Cancerogenesi
Prime descrizioni di Ippocrate
(IV sec. a.C.) e Galeno (I sec. d.C.)
varie ipotesi formulate nel secolo
scorso:
ipotesi dell’irritazione
ipotesi embrionica
ipotesi parassitaria
Cancerogenesi
XX sec. identificazione delle principali
cause di cancro in cancerogeni
chimici e radiazioni ionizzanti
induzione di tumori in animali da
esperimento (benzopirene, ammine
aromatiche)
Neoplasia
Crescita relativamente autonoma di tessuto
-Tumori benigni
-Tumori maligni:
Carcinomi originano da ectoderma e
endoderma (cute, apparato respiratorio,
app. gastro-intestinale, …)
Sarcomi originano da mesoderma (app.
muscolo-scheletrico, sangue, tess.adiposo..)
Cancerogenesi
individuazione di tre fasi:
iniziazione
promozione
progressione
agenti cancerogeni:
genotossici
epigenetici
Iniziazione
Una alterazione delle informazioni
genetiche nella cellula può:
a) essere riparata
b) permanere ma non essere tumorigena
c) portare a morte cellulare
d) permanere ed essere tumorigena; la
replicazione della cellula alterata costituisce
la fissazione (iniziazione completa)
Promozione
-processo reversibile
-fase mediata da agenti cancerogeni
epigenetici che stimolano la divisione
cellulare
-crescita neoplastica, clinicamente o
patologicamente apprezzabile
Promozione
Risultato di due possibili meccanismi:
-selezione positiva (mitogeni: ormoni
tiroidei, estrogeni, esteri del forbolo,
fenobarbital)
-selezione negativa (tetracloruro di
carbonio, olio di trementina)
Progressione
Processo finale della crescita tumorale
con frequente evoluzione in una forma
maligna nel quale i fattori dominanti
sono debolezza del sistema
immunitario, presenza di metastasi,
angiogenesi.
Caratteristica molecolare: instabilità
cariotipica
Fattori predisponenti al
cancro
1. Eta’ (55-74 anni)
2. Fattori genetici (retinoblastoma, tumore del
colon e della mammella)
3. Esposizione ad agenti cancerogeni:
- Fattori occupazionali
- Fattori socio-culturali
- Fattori dietetici
- Esposizione terapeutica
Esposizione ad agenti
cancerogeni
Fattori occupazionali:
1. Agenti alchilanti
2. Pesticidi
3. Amianto
Esposizione ad agenti
cancerogeni
Fattori socio-culturali:
1. Fumo di sigaretta (idrocarburi,
aromatici policiclici, nitrosammine,
ammine aromatiche, aldeidi, metalli)
2. Alcol
Esposizione ad agenti
cancerogeni
Fattori dietetici:
1. Modalita’ di alimentazione:
Intake calorico
Grassi e Carboidrati
Fibre
2. Conservanti (Nitriti e nitrati)
3. Preparazione dei cibi (idrocarburi aromatici policiclici
e nitrosammine)
4. Contaminanti (Aflatossina B1)
Mutageni
derivati
dalla pirolisi
di
componenti
della carne
Esposizione ad agenti
cancerogeni
Esposizione terapeutica:
1. Terapia antitumorale (farmaci alchilanti
o radiazioni)
2. Contraccettivi orali (estrogeni o estroprogenistinici)
3. Terapia ormonale sostitutiva
Intenzionale (terapia anti-cancro)
Indesiderata
Cancerogeni chimici
Genotossici:
- Alchilanti
- Interferenti con il DNA
Epigenetici:
- Mitogeni
- Citotossici
- Immunosoppressori
Genotossici alchilanti
Diretti (nitrosouree es.carmustina, mostarde
azotate es. ciclofosfamide e clorambucile,
busulfan)
Procancerogeni:
•
•
•
•
•
•
Nitrosoammine (R2-N-N=O)
Ammine aromatiche e nitroderivati
Idrocarburi aromatici policiclici ed eterociclici
Idrazine
Idrocarburi alogenati
Formaldeide
Genotossici interferenti
con il DNA
Metalli:
• Nichel (tumore polmonare)
• Cromo (tumore polmonare)
• Cadmio (tumore prostata e tossicita’ renale)
• Arsenico (tumore cutaneo, polmonare,epatico)
Intercalanti (es. adriamicina)
Epigenetici
Mitogeni:
- Xenobiotici (esteri del forbolo, DDT, bifenili
policlorurati, proliferatori
perossisomiali, TCDD)
- Endogeni (ormoni, fattori di crescita)
Citotossici: tetracloruro di carbonio,
tricloroetilene, tricloroetano
Immunosoppressori: ciclofosfamide
Cancerogeni fisici
Radiazioni:
- Ionizzanti
- Non ionizzanti (radiazioni UV)
Amianto
Corpi estranei (polimeri)
Infiammazione cronica
Cancerogeni biologici
Virus:
- DNA virus (es. Papilloma virus, virus Epstein
Barr, virus dell’epatite B)
- RNA virus (es. lentivirus)
Batteri (Helicobacter pilori)
Endoparassiti (Spiroptera, Schistosoma
haematobium, in combinazione con altri fattori)
Valutazione del rischio di
cancerogenesi
Studi sperimentali:
a breve termine
a lungo termine
Studi sperimentali a
breve termine
1. Test di mutagenesi/citogenetici (in
vitro)
2. Test di trasformazione (in vitro)
3. Test di promozione (in vivo su roditori)
4. Altri test (in vivo su roditori)
Studi sperimentali a
lungo termine
Test in vivo effettuati su due
specie, somministrate tre dosi,
impiegando la stessa via di
somministrazione impiegata per
l’uomo
Epidemiologia
Epidemiologia classica: non riesce a
predire il rischio individuale
Epidemiologia molecolare: integra
tecniche biochimiche e di biologia
molecolare
Epidemiologia molecolare
Ricerca di biomarkers di esposizione:
- monitoraggio ambientale
- monitoraggio biologico
Epidemiologia molecolare
Ricerca di biomarkers di danno genetico:
- polimorfismi
- markers di traslocazione
- oncogeni
- tumor suppressor gene
- geni specifici
Epidemiologia molecolare
Ricerca di biomarkers di suscettibilità:
attività enzimatiche coinvolte in processi
di bio-attivazione e detossificazione
(citocromo P450, N-acetiltransferasi,
glutatione S-transferasi)