Dipartimento di CardioScienze
Unità Operativa Complessa
Cardiologia Interventistica e UTIC
Direttore : Dr Marino Scherillo
NUOVI ANTICOAGULANTI ORALI :
DAI CRITERI DI SCELTA ALL’ESPERIENZA SUL CAMPO
APIXABAN
Marino Scherillo
HEARTLINE - Genova 14 novembre 2014
APIXABAN : Farmacologia Clinica
Meccanismo d’azione
Biodisponibilità per via orale
Inibitore diretto FXa
~ 50%
Pro-farmaco
No
Interazioni con il cibo
No
Clearance renale
~ 27%
Emivita Media (t1/2)
~ 12 h
Tmax
3-4h
1. Ansell J. Hematology Am Soc Hematol Educ Program 2010:221-8. 2. Apixaban SmPC 2012. 3. Rivaroxaban SmPC 2012. 4. Dabigatran SmPC 2012.
APIXABAN :
NAO con la Triplice Superiorità
Tasso di eventi (% / anno)
SUPERIORE
nella prevenzione
dell’ Ictus / Embolia Sistemica
SUPERIORE
nella riduzione dei
Sanguinamenti Maggiori
SUPERIORE
nella riduzione della
Mortalità per Tutte le Cause
- 21 % RRR
- 31 % RRR
- 11 % RRR
p=0.01
p<0.001
p=0.047
4
3.94 %
669/9081
3
3.09 %
603/9120
462/9052
2
1
3.52 %
2.13 %
1.60 %
265/9081
327/9088
1.27 %
212/9120
0
Endpoint primario di
efficacia
►
►
►
18.201 Pazienti FA non valvolare
Apixaban 5 bid Vs. Warfarin
Durata mediana del follow-up 1.8 anni
Endpoint primario di
sicurezza
Principali endpoint
secondari
Apixaban
Warfarin (target INR 2.0-3.0)
Granger et al. N Engl J Med 2011;365:981-92.
ARISTOTLE
SOTTOANALISI PER TIPO DI
FIBRILLAZIONE ATRIALE
ARISTOTLE: sottoanalisi per tipo di FA
Outcome primario di efficacia: ICTUS ed EMBOLIA SISTEMICA
Sottogruppo
No. di
pazienti
Apixaban
Warfarin
P value per
interazione
Hazard Ratio (95% CI)
No. di eventi (%/a)
Tutti i pazienti
18,201
212 (1.27)
265 (1.60)
Tipo di fibrillazione atriale
0.70
Permanente o persistente
15,412
191 (1.4)
235 (1.7)
Parossistica
2,786
21 (0.8)
30 (1.1)
0.25
0.50
1.00
Apixaban migliore
2.00
Warfarin migliore
SANGUINAMENTI MAGGIORI
Sottogruppo
No. di
pazienti
Apixaban
Warfarin
P value per
interazione
Hazard Ratio (95% CI)
No. di eventi (%/a)
Tutti i pazienti
18,140
327 (2.13)
462 (3.09)
Tipo di fibrillazione atriale
0.75
Permanente o persistente
15,361
283 (2.2)
402 (3.2)
Parossistica
2,776
44 (1.9)
60 (2.6)
0.25
0.50
Apixaban migliore
Granger et al. N Engl J Med 2011; 365: 981-92.
Al-Khatib Outcomes of apixaban vs. Warfarin by type and duration of atrial
fibrillation: results from teh ARISTOTLE trial Eur heart J. 2013; 34:2464-2471
1.00
2.00
Warfarin migliore
Accepted Manuscript
Efficacy and Safety of Apixaban in Patients
Following Cardioversion for Atrial Fibrillation:
Insights from the ARISTOTLE trial
Greg Flaker, MD Renato D. Lopes, MD, PhD Sana M. Al-Khatib, MD, MHS Antonio G.
Hermosillo, Stefan H. Hohnloser, MD Brian Tinga, MS Jun Zhu, MD Puneet Mohan,
MD, PhD David Garcia, MD Jozef Bartunek, Dragos Vinereanu, Steen Husted, Veli
Pekka Harjola, Marten Rosenqvist, MD John H. Alexander, MD, MHS Christopher B.
Granger, MD
PII: S0735-1097(13)05881-6
DOI: 10.1016/j.jacc.2013.09.062
Reference: JAC 19567
To appear in: Journal of the American College of Cardiology
Received Date: 6 June 2013
Revised Date: 30 August 2013
Accepted Date: 11 September 2013
Please cite this article as: Flaker G, Lopes RD, Al-Khatib SM, Hermosillo AG, Hohnloser SH, Tinga B,
Zhu J, Mohan P, Garcia D, Bartunek J, Vinereanu D, Husted S, Harjola VP, Rosenqvist M, Alexander
JH, Granger CB, , Efficacy and Safety of Apixaban in Patients Following Cardioversion for Atrial
Fibrillation: Insights from the ARISTOTLE trial, Journal of the American College of Cardiology (2013),
doi: 10.1016/j.jacc.2013.09.062.
ACCEPTED MANUSCRIPT
Table 2. Clinical outcomes after any cardioversion, within 30 days,
in patients assigned to either warfarin or apixaban treatment.
Outcomes
Stroke or Systemic Embolism
Myocardial infarction
Major bleeding
Death
Warfarin
Apixaban
Total
(n = 412)
(n = 331)
(n = 743)
0
0
0
1 (0.2%)
1 (0.3%)
2 (0.2%)
1 (0.2%)
1 (0.3%)
2 (0.5%)
2 (0.6%)
2 (0.2%)
4 (0.9%)
ARISTOTLE - Sottoanalisi
Risultati coerenti e consistenti
in tutti i Sottogruppi
• Età
• Fattori di Rischio
• Funzione Renale
• Scompenso Cardiaco
• Malattia Coronarica Stabile
ARISTOTLE
SOTTOANALISI PER
GRUPPI DI ETA’
Apixaban vs. warfarin in pazienti < 80 e ≥ 80 anni
ARISTOTLE
SOTTOANALISI PER FATTORI DI
RISCHIO BASALI
CHADS2, CHA2DS2-VASC, HAS-BLED
ARISTOTLE : Ictus
ed Embolia Sistemica
sottoanalisi per risk score
Apixaban
No.di pazienti
Warfarin
Hazard Ratio (95% CI)
P value
%/a (No. di eventi)
Interazione:
0.4457
CHADS2
1
2
≥3
6183
0.74% (44)
0.87% (51)
6516
1.24% (74)
1.37% (82)
5502
1.95% (94)
N. S.
2.80% (132)
Interazione:
0.1210
CHA2DS2VASc
1
2
≥3
1604
0.62% (10)
0.53% (8)
3771
0.85% (30)
1.48%
(172)
0.67% (24)
12,826
N. S.
2.03% (233)
Interazione:
0.9422
HAS-BLED
0-1
7461
0.92% (65)
1.14% (79)
2
6568
1.39% (83)
1.81% (109)
≥3
4172
1.73% (64)
2.14% (77)
Totale
18,201
1.27%
(212)
1.60% (265)
N. S.
0.0114
0.25
0.5
Apixaban migliore
1.00
2.0
Warfarin migliore
Adapted from Lopes et al. Lancet 2012; 2012;e-published October 02, http://dx.doi.org/10.1016/S0140-6736(12)60986-6.
4.0
ARISTOTLE : Sanguinamenti
Maggiori
sottoanalisi per risk score
Apixaban
No.di pazienti
Warfarin
Hazard Ratio (95% CI)
P value
%/a (No. di eventi)
Interazione:
0.4018
CHADS2
1
6169
1.38% (76)
2.34% (126)
2
6492
2.30% (125)
3.03% (163)
≥3
5479
2.88% (126)
4.15% (173)
N. S.
Interazione:
0.2059
CHA2DS2VASc
1
1602
0.80% (12)
1.21% (17)
2
3759
1.26% (42)
2.48% (82)
≥3
12,779
2.60% (273)
3.55% (363)
N. S.
Interazione:
0.7127
HAS-BLED
0-1
7433
1.36% (89)
2.16% (137)
2
6544
2.25% (123)
3.23% (175)
≥3
4163
3.46% (115)
4.70% (150)
Totale
18,140
2.13% (327)
3.09% (462)
N. S.
< 0.0001
0.25
0.5
Apixaban migliore
1.00
2.0
Warfarin migliore
Adapted from Lopes et al. Lancet 2012; 2012;e-published October 02, http://dx.doi.org/10.1016/S0140-6736(12)60986-6.
4.0
ARISTOTLE : Emorragie
Intracraniche
sottoanalisi per risk score
Apixaban
No.di pazienti
Warfarin
Hazard Ratio (95% CI)
P value
%/a (No. di eventi)
Interazione:
0.1775
CHADS2
1
6169
0.27% (15)
0.60% (33)
2
6492
0.38% (21)
0.64% (35)
≥3
5479
0.36% (16)
1.27% (54)
N. S.
Interazione:
0.8478
CHA2DS2VASc
1
1602
0.20% (3)
0.35% (5)
2
3759
0.27% (9)
0.57% (19)
≥3
12,779
0.37% (40)
0.94% (98)
N. S.
Interazione:
0.0604
HAS-BLED
0-1
7433
0.35% (23)
0.53% (34)
2
6544
0.38% (21)
0.96% (53)
≥3
4163
0.23% (8)
1.07% (35)
Totale
18,140
0.33% (52)
0.80%
(122)
N. S.
<0.0001
0.01
0.1
Apixaban migliore
10
1.00
Warfarin migliore
Adapted from Lopes et al. Lancet 2012; 2012;e-published October 02, http://dx.doi.org/10.1016/S0140-6736(12)60986-6.
ARISTOTLE
SOTTOANALISI PER
FUNZIONE RENALE
ARISTOTLE: Efficacia e Sicurezza
in base alla Clearance della Creatinina
(Cockcroft-Gault)
Apixaban
Warfarin
Hazard Ratio (95% CI)
P value
%/a (No. di eventi)
Interazione:
0.705
Ictus / ES
eGFR >80 mL/min1
0.99%
eGFR >50-80 mL/min2
1.24%
eGFR ≤50 mL/min3
2.11%
(70)
(87)
(54)
1.12% (79)
1.69% (116)
2.67% (69)
Sanguinamenti maggiori
eGFR >80 mL/min1
Interazione: 0.03
1.46% (96)
1.84% (119)
eGFR >50-80 mL/min2
2.45% (157)
3.21% (199)
eGFR ≤50 mL/min3
3.21% (73)
6.44% (142)
Mortalità da tutte le
cause
eGFR >80 mL/min1
eGFR >50-80 mL/min2
eGFR ≤50 mL/min3
Interazione:
0.627
2.33%
(169)
2.71% (195)
3.41% (244)
3.56% (251)
7.12%
8.30% (221)
(188)
0.25
0.5
Apixaban migliore
1.00
2.0
Warfarin migliore
1n=7518
(41%); 2n=7587 (42%); 3n=3017 (17%)
I risultati erano consistenti indipendentemente dal metodo utilizzato
Adapted from Hohnloser et al. Eur Heart J 2012; 2012;e-published August 29, doi:10.1093/eurheartj/ehs274.
ARISTOTLE
SOTTOANALISI PER
PAZIENTI CON
SCOMPENSO CARDIACO
ARISTOTLE : Definizione di SC e Disfunzione VS
McMurray, J.J.V, et al.. EHJ (2012) 33 (Abstract Supplement), 519 and ESC 2012 oral presentation available at
http://spo.escardio.org/eslides/view.aspx?eevtid=54&fp=3156
For medical non-promotional reactive use only
McMurray, J.J.V, et al.. EHJ (2012) 33 (Abstract Supplement), 519 and ESC 2012 oral presentation available at
http://spo.escardio.org/eslides/view.aspx?eevtid=54&fp=3156
For medical non-promotional reactive use only
ARISTOTLE
SOTTOANALISI PER
PAZIENTI CON
MALATTIA CORONARICA STABILE
For medical non-promotional reactive use only
Results
Rate (% per year)
Hazard ratio and 95% CI
Apixaban
Warfarin
HR
95% CI
P-value for
interaction
Stroke or systemic embolism
Prior CAD
1.47
1.55
0.95
(0.71- 1.27)
No prior CAD
1.15
1.63
0.70
(0.56- 0.89)
Prior CAD
4.21
4.40
0.96
(0.81- 1.13)
No prior CAD
3.11
3.68
0.85
(0.73- 0.98)
Prior CAD
0.95
1.00
0.95
(0.66- 1.35)
No prior CAD
0.29
0.39
0.75
(0.47- 1.20)
Prior CAD
2.39
3.05
0.78
(0.62- 0.98)
No prior CAD
1.99
3.12
0.64
(0.53- 0.77)
Prior CAD
0.27
0.73
0.36
(0.20- 0.66)
No prior CAD
0.37
0.85
0.44
(0.30- 0.65)
0.1148
All-cause death
0.2786
Myocardial infarction
0.4491
ISTH major bleeding
0.1724
Intracranial bleeding
0.2
Favours Apixaban
Adapted from Bahit M.C, et al. Circulation 2012;126:A13026
0.5
1
2
Favours Warfarin
0.5867
APIXABAN
e gli altri NAO
nella Fibrillazione Atriale
Non Valvolare
For medical non-promotional reactive use only
Stroke or Systemic Embolism
NOACs Vs VKA in AF
VKA BETTER
NOAC BETTER
RRR
36%
Dabigatran
150 mg b.i.d.
RRR
10% (NI)
Dabigatran
110 mg b.i.d.
De Caterina R, Husted S, Wallentin L et al.
RRR
21% (NI)
Rivaroxaban
20 mg q.d.
RRR
21%
P: <0.001 for NI
P: 0.01 for Sup
Apixaban
5 mg b.i.d.
Major Bleeding : NOACs Vs VKA in AF
VKA BETTER
NOAC BETTER
RRR
7% (NS)
Dabigatran
150 mg b.i.d.
RRR
20%
HR
1.04
Dabigatran
110 mg b.i.d.
Rivaroxaban
20 mg q.d.
De Caterina R, Husted S, Wallentin L et al.
RRR
31%
Apixaban
5 mg b.i.d.
NAO vs. Warfarin :
Total Discontinuation
Hazard Ratio 95% CI
Dabigatran 110 mg
1.36
1.23-1.49
Dabigatran 150 mg
1.41
1.29-1.55
Rivaroxaban
1.09
1.02-1.18
Apixaban
0.90
0.84-0.96
0.0
0.5
A favore dei NAO
1.0
1.5
2.0
A favore di Warfarin
Connolly et al. NEJM 2010;363:1875-6, suppl app. Patel et al. NEJM 2011;365:883-91,suppl app. Granger et al. NEJM 2011;365:981-92.
NAO vs. Warfarin : Sanguinamenti Maggiori Gastrointestinali
NOAC
Warfarin
No. di eventi
(%/a)
HR 95% CI
Dabigatran 110 Mg
137 (1.15)
126 (1.07)
1.08
0.85-1.38
Dabigatran 150 mg
188 (1.56)
126 (1.07)
1.48
1.18-1.85
Rivaroxaban*
224 (3.15)
154 (2.16)
1.46
1.19-1.78
Apixaban
105 (0.76)
119 (0.86)
0.89
0.70-1.15
0.0
0.5
A favore dei NAO
1.0
1.5
2.0
A favore di Warfarin
Connolly et al. NEJM 2010;363:1875-6, suppl app. Patel et al. NEJM 2011;365:883-91,suppl app. Granger et al. NEJM 2011;365:981-92.
Linee Guida per la
PREVENZIONE SECONDARIA in
pazienti con pregresso STROKE o TIA
Kernan WN et al Stroke 2014
Raccomandazioni FA e STROKE
Classe
VKA
APIXABAN
I
I
Livello di
evidenza
Indicazione
A
Prevenzione dello stroke ricorrente
in pazienti con NVAF sia
parossistica, sia permanente.
A
Prevenzione dello stroke ricorrente
in pazienti con NVAF sia
parossistica, sia permanente
Prevenzione dello stroke ricorrente
in pazienti con NVAF sia
parossistica, sia permanente
DABIGATRAN
I
B
RIVAROXABAN
II A
B
E’ ragionevole per la prevenzione
degli stroke ricorrenti in pazienti con
FANV
Kernan WN et al Stroke 2014
NAO vs. Warfarin : Mortalità
da Tutte le Cause
NAO
Warfarin
No. di eventi
(%/a)
HR 95% CI
0.80-1.03
Dabigatran 110 mg
446 (3.75)
487 (4.13)
0.91
Dabigatran 150 mg
438 (3.64)
487 (4.13)
0.88
Rivaroxaban
582 (4.5)
632 (4.9)
0.92
Apixaban
603 (3.52)
669 (3.94)
0.89 0.80-0.998
0.0
0.5
A favore dei NAO
1.0
0.77-1.00
0.82-1.03
1.5
2.0
A favore di Warfarin
Connolly et al. NEJM 2010;363:1875-6, suppl app. Patel et al. NEJM 2011;365:883-91,suppl app. Granger et al. NEJM 2011;365:981-92.
APIXABAN
è semplice da usare
APIXABAN : posologia per i pazienti con NVAF
APIXABAN 5 mg 2 volte al giorno (BID)
Nuovi pazienti con NVAF
Iniziare APIXABAN 5 mg BID
APIXABAN
5 mg BID
Pazienti con NVAF
da terapia con AVK
Interrompere warfarin o altro AVK.
Iniziare APIXABAN quando l’INR è <2,0
APIXABAN : posologia per i pazienti con NVAF
Criteri di scelta per la dose di APIXABAN da 2,5 mg BID
Eta > 80 anni
Peso < 60 Kg
Almeno 2
caratteristiche
APIXABAN
2,5 mg BID
Creatinina > 1,5 mg/dl
IR grave - clearance della
creatinina ClCr : 15-29 ml/min
APIXABAN
2,5 mg BID
APIXABAN : nessuna interazione farmacologica
con inibitori
deboli
del CYP3A4 e/o della P-gp
AMIODARONE
ATENOLOLO
CHINIDINA
DIGOSSINA
DILTIAZEM
FAMOTIDINA
VERAPAMIL
Interazione con inibitori
forti
sia di CYP3A4 che di P-gp
Apixaban non è raccomandato in:
Antimicotici
Azolici
Inibitori
delle
proteasi
dell’HIV
Ketoconazolo
Itraconazolo
Aumenta
l’esposizione
ad Apixaban
di 2 volte
o più
Voriconazolo
Posaconazolo
Ritonavir
Interazione con induttori
forti
sia di CYP3A4 che di P-gp
I potenti induttori sia di CYP3A4 che di P-gp dovrebbero
essere somministrati in concomitanza con CAUTELA
Rifampicina
Fenitoina
Carbamazepina
riduzione di ~ 50%
dell’esposizione
all’Apixaban
Fenobarbital
Popolazioni potenzialmente a
più alto rischio di sanguinamento
Interazioni con altri farmaci
che hanno effetto sull’emostasi
Antiaggreganti e FANS
• Aspirina
• FANS
• Clopidogrel
L’uso concomitante di APIXABAN
con agenti antiaggreganti
piastrinici aumenta il rischio di
sanguinamento
Anticoagulanti
• UFH
• LMWH
• Fondaparinux
Il trattamento concomitante di LMWH
è consentito alle dosi necessarie per
mantenere pervio un catetere
centrale venoso o arterioso
APIXABAN : Controindicazioni
Ulcera gastrointestinale in corso o recente
Neoplasie maligne ad elevato rischio di
sanguinamento
Recente lesione cerebrale o spinale
Recente intervento chirurgico cerebrale,
spinale od oftalmico
Recente emorragia intracranica
Varici esofagee accertate o sospette, malformazioni
arterovenose, aneurismi vascolari maggiori
intraspinali o intracerebrali
Chirurgia e Procedure Invasive
Interruzione di APIXABAN
prima di un intervento chirurgico elettivo
Rischo di sanguinamento basso
(procedure per le quali il rischio di
sanguinamento atteso è minimo, non
critico per la sua localizzazione o
facilmente controllabile con una
semplice emostasi meccanica)
Almeno 24 ore prima
dell’intervento chirurgico elettivo
o di una procedura invasiva
Rischio di sanguinamento
moderato o alto
(inclusi interventi per i quali non può
essere esclusa una probabilità di
sanguinamento clinicamente
rilevante o per i quali il rischio di
sanguinamento non sarebbe
accettabile)
Almeno 48 ore prima
di un intervento elettivo o di una
procedura invasiva
Apixaban: raccomandazioni in caso di dimenticanza di una dose
 La non somministrazione di una dose deve essere evitata
 In caso di dimenticanza di una dose, il paziente deve prendere
APIXABAN immediatamente e quindi continuare con l'assunzione due
volte al giorno come in precedenza.
Day 1
Day 2
Maria, a. 74, FANV
in Warfarin
INR 2.6
Eventi Emorragici in TAO
34 Centri italiani
2700 pazienti
Follow up 2000 a/pz.
Palareti G et al., Lancet 1996;348:423
Eventi Emorragici in TAO: Studio ISCOAT
Fatali : 0.25
(emorragia cerebrale)
7.6 %
Pazienti - anno
Maggiori : 1.1
Minori : 6.2
• 4.8 % pazienti – anno INR = 2.0 – 2.9
• Età > 70 anni: 10.5% pazienti – anno
• Età < 70 anni: 6.0 % pazienti – anno
• nel 20% dei casi INR < 2.0
Palareti G et al., Lancet 1996;348:423
Circulation, January 3/10, 2012
2010 + revision 2012
Nuovi Anticoagulanti Orali
• Quando Warfarin non possibile:
NAO raccomandati (IB)
• Quando anticoagulazione indicata:
NAO dovrebbe essere preferito (IIa),
sulla base del beneficio clinico netto
(rischio trombotico / emorragico)
Inizia Warfarin
Pazienti Naive
nuovo riscontro
FAFAdidinuovo
riscontro
o non
conWarfarin
Warfarin
o nontrattata
trattata con
Scelta di warfarin da parte
del paz (ben informato)
Insufficienza renale grave
Cl Cr < 30 ml/min
Situazioni cliniche con NAO
non dimostrati efficaci
• Valvulopatia mitralica
Inizia NAO
• Protesi valvolare
• Neoplasia
• Malattia epatica con coagulopatia, o
insufficienza epatica severa (Child-Pugh C) o
moderata (Child-Pugh B) : solo per Rivaroxaban)
Pazienti
Warfarin Experienced
Paz già in terapia con Warfarin
Passa a NAO
Scelta di NAO da parte
del paz (ben informato)
Difficoltà ad eseguire
controllo INR
TTR < 66 %
Altre controindicazioni
al Warfarin
• Intolleranza al Warfarin
• Interazione con alimenti
• Dose molto bassa
Continua Warfarin