Le nuove indicazioni terapeutiche per la
gestione del paziente complesso
I NAO sono tutti uguali
per efficacia e sicurezza?
Istruzioni per l’uso.
Dott. Sergio Agosti
Dirigente Medico
SOC Cardiologia
Ospedale Novi Ligure
Hotel Il Carrettino, Tortona (Al)
15 ottobre 2015
Assume that NAOs have been on the market for 5 year
➢A new drug comes to the market. Compared to NAOs, the new drug has:
- cheaper
- antidote
- requirement for monthly monitoring to adjust dose
- many food and drug interactions
- 25% increased relative risk of stroke/systemic embolism
- nearly 50% increased relative risk of major bleeding
- approx. 2.5 times the rate of ICH
- 10% increased relative risk of mortality
➢Would Warfarin be approved by regulatory authorities now?
TAO e NAO nell’FA in Italia
•Warfarin: 1960
•Dabigatran (Pradaxa): giugno 2013
•Rivaroxaban (Xarelto): agosto 2013
•Apixaban (Eliquis): gennaio 2014
•Edoxaban (Lixiana): 2016?
NAO in numeri….
• 180000 pz nei trials
• 6200 articoli - studi clinici (PUBMED)
• Almeno 300000 pz nei registri
• Oltre 18 milioni di pz trattati nel mondo
An effective antithrombotic treatment could combine in
any single patient …..
Efficacy
at preventing stroke in
AF and at treating DVT
or PE
Adherence
taken as instructed for
the prescribed period
of time
Treatment
goal
Safety/tolerability
profile similar to control
treatment
Convenience
easy to take and
to administer i.e.
number of doses
Assorbimento e metabolismo dei NAO
Dabigatran
Rivaroxaban
Apixaban
Bio-disponibilità
3-7%
Pro-farmaco
Clearance non renale/renale
Si
20/80%
66% (senza cibo),
100% con il cibo
No
65/35%
Metabolismo epatico(CYP3A4
involved)
No
Si (eliminazione)
Nessun effetto
+39%
No
73/27%
Si (eliminazione,
contributo
minimo del
CYP3A4)
Nessun effetto
No
Mandatoria
No
–12–30%
+25%
Nessun effetto
Nessun effetto
Nessun effetto
Nessun effetto
Nessun
problema
Assorbimento con il cibo
Assunzione con il cibo
raccomandata
Assorbimento con H2B/PPI
Etnia Asiatica
Ricavata da Heidbuchel et al. Europace. 2013;15:625–651.
Tollerabilità GI
Emivita di eliminazione
1. Heidbuchel et al. Europace. 2013;15:625–651.
Dispepsia 5–10%
Nessun problema
12–17 ore
5–9 ore (giovani),
11–13 ore
50%
12 ore
SINTESI: efficacia e sicurezza
dei nuovi anticoagulanti orali nella fibrillazione atriale non valvolare
Adapted from European Heart Journal doi:10.1093/eurheartj/ehs253
Overview sui dati di sicurezza
nei trials di fase III
Hazard ratio (95% CI)
Study
Drug
Discontinuation:
study drug vs.
warfarin (%)
Major
bleeding
Intracranial
bleeding
Gastrointestinal
bleeding
Side effects
occurring
significantly more in
study drug vs.
warfarin (%)
ROCKET
AF
Rivaroxaban
20 mg od*
23.7 vs. 22.2
1.04 (0.90–1.20)
p = 0.58
0.67 (0.47–0.93)
p = 0.02
1.45†
Epistaxis 10.14 vs.
8.55, p < 0.05;
haematuria 4.16 vs.
3.40, p < 0.05
RE-LY
Dabigatran
150 mg bid
Dabigatran
110 mg bid
21.2 vs. 16.6
20.7 vs. 16.6
0.93 (0.81–1.07)
p = 0.31
0.80 (0.69–0.93)
p = 0.003
0.40 (0.27–0.60)
p < 0.001
0.31 (0.20–0.47)
p < 0.001
1.50 (1.19–1.89)
p < 0.001
1.10 (0.86–1.41)
p = 0.43
Dyspepsia 11.3 vs.
5.8,
p < 0.001
Dyspepsia 11.8 vs.
5.8,
p < 0.001
ARISTOTL
E
Apixaban
5 mg bid‡
25.3 vs. 27.5
0.69 (0.60–0.80)
p < 0.001
0.42 (0.30–0.58)
p < 0.001
0.89 (0.70–1.15)
p = 0.37
No breakdown of
adverse events
provided, but total
adverse events
occurred in almost
equal proportions
Harris K and Mant J, Int J Clin Pract. 2013 Jul;67(7):647-55
Sanguinamenti intracranici
70% RRR
Ictus emorragico (TF receptor)
Mackmann, Anesth Analg. 2009 May; 108(5):1447-52
The role of tissue factor and factor VIIa in hemostasis.
Quali pazienti
 Il paziente anziano
 Il paziente con Insufficienza Renale
 Il paziente con elevato rischio di
sanguinamento
 Il paziente con valvulopatia
Apixaban nel paziente anziano
 Il rischio di stroke nella FA aumenta con l’età
 Warfarin è particolarmente sottoutilizzato nei pazienti anziani
Halvorsen et al. Eur Hear J. 2014;35(28):1864–72; 2
ARISTOTELE: efficacia e sicurezza in base all’età
Halvorsen et al. Eur Hear J. 2014;35(28):1864–72; 2
Apixaban vs Warfarin nei pazienti > 80 anni
Halvorsen et al. Eur Hear J. 2014;35(28):1864–72; 2
Apixaban nel paziente con
insufficienza renale
 IRC è comune tra i pazienti con FA
 IRC aumenta il rischio di stroke, sanguinamento e morte
per tutte le cause nei pazienti con FA
Olesen et al. N Engl J Med 2012;367:625–35.
Apixaban è eliminato attraverso multiple vie di escrezione
Apixaban è stato più efficace e si è associato a minori
sanguinamenti maggiori vs Warfarin nei pazienti con IR
Hohnloser et al. Eur Heart J 2012;22:2821–30.
Raccomandazioni dell’ESC nei pazienti con IR
Raccomandazioni dell’EHRA
nei pazienti con IR (2015)
Change in GFR (CKD-EPI) Assigned to D110, D150 or Warfarin
0
*p< 0.005 vs warfarin
Change from Baseline
-1
-2
*
*
-3
DE 110mg bid
DE 150mg bid
Warfarin
*
-4
0
3
6
9
12
15
18
21
24
27
30
Months
Available
patients
DE 110mg bid
DE 150mg bid
Warfarin
3 months
6 months
12 months
24 months
30 months
5130
5171
5243
5000
5005
5146
4686
4696
4895
3368
3434
3519
1672
1685
1703
Michael Böhm, ESC 2014, Barcelona, 30 Aug - 3 Sep 2014
Backgroun: Vitamin K-Antagonists Induce Vascular Damage
Price et al,
Arterioscler Thromb Vasc Biol 18 (1998): 1400-1407
Schurgers et al,
Blood 109 (2007): 2823-2831
Brodsky et al,
Kidney Int 109 (2011): 181-189
Krüger et al,
Arterioscler Thromb Vasc Biol 33 (2013): 2618-2624
Apixaban nel paziente con
valvulopatia
Definizione di FA non valvolare (FAVN)
Updated EHRA Practical Guide on the use of non-vitamin K antagonist anticoagulants in patients with NVAF:
Heidbuchel, August 31, 2015
VHD in ARISTOTLE
4808 (26,4%) patients had a history of VHD at baseline
Any VHD*
4.808
100.0%
Any mitral valve
disease
3.578
74.4
Mitral regurgitation
3.526
73.3
Mitral stenosis
131
2.7
Any aortic valve disease 1.150
23.9
Aortic stenosis
887
18.4
Aortic regurgitation
384
8.0
Tricuspidal
regurgitation
2.124
44.2
2013, Dr Alvaro Avezum, Duke
Prior valve surgeryESC Congress251
5.2Clinical Research Institute
ESPERIENZA DELL’OSPEDALE
DI NOVI LIGURE
NAO
TOTALE 722 pz
ESPERIENZA DELL’OSPEDALE
DI NOVI LIGURE
APIXABAN
•166 pazienti in Apixaban
•56% uomini - 44% donne
•Età media 78.2 anni (range 55-96)
•Primo paziente trattato il 11 settembre 2013
•87% Piemonte - 13% Liguria
•CHADSVASC medio 4.1 (range 1-8)
•HASBLED medio 2.3 (range 0-5)
ESPERIENZA DELL’OSPEDALE
DI NOVI LIGURE
•Scompenso cardiaco 28%
•Ipertensione arteriosa 89%
•Diabete 22%
•Pregresso ictus 12%
•Pregressa CAD 28%
•Pregresso sanguinamento significativo 10%
•Terapia concomitante con ASA 4%
•Switch da TAO 28%
di questi 60% con INR labile
CHADSVASC
MEDIO 4.1
CHADSVASC
Come abbiamo somministrato
Apixaban?
5 MG BID 43% (70 PZ)
Età media 83 anni (range 66-96)
Cl creat media 46 ml/min (range 27-110)
10 MG BID 57% (96 PZ)
Età media 74 anni (range 52-92)
Cl creat media 81 ml/min (range 45-191)
STADIO CHADSVASC CON LE DUE DOSI DI APIXABAN
% PAZIENTI
CHADSVASC
CONTINUAZIONE O SOSPENSIONE DAL
TRATTAMENTO
FOLLOW UP medio 11 mesi
Sospensione 0.6%
•Dispepsia 0%
•Switch da Pradaxa in 6 pazienti
•Nessuna ischemia cerebrale
•Emorragie cerebrali (0,6%)
•Emorragie minori (1.2%)
•Nessuna allergia/intolleranza
•CVE (2.5%, 4 pz) senza complicanze
Conclusioni
 Apixaban è un farmaco efficace e sicuro e che
garantisce un’ottima compliance e maneggevolezza
 Apixaban mantiene un beneficio clinico netto
favorevole anche in diverse sottopopolazioni di
pazienti fragili (anziani, IRC)
 Apixaban può essere utilizzato anche nei pazienti con
valvolupatia
www.arcaliguria.it
GRAZIE PER L’ATTENZIONE
Mail: [email protected]