TOSSINE
Azione patogena dei batteri mediata
da fattori di virulenza
Danno tissutale da enzimi degradativi
Produzione di tossine:
Esotossine
Superantigeni
Endotossine
ESOTOSSINE
 Sono prodotte da batteri Gram + e Gram  Proteine solubili, che vengono liberate nell’ambiente
circostante dal patogeno in fase di crescita.
 Spesso sono sintetizzate da patogeni particolari, che
spesso possiedono plasmidi o profagi portatori dei
geni dell’esotossina
 Sono termolabili, inattivabili a temperature di 6080°C.
 Tra le sostanze più letali che si conoscano (tossiche
a dosi infinitesimali, pari a microgrammo per
chilogrammo)
 Associate a malattie specifiche
ESOTOSSINE
 Altamente immunogene e stimolanti la
produzione di anticorpi neutralizzanti
(antitossine).
 Facilmente inattivabili dalla formaldeide, dallo
iodio e da altre sostanze chimiche al fine di
formare tossoidi (molecole non tossiche ma
immunogene)
 Incapaci di produrre febbre nell’ospite.
 Spesso indicate con il nome della malattia da
esse causata (per esempio, tossina difterica,
tossina botulinica).
Le esotossine sono proteine
dimeriche costituite da:
Subunita’ A
(active, e.g., tossico)
Subunità B
(binding, e.g., legante)
Le subunità B si legano ai recettori cellulari
Le subunità A si trasferiscono all’interno della
cellula inducendo il danno cellulare
Principali gruppi di esotossine
Tossine neurotrope, tossina tetanica e
botulinica
Enterotossine, tossina colerica,
enterotossine di Escherichia coli
Tossine pantrope, tossina difterica,
tossina di Shiga prodotta da Shigella
dysenteriae
ENDOTOSSINE
Tipiche dei batteri Gram Sono termostabili
Tossiche solo a dosi elevate (milligrammo per
chilogrammo
Debolmente immunogene
In genere simili, nonostante l’origine
Di solito capaci di provocare febbre (sono
infatti pirogene), shock, coagulazione
ematica, debolezza, diarrea, infiammazione,
emorragia intestinale, fibrinolisi.
CONFRONTO
ESOTOSSINE
 Natura proteica,
termolabili
 Immunogeni
 Neutralizzabili da
anticorpi
 Profili d’azione molto
differenziati
 Estrema potenza
 Alcune sono attive per
ingestione
ENDOTOSSINE
 Lipopolisaccaridi,
termostabili
 Immunogeni, ma
non neutralizabili da
anticorpi
 Profili d’azione poco
differenziati
 Meno potenti
 Inattive per
ingestione
Principali gruppi di esotossine- 1
(classificate per meccanismo d’azione)
Tossine che agiscono a livello della
superficie cellulare:
Le tossine emolitiche (emolisine o citolisine)
enzimi che producono pori nella membrana
cellulare, digeriscono materiali cellulari,
alterano la composizione della membrana
Principali gruppi di esotossine-2
Tossine che alterano il contenuto
intracellulare di AMP- ciclico
(azione catalitica ADP-ribosilante):
 tossina colerica
 tossina pertossica
 tossina termolabile di E. coli
L’aumento dell’AMPc mediato dalla tossina
pertossica provoca diversi danni sulle diverse
cellule bersaglio (inibizione attività macrofagica,
leucocitosi, aumentata produzione di insulina)
Principali gruppi di esotossine-3
Tossine che inibiscono la sintesi
proteica cellulare
tossina difterica
tossina di Shiga di Shigella dysenteriae
tossina A di Pseudomonas aeruginosa
Tossina difterica
Attività catalitica ADP-ribosilante con bersaglio
rappresentato da EF-2
Principali gruppi di esotossine-4
Tossine neurotrope che interferiscono
con il rilascio di neurotrasmettitori
 tossina tetanica
 tossina botulinica
La tossina tetanica
 Agisce a livello del sistema nervoso centrale,
bloccando l’impulso nervoso inibitore del
riflesso da stiramento muscolare, per cui ad
ogni
contrazione
muscolare
segue
la
contrazione dei muscoli antagonisti con la
contrattura spastica di tutta la muscolatura che
si traduce nell’incapacità funzionale della
stessa muscolatura (paralisi spastica)
 Diffonde al sistema nervoso centrale (midollo
spinale) per via centripeta lungo le fibre
nervose e
si fissa a livello di recettori
gangliosidici della membrana dei motoneuroni.
La tossina agisce a livello pre-sinaptico
impedendo la liberazione dei differenti
neurotrasmettitori inibitori, bloccando i processi
inibitori spinali.
Clostridium botulinum
Clostridium botulinum produce una endopeptidasi che blocca
il rilascio di acetilcolina a livello della giunzione neuromuscolare.
Si ha paralisi muscolare. La tossina botulinica, come
la tossina tetanica, scinde la sinaptobrevina interferendo così
con la formazione delle vescicole sinaptiche.
Proprietà
delle
tossine
batteriche di
tipo A–B
Fattori di
virulenza
degli
stafilococchi
• Sull’inibizione delle tossine batteriche si basa
la risposta immunitaria attiva dei principali
vaccini antibatterici
• Le tossine batteriche sono il principali
bersaglio della sieroprofilassi
Le anatossine o tossoidi sono tossine
proteiche batteriche alle quali è stato
artificialmente eliminato il potere tossico
preservando le proprietà antigeniche
•Sono i costituenti dei principali vaccini
antibatterici (vaccino antitetanico, antidifterico e
antipertosse)
L’endotossina e’ il lipolisaccaride (LPS)
che costituisce il rivestimento esterno dei
Le batteri
tossine
batteriche-2
Gram negativi
E’ prodotta quindi dai solo batteri Gram–
LIPOPROTEINA
DI BROWN:
legame covalente
tra il
peptidoglicano e
la membrana
esterna
Parete cellulare dei
gram-negativi
Antigene O:
polisaccaride lineare
formato da 50-100
unita’ saccaridiche,
permette di distinguere
tra sierotipi (ceppi) di
una stessa specie
batterica
Core:
polisaccaride
ramificato
essenziale per la
struttura del batterio
Lipopolysaccharide
n
O-antigen
Highly variable
Core
• Heptoses
• Ketodeoxyoctonic acid
Lipid A
• Glucosamine disaccharide
• Beta hydroxy fatty acids
Lipide A:
formato da un disaccaride di glucosammina fosforilata e acidi
grassi, e’ responsabile dell’attivita’ endotossica dell’LPS
Le diverse attività del lipopolisaccaride
Tossicità mediata da endotossine