NUOVE STRATEGIE IN NEUROFISIOLOGIA CLINICA
UPDATE SUL DOLORE NEUROPATICO E CRANIO-FACCIALE
Palazzo Sclafani Palermo
11-13 marzo 2010
Il ruolo della tossina botulinica nel
trattamento del dolore da spasticità
post-stroke
Roberta Ravenni
S.O.C. di Neurologia
S.O.S. di Neurofisiologia Clinica
Dipartimento di Neuroscienze ULSS 18 Rovigo
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OBIETTIVI
REVIEW DEI MECCANISMI SOTTESI AL
DOLORE NEL PAZIENTE AFFETTO DA
SPASTICITA’
STRUTTURA ED AZIONE DELLA TOSSINA
BOTULINICA
PROPRIETA’ ANALGESICHE DELLA TOSSINA
BOTULINICA
ESEMPI DI VARIAZIONI FUNZIONALI IN
PAZIENTI TRATTATI CON TOSSINA
BOTULINICA NELLE DIVERSE PATOLOGIE
CONCLUSIONI
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OBIETTIVI
REVIEW DEI MECCANISMI SOTTESI AL DOLORE NEL
PAZIENTE CON STROKE
RUOLO DELLA SPASTICITA’ NELLA DETERMINAZIONE
DEL DOLORE
STRUTTURA ED AZIONE DELLA TOSSINA BOTULINICA
PROPRIETA’ ANALGESICHE DELLA TOSSINA
BOTULINICA
ESEMPI DI VARIAZIONI FUNZIONALI IN PAZIENTI
TRATTATI CON TOSSINA BOTULINICA NELLE
DIVERSE PATOLOGIE
CONCLUSIONI
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REVIEW DEI MECCANISMI
SOTTESI AL DOLORE NEL
PAZIENTE EMIPLEGICO
Central post-stroke pain: clinical characteristics,
pathophysiology, and management
Henriette Klit, Nanna B Finnerup, Troels S Jensen
Lancet Neurol 2009; 8: 857–68
dual combination of deafferentation
and the subsequent development of neuronal hyperexcitability.
In 2000, the incidence of stroke in Europe was about
1·1 million per year, and this rate is expected to rise to
1·5 million per year by 2025, owing to an increase in the
proportion of elderly people.
Truelsen T, Piechowski-Józwiak B, Bonita R, Mathers C,
Bogousslavsky J, Boysen G. Stroke incidence and prevalence in
Europe: a review of available data. Eur J Neurol 2006; 13: 581–98.
SHOULDER PAIN: 30–40% of patients with stroke (sensory
and motor deficits, subluxation, limited passive ROM)
PAINFUL SPASTICITY
PERSISTENT HEADACHE
MUSCULOSKELETAL PAIN: back and lower limbs
PAINFUL SPASMS
CONTRACTURES
4
PAINFUL SPASTICITY
Early development of spasticity following
stroke: a prospective, observational trial. J
Neurol. 2010 Feb 6
Wissel J, Schelosky LD, Scott J, Christe W,
Faiss JH, Mueller J.
This study followed a cohort of 103 patients at median 6 days, 6 and 16 weeks after
stroke and recorded muscle tone, pain, paresis, Barthel Index and quality of life score
(EQ-5D) to identify risk-factors for development of spasticity.
24.5% of stroke
victims developed an increase of muscle tone within 2
weeks after stroke. Patients with spasticity had
significantly higher incidences of pain and nursing home
placement and lower Barthel and EQ-5D scores than patients with normal muscle
tone. Early predictive factors for presence of severe spasticity [modified Ashworth
scale score (MAS) >/=3] at final follow-up were moderate increase in muscle tone at
baseline and/or first follow-up (MAS = 2), low Barthel Index at baseline,
hemispasticity, involvement of more than two joints at first follow-up, and paresis at
any assessment point. The study helps to identify patients at highest risk for
permanent and severe spasticity, and advocates for early treatment in this group.
5
PAINFUL SPASTICITY
Disordine motorio caratterizzato da un aumento del tono muscolare
“velocità-dipendente”, con incremento dei riflessi tendinei, risultante da
una ipereccitabilità del riflesso da stiramento, facente parte della “UPPER
MOTOR NEURONE SYNDROME”
6
PAINFUL SPASTICITY
Resistenza di una
articolazione
a movimenti passivi
ISCHEMIA
Attivazione dei filamenti di actina
e miosina in assenza di attività
elettrica della fibra muscolare
Attivazione della NMJ
elettrogeniche
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PAINFUL SPASTICITY: MOLECOLE
RIDUZIONE DEL PH
ASICs
KALLIDIN
VANILLOID RECEPTORS
SUBTYPE VR1
BRADIKININ
AGISCE SUI RECETTORI B1
E B2 DEI NOCICETTORI
MUSCOLARI
ACID SENSITIVE
ION CHANNELS
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PAINFUL SPASTICITY
TONIC CONTRACTION
ATP
***
PURINERGIC
RECEPTORS
MUSCLE GROUP
IV NOCICEPTORS
***
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PAIN AND STROKE
Nell’emiplegico oltre al dolore da spasticità,
possono coesistere dolori di altra natura,
talora ad insorgenza precoce, in particolare:
una sindrome spalla-mano (associata a
flaccidità)
una sindrome regionale complessa
e sindromi algiche riferibili a coinvolgimenti
articolari
10
Shoulder Pain
• Incide nel 20 al 70% dei pazienti con
stroke
• Numerosi fattori concausali :
sublussazione, spasticità, frozen
shoulder, danno della cuffia dei
rotatori, sindrome regionale
complessa, alterazioni della
sensibilità, capsulite adesiva.
• La vera etiologia di tale disturbo resta
tuttavia ancora da chiarire ed I
trattamenti terapeutici più di frequente
utilizzati spesso danno risultati poco
soddisfacenti
11
R. Reilich et al
J. Neurol, 2004
Consensus statement:
BoTNT in myofacial pain
MYOFASCIAL PAIN SYNDROME
• MTrP clinical hallmark: contraction knots of MF
with focal twitch response after palpation and pain
• “Integrated Trigger Poin Hypothesis” – Simmons et al
Overuse, trauma,
chronic malposition
Local hypoxemia
Energy crisis
Neurovasoactive
Neurotrasmitters
from free nerve ending
Prolonged depolarization
of post-synaptic membrane
Physical and
Drug teraphy
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Tizanidine: alpha2 adrenergic receptors agonists
Diazepam :GABA-A receptors agonists
Baclofen: GABA-B receptors agonists
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REVIEW DEI MECCANISMI SOTTESI AL
DOLORE NEL PAZIENTE AFFETTO DA
SPASTICITA’
STRUTTURA ED AZIONE DELLA
TOSSINA BOTULINICA
PROPRIETA’ ANALGESICHE DELLA TOSSINA
BOTULINICA
ESEMPI DI VARIAZIONI FUNZIONALI IN
PAZIENTI TRATTATI CON TOSSINA
BOTULINICA NELLE DIVERSE PATOLOGIE
CONCLUSIONI
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15
MECCANISMO MOLECOLARE DI AZIONE
DELLE TOSSINE BOTULINICHE
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REVIEW DEI MECCANISMI SOTTESI AL
DOLORE NEL PAZIENTE AFFETTO DA
SPASTICITA’
STRUTTURA ED AZIONE DELLA
TOSSINA BOTULINICA
PROPRIETA’ ANALGESICHE DELLA TOSSINA
BOTULINICA
ESEMPI DI VARIAZIONI FUNZIONALI IN
PAZIENTI TRATTATI CON TOSSINA
BOTULINICA NELLE DIVERSE PATOLOGIE
CONCLUSIONI
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“LIVELLI” DI AZIONE DELLA
TOSSINA BOTULINICA
SISTEMA NERVOSO CENTRALE
INIBIZIONE RILASCIO Ach A LIVELLO DELLA
NMJ
INIBIZIONE RILASCIO Ach A LIVELLO DEL
TERMINALE γ
EFFETTO ANTINOCICETTIVO DIRETTO:
infiammazione, trasporto assonale, effetto
inibitorio a livello dei gangli dorsali, spinale e
soprasegmentale
(Casale e Tugnoli, 2008)
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α-motoneuron discharge
The effects of BoNT on the muscle spindle organs were described over a decade
ago (Filippi et al, 1993; Rosales et al, 1996). Injection of BoNT into a muscle
reduces alpha motoneuron activity on the extrafusal muscle fibers (Aoki and
Guyer, 2001). Muscle spindles are simultaneously inhibited by the toxin’s
blockade of the gamma motoneuron control of intrafusal fibers and by its
subsequent reduction of Ia afferent signaling, thereby reducing feedback to the
alpha motoneurons and other pathways to reduce muscle contraction (Aoki and
Guyer, 2001; Aoki, 2004).
19
MA COME SI SPIEGA CHE SPESSO IL DOLORE SI ATTENUA
PRIMA DELLA RIDUZIONE DELL’ATTIVITA’ MUSCOLARE?
Su modelli animali e sistemi in vitro
è stata dimostrata una riduzione della
“peripheral sensitization” attraverso
l’inibizione del rilascio di marker neuronali,
in particolare GLUTAMMATO,
SOSTANZA P e prodotti di espressione
del gene c-fos (Aoki, 2003)
Fase I: stimolazione diretta dei nocicettori
formalina
TOSSINA BOTULINICA
GLUTAMMATO
SOSTANZA P
NEUROPEPTIDI
AZIONE DOSE DIPENDENTE
Fase II: neuroni periferici sensibilizzati
dalla risposta infiammatoria
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Inibizione dell’input nocicettivo al SNC
BTX and Extra-Junctional Nervous Structures
Inflammation: animal models
• Ihibition of SP and ACh from trigeminal nerve
terminal and in rat dorsal root ganglia
• Formalin xperiment on rats – SP
and humans: conflicting clinical data; in any case
BoNT is able to inhibits local release of pain induced
NP preventing local sensitization of nociceptors.
BTX and Axonal Transport only BoNT degradation freagments, and not the entire light chain, undergo axonal
retrograde transport. No evidence of intact BoNT accumulating in the spinal cord.
BTX and Inhibition of Spinal Ganglia: inhibition of SP release in dorsal root ganglion by clostridial
Endopeptidases which block SNARE complex.
Suprasegmental Effects of BNT
BTX and Spinal Inhibition
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REVIEW DEI MECCANISMI SOTTESI AL
DOLORE NEL PAZIENTE AFFETTO DA
SPASTICITA’
STRUTTURA ED AZIONE DELLA TOSSINA
BOTULINICA
PROPRIETA’ ANALGESICHE DELLA TOSSINA
BOTULINICA
ESEMPI DI VARIAZIONI FUNZIONALI IN
PAZIENTI TRATTATI CON TOSSINA
BOTULINICA NELLE DIVERSE PATOLOGIE
CONCLUSIONI
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Shoulder Pain
Most frequent complication of
Hemiplegia
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Shoulder Pain
100 UI BOTOX O 40 MG TA
In Infraspinato, Sottoscapolare
Pettorale
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Shoulder Pain
Limiti: numero pazienti e
Brevità del follow-up
25
26
HSP migliora indipendentemente dalla spasticità
Effetto antinocicettivo della Tossina Botulinica
Blocco della sensitizzazione periferica che porta ad una variazione della
sensitizzazione centrale
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60 pts with UMNS or
LMNS and PAIN
90% of patients experienced
pain relief on the self assessment
scale > for acute group
ACUTE < 12 months
CHRONIC > 12 months
Muscle ehibiting incresed muscle
Tone and pain during passive
Joint movement
No improvement of
function in 70% accordingly
with others study on spasticity
Mean total dose 165,7 ± 108.2 UI
28
29
CONCLUSIONS
Il dolore è un sintomo frequentemente
associato a spasticità post-stroke
La multifattorialità delle cause che
concorrono ne rende difficile il
trattamento
L’utilizzo della tossina botulinica è
indicato sia per la riduzione della
spasticità che per i dolori
muscolotendinei correlati
Tale effetto analgesico si esplica a
livello “periferico e sicuri effetti centrali
non sono ancora stati dimostrati
Ancora da documentare con certezza
nell’uomo un effetto analgesico diretto
e preventivo sulla sindrome spallamano
Non è dimostrata attività significativa
sull’improvement della motilità
volontaria nei territori affetti
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BEFORE
AFTER
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Alteration in sensory inputs, in the spindle afferents inflows directed
to the spinal MNs
Central plasticity rearrangements subsequent to deafferentation (reorganization
of the motor system after denervation)
Direct central action of BoNTA via retrograde axonal transport to the MNs
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