La prevenzione
secondaria nell’ictus
cerebrale
Prof. S. Giuffrida
Antiaggreganti piastrinici
Nei TIA e nell’ictus ischemico non cardioembolico è
indicato il trattamento antiaggregante per la
prevenzione delle recidive (<27%).
I farmaci attualmente usati sono:
 aspirina
 clopidogrel
 ticlopidina

Acido Acetilsalicilico (ASA): 100 mg/die.

Clopidogrel 75 mg/die, come alternativa nel caso
l’ASA sia inefficace o non tollerato.

Ticlopidina 500 mg/die (presenta un profilo di
sicurezza meno favorevole in confronto al clopidogrel e
quindi richiede il controllo dell'emocromo ogni due
settimane per i primi tre mesi).
ASA (da 50 mg a 325 mg/die) in monoterapia
(Canadian Cooperative Study Group, UK-TIA,
Swedish Aspirin Low-dose Trial, Dutch TIA Trial
Study)
L'uso della ticlopidina deve essere riservato solo a
pazienti con intolleranza all'ASA o inefficacia
dell'ASA nel prevenire ulteriori eventi ischemici.
Associazione di antiaggreganti

Nei pazienti con malattia aterotrombotica
pluridistrettuale documentata o con eventi
vascolari recidivanti, non è possibile escludere
né confermare, in base agli studi a disposizione, i
possibili benefici derivanti dalla doppia
antiaggregazione (ASA + clopidogrel)
Un problema sempre aperto riguarda i pazienti che
presentano un evento ischemico in corso di
terapia antiaggregante piastrinica.
La recidiva di ictus in corso di trattamento
antiaggregante può avere diverse cause:





Efficacia limitata del farmaco per resistenza congenita o
acquisita
insufficienza della dose impiegata con inibizione
piastrinica parziale
inadeguatezza del controllo di altri fattori di rischio
presenza di meccanismi patogenetici non influenzabili
dal farmaco - interazione competitiva con altri farmaci
Assunzione irregolare del farmaco
Fallimento della terapia con ASA:

La recidiva di ictus nei soggetti trattati con ASA
varia tra il 5 e il 20 % all’anno
Fattori clinici
• Scarsa compliance
• Mancato assorbimento
• Interazione con altri FANS
Fattori cellulari
• vie alternative di attivazione piastrinica
(aumento della risposta al collagene,
mancata inibizione dell'aggregazione
piastrinica catecolamino-mediata
(stress psico-fisico) o iperlipidemia)
• biosintesi di trombossano attraverso la
via biochimica della cicloossigenasi
tipo due (non bloccata dall'ASA)
• competizione con altri FANS
Resistenza
All’ASA
Polimorfismo genetico
• COX-1
• Recettori per GP IIIa
• Recettori per il collagene
• Recettori per vWF
Fallimento della terapia con Clopidogrel:
Possibili meccanismi alla base della resistenza:
 competizione o interazione con altri farmaci;
 stretta relazione con l'attività del citocromo epatico
P450 3A4 che trasforma il clopidogrel nel
metabolita attivo;
 presenza di polimorfismo del recettore P2Y12 che
condiziona negativamente l’inibizione del recettore
piastrinico dell’ADP.
In mancanza di studi specifici sulla modalità terapeutica da
usare in caso di fallimento della protezione con
antiaggreganti non esistono raccomandazioni.
Alcuni autori hanno usato il passaggio agli anticoagulanti;
altri la doppia antiaggregazione.
Una revisione Cohrane del 2006 ha preso in
considerazione 5 studi, comprendenti 4.076 pazienti
affetti da ischemie o TIA di origine arteriosa,
confrontando il trattamento anticoagulante con la
terapia antiaggregante.
La conclusione è che mancano dati robusti a favore del
trattamento anticoagulante che in compenso non
aumenta il rischio di sanguinamenti.
In sintesi:
A fronte delle diverse situazioni cliniche presentate dal paziente,
è importante saper individualizzare la scelta.
Sebbene l’ASA rimanga il farmaco di prima scelta nella
prevenzione secondaria degli eventi cerebrovascolari, è lecito
considerare la terapia con ticlopidina/clopidogrel in pazienti
con intolleranza all’ASA, o che abbiano presentato un nuovo
evento in corso di trattamento con ASA.

Nell'ictus o TIA cardioembolico associato a
cardiopatie e valvulopatie emboligene è indicata
la terapia anticoagulante orale mantenendo
l‘ INR tra 2 e 3.
Nell'ictus o TIA embolico associato a fibrillazione
atriale, la terapia anticoagulante orale è indicata
mantenendo un INR tra 2 e 3.
 Nei pazienti con ictus o TIA embolico associato a
fibrillazione atriale che non possono essere sottoposti alla
terapia anticoagulante orale è indicato il trattamento con
ASA 325 mg/die (o associazione con clopidogrel 75
mg/die e ASA da 75 a 100 mg/die).
(ASSOLUTE: gravidanza, emorragia maggiore//A
RISCHIO: malattie psichiatriche, alcolismo, ipertensione
grave, insufficienza renale/epatica grave, ulcera gastrica,
varici esofagee, diverticolosi del colon, età >80 anni)

RIVAROXABAN NELLA FIBRILLAZIONE ATRIALE

Sembra essere efficace almeno quanto il warfarin, ma più
sicuro e di più facile applicazione sia per il medico che per il
paziente.
Nei pazienti con protesi valvolari sono
proponibili le seguenti raccomandazioni:

terapia anticoagulante ad intensità
ottimale (INR 2,5-3,5 per le protesi a disco
singolo o doppio emidisco e INR 3-4,5 per le
protesi a palla e le protesi multiple);

l'esecuzione dell'ecocardiografia transesofagea
per la ricerca di un'eventuale trombosi
valvolare protesica.
Ictus ischemico in corso di terapia
anticoagulante
E’ sempre indicata la sospensione temporanea della TAO
per evitare il rischio di trasformazione emorragica.
 Nei pazienti con protesi valvolari meccaniche in cui
l'ictus si sia verificato in corso di TAO ad intensità
inadeguata è opportuno riprendere la TAO ad intensità
ottimale (INR 2,5-3,5 per le protesi a disco singolo o
doppio emidisco e INR 3-4,5 per le protesi a palla e le
protesi multiple)
 Nei pazienti con protesi meccaniche che hanno
embolizzato malgrado una TAO adeguata è
consigliabile l'associazione alla TAO di ASA 100 mg o
in alternativa dipiridamolo 400 mg/die.
Ictus emorragico durante il
trattamento
antiaggregante/anticoagulante orale
Da un punto di vista fisiopatologico Hart (2000) ipotizza
che il trattamento anticoagulante potrebbe fungere da
catalizzatore nella genesi della emorragia intracerebrale,
in quei pazienti che di base già presentino una
ipertensione od una malattia cerebro-vascolare ancora
asintomatica (angiopatia amiloidea, leucoaraiosi).
Altri fattori di rischio potrebbero essere (secondo Hart
1999) l’uso combinato di warfarin ed aspirina, la dialisi,
l’eccessivo consumo di alcool, nonché le frequenti
cadute con il pericolo di emorragia cerebrale sia
intraparenchimale che sub/extradurale.
Ictus emorragico durante il
trattamento anticoagulante orale
L’emorragia cerebrale in pazienti in terapia
anticoagulante deve essere considerata una
urgenza e trattata prontamente: anche piccoli
ematomi possono ingrandirsi, specie se l’INR è
maggiore di 3
Possibilità terapeutiche a disposizione:
la vitamina K (5-20 mg/ev), il plasma fresco
congelato, il complesso protrombinico.

È indicato riprendere la terapia anticoagulante,
generalmente, entro le tre settimane, nei casi ad
elevato rischio tromboembolico; attendere la
trentesima settimana per i casi con prevalente
rischio emorragico.
Controllo della Pressione Arteriosa

Usare preferibilmente farmaci che agiscono sul
sistema renina-angiotensina, calcio-antagonisti e
diuretici. (studio PROGRESS, HOPE, LIFE)

Nei casi di ictus e TIA, non necessariamente con
colesterolo elevato, è indicato l’utilizzo delle
statine perché determinano una riduzione degli
eventi ischemici maggiori (studio CARDS, HPS,
SPARCL).
Controllo del diabete

Tutte le Linee Guida concordano sull’utilità di
ridurre i valori glicemici e quelli della pressione
arteriosa nei diabetici, per prevenire le
complicanze circolatorie a livello cardiaco e
cerebrale.
Fibrillazione atriale (FA) e
Stenosi carotidea
Nei pazienti con ictus e fibrillazione atriale non è
raro riscontrare lesioni carotidee congruenti con
l'emisfero cerebrale colpito.
L'incidenza di stenosi carotidea ipsilaterale nei
pazienti con ictus e FA è stimata intorno al 15%.
Può essere difficile stabilire l'eziologia
cardioembolica o carotidea responsabile
dell'ictus.
L'ecocardiografia transesofagea e l'eco-Doppler carotideo
possono fornire elementi orientativi per l'eziologia.

TAO (INR 2-3) indicata in tutti i pazienti
indipendentemente dal grado e dalla morfologia
della lesione carotidea

ASA (325 mg) nei pazienti che non possono
assumere la TAO
Stroke e Cardiomiopatia
Fattori
predittivi
di
aumentato
rischio
tromboembolico
sono
rappresentati
da:
fibrillazione atriale, gravità della dilatazione e
disfunzione ventricolare sinistra, presenza di
trombo
ventricolare
sinistro,
pregressa
tromboembolia
 Nei pazienti con cardiomiopatia dilatativa e ictus
vi sono indicazioni sicure alla profilassi
tromboembolica con TAO (INR 2,0-3,0).
Studi epidemiologi hanno dimostrato che i soggetti con
arteriopatia periferica presentano un rischio relativo di
morte per eventi maggiori cardiovascolari (ictus
ischemico e infarto) 2-3 volte superiore rispetto ai
soggetti della stessa età senza arteriopatia.
La metanalisi Antithrombotic Trialists' Collaboration
(2002) ha dimostrato che l’ASA a 75-325 mg è in grado
di ridurre il rischio di eventi vascolari cerebrali del 27%
nei pazienti ad alto rischio.
Le placche aterosclerotiche dell'aorta toracica sono state
riconosciute come causa importante di ictus ed embolia
periferica (ateromi presenti nel 21-27% di pazienti con
ictus)
L'ecografia transesofagea (ETE) è la metodica d'elezione
per studiare le placche aortiche
Antiaggreganti piastrinici/anticoagulanti orali.
Le stenosi arteriose intracraniche sono responsabili
del 8-10% degli stroke e il rischio di recidiva
varia tra il 10 e 50% indipendentemente dal
trattamento utilizzato.
antiaggreganti piastrinici; per alcuni autori la
terapia con anticoagulanti orali dovrebbe essere
preferita nelle stenosi dell’arteria basilare.
Stenosi arteriose intracraniche
Lo studio SAMMPRIS di confronto tra terapia
medica e angioplastica con stenting in casi di
stenosi sintomatica di grado elevato (70-90%) di
una arteria intracranica è stato interrotto dopo
451 casi (59% dei previsti) per netta prevalenza
(14% vs 5.8%) di ictus cerebrale o decesso nei
30 giorni dall’arruolamento nei casi trattati con
stenting.
Grazie per l’attenzione