UPDATE MALATTIA CELIACA
La malattia celiaca:introduzione
Dott.ssa Valeria
Criscuoli
22 ottobre 2011
Definizione
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E’ una enteropatia immuno-mediata
scatenata da fattori ambientali (la gliadina )
in individui geneticamente predisposti
(portatori di geni codificanti le molecole HLADQ2 o HLA-DQ8)
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Il glutine in particolare presenta due componenti: la frazione gluteninica
idro-solubile, poco coinvolta nella tossicità, e la frazione prolaminica
alcool-solubile che appare implicata nella patogenesi della malattia
(proteine gliadine e glutenine >>prolammine)
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Le proteine del glutine implicate nell’insorgenza della malattia sono la
gliadina per il frumento, la secalina per la segale e l’ordeina per l’orzo;
caratteristica comune a tutte queste sostanze è l’elevato contenuto in
glutamina (>30%) e prolina (>15%)

Le prolammine del frumento sono suddivise in α-, β-, γ-, ω-gliadine, con
un peso molecolare che varia da 30000 a 75000 daltons; la gliadina A è
la componente più importante delle α-gliadine e sembra essere la
frazione più direttamente responsabile dell’insorgenza della malattia
La patogenesi
Zonuline (zonula occludens toxin)
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Regola le giunzioni intercellulari
L’espressione della zonulina è aumentata
nell’intestino durante la fase acuta della
malattia celiaca
La disregolazione di questa proteina potrebbe
disturbare la funzione intestinale di barriera
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La zonulina determinerebbe un’apertura
delle tight junctions intestinali durante la
fase precoce di malattia consentendo
l’ingresso di allergeni a livello di sottomucosa
IGA Anti-zonulina sono presenti nel 21% dei
celiaci
Fasano. The Lancet, Volume 355, Issue 9214, 29 April 2000, Pages 1518-1519
Transglutaminasi:autoantigene
predominante
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La transglutaminasi tissutale (tTG )è un enzima intracellulare
rilasciato dalle cellule infiammatorie, endoteliali e fibroblasti,
cellule epiteliali in risposta ad uno stimolo infiammatorio (->
gliadina o altri irritanti).
Il passo successivo è l’interazione tra la transglutaminasi
rilasciata e la gliadina che è un substrato eccellente per la tTG
dando vita ad un complesso gliadina- tTG e neoepitopi
antigenici
Una volta secreto reagisce e deamina i peptidi della gliadina
le quali vengono presentate dalle cellule presentanti l’antigene
DQ2+ e DQ8+ alle T cell CD4+ alimentando lo stimolo
infiammatorio.
La patogenesi
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Rappresentazione schematica dei cinque stadi di
lesione associati con la ipersensibilità al glutine.
Le lesioni variano istologicamente da alterazioni lievi
caratterizzato da un aumento dei linfociti
intraepiteliali (tipo 0 ) fino ad una mucosa piatta con
totale atrofia mucosale ,completa perdita dei villi e
iperplasia delle cripte (tipo 3 ). La lesione tipo 4 è
vista nel linfoma T cellulare
Marsh MN. Gastroenterology 1992; 102:330.
atrofico
Parziale atrofia
infliltrativo
Cofattori ambientali
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Infezioni intestinali possono causare un
transitorio aumento della permeabilità del
piccolo intestino e quindi aumentare
l’immunogenicità del glutine
1.
Aumentata frequenza di infezioni da
Rotavirus potrebbe aumentare il rischio di
malattia in bambini geneticamente
predisposti (Stene Am J Gastroenterol
2006; 101 2333-40). E’ stato identificato un
peptide consensus che viene riconosciuto
da anticorpi di pazienti celiaci e risulta avere
omologia con la proteina neutralizzante
maggiore VP7 di Rotavirus
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Colonizzazione da parte di batteri a
bastoncello in bambini con malattia celiaca
(Forsberg Am J Gastroenterol 2004; 99:894904
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Inserimento precoce del glutine durante lo
svezzamento
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Allattamento al seno
Uno studio svedese caso-controllo ha
dimostrato come l’introduzione del glutine
nella dieta mentre il bambino è ancora
allattato al seno sia un fattore protettivo
indipendente contro lo sviluppo della malattia
( Ivarsson A Am j Clin Nutr 2002 ;75 :914-21)
Epidemiologia
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Studi epidemiologici condotti tramite accurati
screening sierologici nella popolazione
generale, hanno dimostrato che la malattia
celiaca ha una frequenza maggiore di quanto
pensato.
Incidenza della malattia celiaca
x 100000 abitanti
300
250
200
150
100
50
N° Casi
0
Ireland
England
Sweden
Italy
USA
Epidemiologia 2
La più alta prevalenza riportata in Europa è in
Finlandia di 1:99
 In Irlanda di 1:122 e in Italia di 1:175
 Sebbene la malattia celiaca si pensava fosse poco
presente negli Stati Uniti, studi su donatori
americani hanno rivelato un dato di prevalenza
sovrapponibile a quella europea
( 1 su 250).

( Not T,Scand J Gastroenterol. 1998;33(5):494)

Programmi di screening basati sulla ricerca
anticorpale hanno dimostrato un’alta
prevalenza di malattia celiaca
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Uno dei piu’ grandi studi di screening è stato
condotto su 17.201 bambini in età scolare (
6 – 15 anni) reclutati in diverse regioni d’Italia
e rappresentativi del 69% della popolazione
elegibile.
La prevalenza è stata di 1:184 con un
rapporto tra non diagnosticati e diagnosticati
di 7:1.
Catassi C, Acta Paediatr Suppl. 1996;412:29.
Basandosi su questi dati è stato stimato che il numero di pazienti affetti sia di 220.000
Epidemiologia 3
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Il rapporto F/M 2:1
La suscettibilità genetica è confermata dall’alta
incidenza familiare
Rischio tra i parenti di I grado è di circa 10-15 %
Tra gemelli monozigoti è del 75% ( ruolo dei fattori
ambientali)
Tra fratelli con identico HLA è del 40%
King AL Molec Genet Metab 2000;71:70-5
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
Un grande studio americano su 13,145 soggetti
sottoposti a screening (4508 parenti di I grado di
pazienti celiaci, 1275 parenti di II grado , 3236
pazienti sintomatici, e 4126 individui non a rischio)
Tra i pazienti a rischio la prevalenza di malattia
celiaca era di 1:22 tra parenti di I grado, 1:39 tra
parenti di II grado, 1:56 in pazienti sintomatici,
1 :133 tra pazienti non a rischio.
Fasano Arch Intern Med. 2003;163(3):286
Epidemiologia 4
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L’età di esordio ha una curva bimodale con il primo
picco tra 8 e 12 mesi ed il secondo durante la terzaquarta decade di vita.
Studi recenti suggeriscono tuttavia che il rischio di
sviluppare malattia si ha a qualsiasi età anche negli
anziani.
La prevalenza stimata in Inghilterra su popolazione
adulta-anziana(45-76 anni) e’ di 1.2%. Circa il 20%
delle nuove diagnoi era su pazienti >60
Modello ipotetico che mostra l’interazione della gliadina a
differenti livelli
Mediatori proinfiammatori
Glutine
Mucosa
vulnerabile
Suscettibilità
mucosale
geneticamente
determinata
Modificazioni
enteropatiche
precoci
Fattori ambientali:
Infezioni
Stage I
Tossicità diretta
Atrofia dei villi
conclamata
HLA-DQ2/8
Stage II
Tossicità
immuno-mediata
Malattia celiaca
clinicamente
manifesta
Malattia celiaca
silente
Malattia celiaca
latente
Popolazione sana
morfologia digiunale
DR3-DQ2
DR5/7-DQ2
DR4-DQ8
Suscettibilità genetica
La punta dell’iceberg
Lesioni
mucosali
evidenti
Morfologia
mucosale
normale