controlli (Collin P. Gut 1996)
prima della diagnosi il numero medio di bambini
- nati era 1.4 nelle celiache e 1.8 nei controlli (Sher KS
Digestion 1994)
Aumentata frequenza di aborti spontanei durante la
gravidanza
15 % nei casi controllo 6 % tra i controlli
Vita sessuale
Studio caso-controllo
55 celiache e 51 controlli accoppiati per età
Questionario auto-somministrato prima e dopo
la dieta
Ridotta frequenza di rapporti sessuali
Ridotta percentuale di donne con una vita
sessuale soddisfacente
Normalizzazione dopo un anno di dieta
Ciacci C. Eur J Gastroentero Hepatol
1998;16:649-51
Decorso della gravidanza
94 celiache non trattate vs 31 trattate
Rischio di aborto 8.9 volte più alto
Rischi di ridotto peso alla nascita 5.8 volte
superiore
Durata dell’allattamento 2.5 volte più breve
Ciacci C Am J Gastroenterol
1996;91:718
Osteoporosi
Rischio più alto di osteopenia ed
osteoporosi nella celiachia
Menopausa precoce nella celiachia ?
Rischio maggiore di osteoporosi nella
celiachia ?
Celiachia ed osteoporosi
81 celiache ed 81 controlli accoppiate per
altezza peso,e stato menopausale
Nelle pazienti celiache la densità ossea
espressa in g/cm2 come media era
significativamente ridotta nella colonna lombare
rispetto ai controlli (1076 vs 0.965 p<0.001)
Stratificate per stato menopausale (pre e post)
non vi era differenza
Pistorius LR.Gut 1995;37:639-42
Screening della celiachia nella osteoporosi
menopausale ?
Uno studio condotto su 127 donne in
menopausa con verificata osteoporosi ha
dimostrato la presenza di un solo caso di
celiachia ( prevalenza 7.9 x 1000 non differente
da quella di una popolazione di controllo)
I risultati suggeriscono che uno screening per la
celiachia avrebbe un alto costo/beneficio
Gonzalez D. Calcif Tisuee Int
2002;71:142
La malattia celiaca dell’adulto
EGDscopia con biopsie duodenali
“Gold standard” diagnostico
Limiti
forme “patchy”
prelievi frammentati
biopsie male orientate
prelievi inadeguati
Videocapsula
Non sostituisce EGDscopia per impossibilità di eseguire biopsie
Uso proposto per
diagnosi di complicanze
monitoraggio della compliance alla dieta
Endoscopy accuracy in diagnosis of celiac
disease
Endoscopic markers
– scalloped duodenal folds
– mosaic pattern of mucosa
– visualization of underlying blood vessels
– reductions or absence of Kerkling’s folds
Sensitivity 94%
Specificity 92%
Positive predictive value 84%
Diagnostic criteria (ESPGAN)
Mucosa atrophy
Serological diagnosis
Improvement after diet
Reduction of antigliadin and
endomisium antibodies after diet
La malattia celiaca dell’adulto
Sono necessari altri esami?
Tests bioumorali
Utili per evidenziare e/o correggere deficit nutrizionali
Studi digestione/assorbimento intestinale( D-xilosio, dosaggio grassi fecali) non
sensibili e/o non specifici
Esami radiologici (Clisma tenue, TAC, RMN, Xgrafia ossea, MOC)
Utili per escluderere e/o stadiare una malattia complicata : linfoma, digiunoileite
ulcerativa, cancro, stenosi, osteopatia
HLA typing
Casi dubbi : markers sierologici e/o biopsie non diagnostici
La malattia celiaca dell’adulto
E’ necessario lo screeening in famiglia?
5 -10% dei parenti di 1°- 2° grado di pazienti celiaci presentano
positività anticorpale e istologica per MC
Marsh MN et al Gastroenterology1992;102:330-354
Fasano A et al Arch:Intern.Med.2003;163:286-292
Algorithm for diagnosis of uncomplicated celiac disease
Tack, G. J. et al. (2010) The spectrum of celiac disease: epidemiology, clinical aspects and treatment
Nat. Rev. Gastroenterol. Hepatol. doi:10.1038/nrgastro.2010.23
Malattia celiaca
decorso
remissione dopo dieta aglutinata
non risposta per
a) resistenza
b) altre intolleranze alimentari
c) colon irritabile
comparsa di neoplasia
mortalità
Treatment of uncomplicated celiac disease
Tack, G. J. et al. (2010) The spectrum of celiac disease: epidemiology, clinical aspects and treatment
Nat. Rev. Gastroenterol. Hepatol. doi:10.1038/nrgastro.2010.23
Treatment of uncomplicated celiac disease
intestinal permeability is increased in patients with
CD, and is associated with alterations in tight
junction proteins (e.g. zonulin). Addition of zonulin
may prevent T-cell mediated stimulation in CD.
In a double-blind randomized placebo-controlled
study of milligram doses of AT-1001, an inhibitor of
paracellular permeability derived from Vibrio
cholera, prevented the expected increases in
intestinal permeability in subjects with CD
challenged with gluten.
AT-1001 use is also associated with a diminution in
the anticipated rise of interferon-gamma levels.
Treatment of uncomplicated celiac disease
Other therapeutic approaches would include the
binding of gluten to HLA-DQ2 or HLA-DQ8, or
blocking the gluten-reactive T cells by
immunotherapy (e.g. vaccination).
For example, transamidation of wheat flour with a
food-grade enzyme and an appropriate amine donor
(microbial transglutaminase and lysine methyl ester)
can be used to block the T-cell mediated gliadin
activity. Gluten contains many immunogenic
peptides, but there may be weak varieties with a
natural low number of T-cell-stimulatory epitopes
Treatment of uncomplicated celiac disease
IL-15 has proinflammatory and anti-apoptotic
properties.
IL-15 is over-expressed in the enterocytes and
lamina propria mononuclear cells of untreated CD,
where its level reportedly correlates with the degree
of mucosal damage.
IL-15 also promotes IEL survival. Blocking IL-15 and
suppressing uncontrolled IEL activation and survival
has the potential to provide a new therapeutic
approach to prevent tissue damage in CD.
This provides further support to the suggestion of
the potential therapeutic effect of blocking IL-15.
Causa di non risposta alla dieta senza
glutine
Bassa compliance
Intolleranza ad altri alimenti
Linfoma intestinale
Digiunite ulcerativa
Causa di persistenza della diarrea dopo
dieta senza glutine
Nel 17 % dei pazienti che seguono un
regime dietetico senza glutine persiste
diarrea:
– colon irritabile
– intolleranza al lattosio
– disfunzione dello sfintere anale
– insufficienza pancreatica
Malattia celiaca
Malattia refrattaria
Iniziale (primaria) o successiva
(secondaria)
mancata normalizzazione della mucosa
intestinale ad una dieta priva di glutine
Malattia refrattaria
Prevalenza non ben definita (2-30%)
Storia naturale poco conosciuta
Prognosi grave
In alcuni casi risposta alla terapia
immunosoppressiva
Definizione di non risposta
Clinica:persistenza dei sintomi quali
diarrea,distensione addominale e dolori
addominali
Istologica: persistenza dei segni istologici
di enteropatia
Malattia refrattaria
diagnosi di esclusione
Dieta non corretta
Neoplasia sovrapposta
Intolleranze alimentari
Giardiasi, Whipple
Enteropatia autoimmune
Studi di mortalità
Metodologia : prospettivi o retrospettivi
Tipo di popolazione (ospedaliera o di
popolazione generale)
Completezza del follow-up
Esclusione dei casi di linfomi in cui alla
diagnosi viene scoperta la celiachia
Malattia celiaca dell’adulto
Rischio di neoplasie e mortalità nella MC
I pazienti con MC presentano solo un modesto aumento del
rischio di neoplasie e mortalità
Tale aumento è massimo nel primo anno dalla diagnosi e per le
neoplasie digestive e linfoma e quindi in parte correlato ad una
maggiore attenzione alla diagnosi
Tale rischio non è stato quantizzato in studi di popolazione
I pazienti con MC hanno presentano una riduzione di un terzo del
rischio di neoplasia mammaria e polmonare
West et al, BMJ 2004;329:716-719, Corrao et al, Lancet
2001;358: 356-61; Catassi et al, JAMA 2002;287: 1413-9.[
Algorithm for diagnosis of complicated celiac disease
Tack, G. J. et al. (2010) The spectrum of celiac disease: epidemiology, clinical aspects and treatment
Nat. Rev. Gastroenterol. Hepatol. doi:10.1038/nrgastro.2010.23
Terapia malattia celiaca complicata
RCD I :
Azathioprine- Azathioprine and prednisone –
Budesonide- Infliximab
RCD II :
Alemtuzumab - Autologous stem cell transplantation
Azathioprine and prednisone - Budesonide – Cladribine
– Cyclosporine – Interleukin 10 Pentostatine Mesenchymal stem cell infusion
Antibodies against interleukin 15
EATL :
Allogenic stem cell transplantation - Autologous stem cell
transplantation – CHOP - Alemtuzumab and CHOP
malattia celiaca refrattaria (conclusioni)
% variabile di malattia resistente
Pochi dati sul trattamento
Aumentata mortalità in Italia
Aumentato rischio di linfomi
Importanza della diagnosi precoce
La malattia celiaca dell’adulto
Conclusioni (1)
Evidenza dell’opportunità che le
conoscenze sulla malattia celiaca
facciano parte del bagaglio
culturale di specialisti diversi dal
gastroenterologo.
La malattia celiaca dell’adulto
Conclusioni (2)
Compito del gastroenterologo è in
atto riuscire ad attuare un follow-up
adeguato per i celiaci che per anni
non sono stati protetti dalla dieta
aglutinata, dato il ritardo di
diagnosi.
Gluten Causes Gastrointestinal Symptoms in Subjects Without
Celiac Disease: A Double-Blind Randomized Placebo-Controlled
Trial
OBJECTIVES: Despite increased prescription of a gluten-free
diet for gastrointestinal symptoms in individuals who do not
have celiac disease, there is minimal evidence that suggests
that gluten is a trigger. The aims of this study were to
determine whether gluten ingestion can induce symptoms in
non-celiac individuals and to examine the mechanism.
METHODS: A double-blind, randomized, placebo-controlled
rechallenge trial was undertaken in patients with irritable bowel
syndrome in whom celiac disease was excluded and who were
symptomatically controlled on a gluten-free diet. Participants
received either gluten or placebo in the form of two bread
slices plus one muffin per day with a gluten-free diet for up to 6
weeks. Symptoms were evaluated using a visual analog scale
and markers of intestinal inflammation, injury, and immune
activation were monitored.
Gluten Causes Gastrointestinal Symptoms in Subjects Without
Celiac Disease: A Double-Blind Randomized Placebo-Controlled
Trial
RESULTS: A total of 34 patients (aged 29–59 years, 4 men) completed
the study as per protocol. Overall, 56% had human leukocyte antigen
(HLA)-DQ2 and/or HLA-DQ8. Adherence to diet and supplements was
very high. Of 19 patients (68%) in the gluten group, 13 reported that
symptoms were not adequately controlled compared with 6 of 15
(40%) on placebo (P=0.0001; generalized estimating equation). On a
visual analog scale, patients were significantly worse with gluten
within 1 week for overall symptoms (P=0.047), pain (P=0.016), bloating
(P=0.031), satisfaction with stool consistency (P=0.024), and tiredness
(P=0.001). Anti-gliadin antibodies were not induced. There were no
significant changes in fecal lactoferrin, levels of celiac antibodies,
highly sensitive C-reactive protein, or intestinal permeability. There
were no differences in any end point in individuals with or without
DQ2/DQ8.
CONCLUSIONS: “Non-celiac gluten intolerance” may exist, but no
clues to the mechanism were elucidated.