COSTI DELLA TERAPIA DELLA MALATTIA CELIACA IN ITALIA
(LUIGI GRECO)
POPOLAZIONE
56.000.000
TASSO DI PREVALENZA ATTESO IN BASE AI DATI
MARZO 2003 DEL CLUSTER DI RICERCA EUROPEA
1 OGNI 140
CASI DI CELIACHIA ATTESI IN ITALIA
400.000
CASI DIAGNOSTICATI E CURATI
56.000
CASI NON DIAGNOSTICATI E NON CURATI
344.000
COSTO DELLA DIETA PER I CASI NOTI (1500€/ANNO/CASO)
COSTO DELLA DIETA PER I CASI NON NOTI
MILIONI 84
MILIONI 516
Nuove strategie terapeutiche per la
malattia celiaca
Problemi aperti
• Rischi possibili (diverso approccio per le forme
non complicate e per quelle refrattarie)
• Diverso approccio per una protezione
intermittente vs permanente
• Mancanza di modello animale
• Scarso interesse da parte dell’industria
farmaceutica
• La ricerca sulla celiachia non fa parte dei
programmi finanziati dal Ministero della Salute
123 -132
31-43
31-49
52-68
HLA-E
CD94
CD25
CD83
CoX2
CD4+ Tr
IL10
TGF b
From Cerf-Bensussan, modified
Terapia della malattia celiaca
Dieta senza glutine
Attuale terapia
Rigorosa, per tutta la vita
• Compromissione della qualità di vita
• Problemi di compliance
• Sicura
• Diminuzione del carico antigenico
• Immunomodulazione
Strategie future
Effects of Gliadin-Derived Peptides from Bread
and Durum Wheats on Small Intestine Cultures
From Rat Fetus and Coeliac Children
S.AURICCHIO, G.DE RITIS, M. DE VINCENZI, P. OCCORSIO, AND V. SILANO
Pediatr. Res 1982;16:1004-1010
Diminuzione del carico antigenico
Selezione/produzioni di varietà prive delle sequenze
biologicamente rilevanti
Il database delle sequenze di prolamine rivela
varietà prive di una o più sequenze
immunologicamente rilevanti: è possibile
selezionare varietà non tossiche o poco tossiche
(Koning, Gastroenterology 2005)
Strategie possibili:
• Breeding selettivo
• Mutazione di sequenze immunologicamente
rilevanti
• Small interfering RNA technology
TERAPIE ALTERNATIVE ALLA DIETA
La possibilità di terapie della malattia celiaca, alternative alla
terapia dietetica, viene oggi prospettata sempre più frequentemente
e da più parti.
VIA ENDOLUMINALE
Per sequestro dei peptidi tossici, per esempio ad opera di oligomeri
del mannosio o della N-acetilglucosammina (Chitosano?)
(Auricchio et al., 1990 – Gastroenterology 99, 973-978).
Per digestione enzimatica dei peptidi lesivi della gliadina, per
esempio usando per la levitazione della farina (criscito), lattobacilli
ricchi di proteasi attive sui peptidi a prolina di gliadina (Di Cagno et
al, 1993).
INIBITORI DELLA TRANSGLUTAMINASI TISSUTALE
Mannan and Oligomers of N-Acetylglucosamine Protect
Intestinal Mucosa of Celiac Patients With Active
Disease From In Vitro Toxicity of Gliadin Peptides
SALVATORE AURICCHIO, GIORGIO DE RITIS,
MASSIMO DE VINCENZI, GIUSEPPE MAGAZZU’,
LUIGI MAIURI, ELENA MANCINI, MAURIZIO MINETTI,
ORAZIO SAPORA, and VITTORIO SILANO
GASTROENTEROLOGY 1990;99:973-978
THE LOW DIGESTIBILITY OF TOXIC PROLAMINS
IN THE BRUSH BORDER OF HUMAN AND RABBIT ENTEROCYTES
ARE PRESENT ENZYMES SPECIALIZED IN THE DIGESTION OF
PROLYL-PEPTIDES:
1. GLYCY-PROLYL-DIPEPTIDYLAMINOPEPTIDASE
2. PROLYL-CARBOXYPEPTIDASE
S.AURICCHIO ET AL. GASTROENTEROLOGY 1978;75, 1073-1079
33mer (α2-gliadin 56-88)
• Prodotto finale della digestione, resistente all’idrolisi a causa
dell’elevato contenuto in proline (13 su 33 residui)
• Contenente 6 copie parzialmente overlappanti di 3 epitopi T:
potente stimolatore della risposta T
Khosla & Sollid, 2004
Diminuzione del carico antigenico
Terapia enzimatica supplementare o digestione di cereali
tossici mezzo di proteasi batteriche
• Prolilendopeptidasi (PEPs) sono enzimi
endoproteolitici: al contrario delle proteasi del
tratto gi possono digerire sequenze ricche di
prolina e ridurre il carico di epitopi T (Hausch
2002, Marti 2005)
• Pretrattamento di glutine con PEPs inibisce lo
sviluppo di malassorbimento di grassi e
carboidrati in soggetti sottoposti a challenge con
5 g di glutine per 2 settimane (Pyle et al, 2005)
Interferenza con la presentazione della gliadina a cellule T
La deamidazione dei residui di glutamina in acido glutammico, ad
opera della transglutaminasi tissutale, è critica per il legame peptidemolecola HLA (HLADQ2 - DQ8)
Possibili strategie:
•Inibizione della transglutaminasi
•Blocco molecole HLA
T cell
recognition
in of
theintracellular
small intestine
Tissue
damage:
Release
tTG
gluten peptides
tissue
repair
tTG
deamidation
Q
T Cell s
E
HLA-DQ2(8)
APC
Enhanced binding
Amplification of the
immune response
Amines Protect In Vitro the Celiac Small
Intestine From the Damaging Activity of
Gliadin Peptides
SALVATORE AURICCHIO, GIORGIO DE RITIS, MASSIMO DE
VINCENZI, VITTORIO GENTILE, LUIGI MAIURI, ELENA
MANCINI, RAFFAELE PORTA, and VALERIA RAIA
GASTROENTEROLOGY 1990;99: 1668-1674
TERAPIE ALTERNATIVE ALLA DIETA
In vitro,
Tentativi già fatti per deprimere la risposta immune alla
gliadina nell’intestino:
a) Blocco del secondo messaggio, tra le cellule che presentano
la gliadina e le cellule T, con CTLA4 – Ig solubile (Maiuri
et al., 1998)
b) Esposizione alla gliadina + IL10, per indurre cellule T
regolatorie gliadino – specifiche (Salvati, 2003)
c) Inibizione dell’ IL15 e della p38 MAP chinasi (Maiuri et
al., 2003)
In vivo,
Nel topo la somministrazione di gliadina per via nasale
deprime la risposta immune alle proteine (Maurano, 2001).
lume
intestinale
gliadina
gliadina
IL-10
Th1
Th1
APC
CD25
IL-2
IFN-g
Th1
HLA-DR
ICAM-1
B7.1
HLA-DR
ICAM-1
B7.1
APC
Th1
IFN-g
?
Tr
Tr
IL-10
IL-10
Th1
Tr
Th1
Th1
Th1
Tr
Th1
Th1
Tr
infiammazione
Tr
NO infiammazione
AN ATTEMPT OF SPECIFIC
DESENSITISING TREATMENT
WITH GLIADIN IN CELIAC DISEASE
G.PATRIARCA, N. POGNA, G. CAMMAROTA, D. SCHIAVINO. C. LOMBARDO,
E. POLLASTRINI, T. DE PASQUALE, A. BUONOMO, F. NOCENTE, L. GAZZA,
D..PIETRINI, L. MIELE, E. NUCERA and G. GASBARRINI
INTERNATIONAL JOURNAL OF IMMUNOPATHOLOGY AND FARMACOLOGY 2005;4:709-714
Fattori della dieta che influenzano il
rischio di celiachia
•
•
•
•
Eta’ di introduzione
Quantita’
Tipo di alimento contenente glutine
Allattamento al seno
Dieta nel primo anno di vita e rischio
di celiachia
• Bambini celiaci rispetto a fratelli non celiaci risultano
allattati al seno piu’ a lungo (Auricchio, JPGN 1983)
• Bambini allattati al seno per tre o piu’ mesi mostrano un
chiaro ritardo nel manifestarsi della malattia rispetto a
bambini non allattati al seno. Nessun effetto dell’epoca di
introduzione del glutine (Greco, JPGN 1985)
• Effetto protettivo dell’allattamento al seno. Nessun effetto
dell’epoca di introduzione del glutine (Peters, Ann Nutr
Metab 2001)
Epoca di introduzione del glutine nel primo anno
di vita e celiachia
In una popolazione a rischio per celiachia (HLA-DR3
positiva), la precoce esposizione al glutine (prima del
3° mese) o la ritardata esposizione (dopo il 7° mese),
sono associate ad un significativo aumento nella
comparsa di anticorpi anti-transglutamimnasi (Norris,
JAMA 2005)
Il futuro
 Attribuire il rischio
 Intervenire nel gruppo ad alto rischio
Quale possibile intervento?
• Posticipare l’epoca di introduzione del
glutine
• Somministrare piccole quantita’ di
glutine nel corso dell’allattamento al seno
• ?? Introdurre il glutine insieme con
molecole “immunomodulanti”
DIPARTIMENTO DI PEDIATRIA
UNIVERSITA’ FEDERICO II
R TRONCONE
R AURICCHIO MV BARONE
L GRECO
G LIMONGELLI M MAGLIO F PAPARO
L RAPACCIUOLO
D ZANZI
INSTITUTE OF FOOD SCIENCE AND TECHNOLOGY
CNR, AVELLINO, ITALY
M ROSSI C GIANFRANI F MAURANO G MAZZARELLA