DIFETTI DI CRESCITA E M.
CELIACA
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Alfredo Caputo
U.O.C. di Endocrinologia
Osp. Villa Sofia-V.Cervello
Deficit di crescita e bassa statura
• Definizione di bassa statura : statura al di
sotto il 3°C o - 2DS
• Deficit di crescita : rallentamento della
velocità di crescita ( 5-6 cm/anno in un
soggetto in età pre-pubere)
ACCRESCIMENTO
• Il processo di accrescimento inizia con la
prima mitosi dell’uovo fecondato,prosegue
dopo la nascita e termina quando
l’organismo umano ,alla conclusione del
periodo puberale,avrà raggiunto la
conformazione e le funzioni dell’età adulta
FISIOLOGIA
DELL’ACCRESCIMENTO
• La CRESCITA ( I massa I dimensioni) va in parallelo con lo
SVILUPPO (differenziazione morfologica e funzionale dei
tessuti ed organi).
• Nel primo anno di vita la VELOCITA’ DI CRESCITA è molto
elevata ( il peso raddoppia,la lunghezza aumenta del 50%) e
varia dai 2-3 cm/mese (vc/anno 25-35 cm /anno) nel I° bimestre
ad 1 cm/mese (8-10 cm/anno) nei mesi successivi.
• In seguito la velocità di crescita si riduce (5-6 cm/anno) fino al
termine del periodo pre-puberale.
• Alla pubertà si verifica una brusca accelerazione (SCATTO DI
CRESCITA) > nei soggetti di sesso maschile, che porterà ,al
termine del periodo di maturazione sessuale , alla statura
definitiva(saldatura delle cartilagini metafisarie delle ossa
lunghe)
Meccanismi dell’accrescimento
• I meccanismi che presiedono a crescita e
sviluppo sono predisposti da un preciso
PROGRAMMA GENETICO su cui
intervengono
• Fattori : ormonali
•
nervosi
•
nutrizionali
•
ambientali
•
patologici
Meccanismi ormonali
• GH ed IGF1 (somatomedina C) hanno un
ruolo dominante nella crescita post-natale .
• Sono altresì importanti :
•
ormoni tiroidei
•
steroidi sessuali(adrenarca,pubertà)
•
glicocorticoidi
GH
• GH : ormone peptidico (191 AA) prodotto dalle c.
somatotrope della adenoipofisi
• -circola legato alla GH-BP (riserva ormonale)
• -ha una secrezione pulsatile (un pulse secretorio
ogni 2-4 h)
- ritmo circadiano:la maggior parte della
secrezione avviene nelle ore notturne (rapporto
giorno/notte 1:4)
- è regolato : GHRH(ipotalamo),SMS(ipotalamo)
,GHRelina(stomaco),substrati energetici(glucosio
,NEFA,aminoacidi)
- azioni biologiche
dirette (met. glucidico e lipidico)
indirette (IGF1) crescita somatica
IGF1
• Polipeptide (90% proveniente dal fegato)
• azione ormonale ( a distanza)
• fattore di crescita locale ( azione paracrina o autocrina)
• Circola legato ad una proteina di trasporto (IGFBP-3) che ne
prolunga la permanenza in circolo rendendone stabile la
concentrazione nel corso della giornata
• Il livello plasmatico della IGF1 (e della IGFBP-3 ) è proporzionale
alla concentrazione media del GH ,non risente del ritmo circadiano
e pulsatile , dunque può essere considerato una misura integrata
dell’attività somatotropa
• I livelli di IGF1 variano in rapporto all’età (minimi alla
nascita,picco nel periodo puberale,successiva progressiva riduzione
negli anni seguenti)
• -è responsabile di effetti anabolici (met.proteico ) e sulla
differenziazione e proliferazione cellulare che sono alla base dei
processi di accrescimento
GH-IGF1
• La funzione più “vistosa” del complesso
GH-IGF1 è la promozione della crescita
lineare che avviene durante il periodo dello
sviluppo e si conclude alla pubertà con la
chiusura delle cartilagini di accrescimento
(statura definitiva)
DIFETTI DI CRESCITA E
MALATTIA CELIACA
ENTITA’ DEL PROBLEMA
A)La prevalenza della m. celiaca nella
popolazione scolastica italiana è
compresa tra 1:230 e 1:106
(gastoenterology 2005 :128 :s68-s73 –
Acta paediatric 1995 ;84:672-676)
:asintomatici nel 50% dei casi
B)La prevalenza della m. celiaca nei
bambini con bassa statura varia dall’1.7
al 59.1 % (TAB1)
fisiopatologia
• Il meccanismo che determina il deficit di crescita nella m.
celiaca non è stato ancora completamente chiarito.
• Sembra tuttavia che il ruolo maggiore sia giocato dal deficit di
assorbimento di fattori nutrizionali(proteine , oligoelementi,
vitamine…)
• In questa ottica si inseriscono alcuni recenti lavori che
identificherebbero nel conseguente deficit di GHrelina il
fattore determinante principale dell’ “empasse” dell’asse GHIGF1 che caratterizza la m. celiaca (Pediatr Endocrinol Rev
2009 Jun;6(4).457-63)
• Tanto è vero che la dieta gluten free è quasi sempre associata ad
un marcato incremento della crescita lineare (c.d. catch up
growth)
fisiopatologia
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In altri pazienti si configura una sorta di “resistenza al GH “ ovvero : bassi valori
plasmatici di IGF1 con valori di GH normali/alti .
In questi casi il sistema GH-IGF1 si «indirizza « verso la sopravvivenza.
Si riducono le attività anaboliche del GH ( sintesi proteica,glicogenolisi…) e le
poche calorie disponibili vengono utilizzate per il mantenimento del metabolismo
basale (sopravvivenza).
Anche in questi soggetti l’avvio della dieta gluten free si accompagna ad un rapido
recupero di accrescimento lineare .
In alcuni pazienti, infine, la dieta gluten free non si accompagna ad un rapido
catch up della crescita lineare .
In questa ultima condizione bassi valori di IGF1 si associano a valori di GH
normali/bassi e non responsivi ai test farmacologici di stimolo per il GH (test al
glucagone,test all’arginina) configurandosi un deficit isolato di GH associato alla
m. celiaca .
Sono questi i pazienti che possono beneficiare dello schema dieta gluten free +
terapia con GH ricombinante
(Clinical Endocrinology Jun 2011 vol.74 pg 791-792;
Pediatr.Endocrinol Rev .2009 Jun ;6(4):457-63
PATOLOGIA INFIAMMATORIA IPOFISARIA
ghiandola globosa
peduncolo ispessito
T1
C+
T1
C+
Epidemiologia
• 30 casi di ipofisite autoimmune
descritti al 1989
• 379 casi descritti dal 1962 al 2004
• 81 casi descritti dal 2005 al 2007
N.
Hypophysitis Research Center web site: http://pathology2.jhu.edu/hypophysitis
riepilogando
• Iniziata la dieta gluten free si assiste ad un rapido
incremento della crescita lineare(catch up
growth) .
• I valori di IGF1 si normalizzano e ,parallelamente ,
si normalizza la curva di crescita del paziente
• Se la velocità di crescita rimane bassa (poor catch
up growth) ,ed i valori di IGF1 non diventano
normali per l’età bisogna pensare ad un deficit di
GH associato : dosaggio del GH basale e dopo
stimolo farmacologico con glucagone e/o arginina)
SPA
• Ma bisogna pensare che un deficit di crescita nel
soggetto celiaco può correlarsi alla presenza di una
poliendocrinopatia autoimmune (SPA : s.
poliendocrine autoimmuni tipo I, II,III,IV):
• Tireopatia autoimmune
• Diabete mellito tipo I
• Insufficienza gonadica autoimmune (deficit di
crescita + ritardo puberale )
• Surrenopatia autoimmune
• Ipofisite autoimmune
APS in children
APS-3
APS-1
APS-2
Chr. Candidiasis
and/or
Chr. Hypoparathyodism
and /or
Addison’s disease
Addison’s disease
+
Chronic Thyroiditis
and/or
Type 1 diabetes
Thyroid autoimmunity
+
Type 1 DM
or
Celiac disease
or
Gastric autoimmunity
APS-4
Type 1 DM
+
Celiac disease
or
Gastric autoimmunity
Rare
Rare
Frequent
Frequent
AIRE gene
Mutations
HLA-DR3/DR4
HLA-linked
HLA-linked
APS-3 (Betterle et al. Endocrine Reviews 23: 327; 2002)
AUTOIMMUNE THYROID DISEASES
Hashimoto’s thyroiditis
Endocrine Ophthalmopathy
Idiopatic Myxedema
Pretibial Myxedema
Symptomless thyroiditis
+
Type 1 DM
+
Atrophic Gastritis
Pernicious Anemia
Hirata’s disease
Celiac Disease
POF
Adenohypophysitis
Neurohypophysitis
Hypoparathyroidism
Inflam. Bowel Diseases
Endocrinopathies
Diseases of liver,
Gastro-intestinal
apparatus
3A
Graves’ disease
+
Vitiligo
Alopecia
Myasthenia Gravis
Stiff-person Syndrome
Multiple sclerosis
Biliary cirrhosis
Autoim. hepatitis
Sclerosing Cholangitis
3B
Hemolitic anemia
Autoimmune Piastrinopenia
Diseases of skin,
nervous system,
hemopoietic system
3C
+
SLE/LED
Sjögren’s syndrome
Rheumatoid arthritis
Mixed conn. tissue dis.
Seronegative arthritis
Systemic Scleroderma
Antiphospholipid s.
Vasculitis
Collagenous
Diseases or
Vasculitis
3D
Dunque
• E’ sempre opportuna, come peraltro consigliato dalle più recenti
consensus sull’argomento , una valutazione endocrinologica del
paziente con m. celiaca che comprenda :
• Valutazione auxologica ( età ossea ,età staturale, v. di crescita)e
dello stadio puberale (grado di maturazione sessuale : stadi di
sviluppo sessuale sec. Tanner )
• FT4 TSH AAT TPO GH IGF1 LH FSH E2/TT
• Glicemia basale (ev. OGTT)
• ACTH-cortisolo ore 8.00 ore 20.00 (se si sospetta una patologia
surrenalica)
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GRAZIE PER L’ATTENZIONE