Microbiologia clinica della
Fibrosi Cistica
Giovanni Taccetti - Silvia Campana
Centro Regionale Toscano per la Fibrosi Cistica
Dipartimento di Pediatria
Università di Firenze
Firenze, 1 0ttobre 2004
La fibrosi cistica in sintesi ......
• La fibrosi cistica è la più frequente malattia letale
ereditaria della razza caucasica
• Incidenza in Italia 1:4447 nuovi nati
• L’entità del coinvolgimento dell’apparato respiratorio è
estremamente variabile
• Il 90% della mortalità e della morbilità è da attribuire a
infezioni delle vie aeree
• La sopravvivenza è notevolmente migliorata (mediana
U.S. Cystic Fibrosis Foundation 31,3 anni)
Le infezioni in bambini con fibrosi cistica
Le infezioni in pazienti con fibrosi cistica
Registro italiano FC: 3791 pazienti in vita al 31/12/01
59%
41%
Adulti (>18)
Età evolutiva (< 18)
Caratteristiche delle infezioni respiratorie nella FC
18%
germi
6%
63%
germi + virus
virus
indeterminata
13%
• Numero di patogeni limitato
• Localizzazione esclusiva del germe a livello di bronchi e bronchioli
senza episodi di batteriemia clinicamente rilevanti (il paziente FC
non è immunodeficiente !)
•Presenza cronica di germi a livello delle vie aeree con ricorrenti
esacerbazioni
• Flora patogena che (di solito) si modifica con l’età
• Progressivo sviluppo di resistenza agli antibiotici
• Possibilità di infezioni crociate
.
US CF Foundation, annual data report 2001
S. aureus… (il nemico storico)
• Patogeno importante nella FC
• In epoca pre-antibiotica era il principale patogeno dei
pazienti FC.
• Attualmente esistono antibiotici efficaci verso S. aureus,
così l’importanza del germe è diminuita
• Colonizzazione iniziale da S. aureus e poi da P. aeruginosa
• Problematica dei ceppi meticillino-resistenti
MRSA in FC
• In USA il 18% degli isolati di S. aureus sono MRSA
• Problematiche dei ceppi Nosocomiali di MRSA (multiresistent) e dei ceppi
CA-MRSA (acquisiti da comunità)
• I CA-MRSA hanno un pattern di resistenza agli antibiotici diversoi e non sono
multiresistenti.
Dati del Centro Regionale Toscano FC (77 ceppi MRSA)
N° ceppi testati Sensibile (%) Intermedio (%) Resistente (%)
Gentamicina
71
12,6
1,5
85,9
Ciprofloxacin
74
22,9
8,9
68,9
Levofloxacin
60
31,6
10
58,3
Cotrimoxazolo
73
72,6
4,1
23,2
Rifampicina
40
85
2,5
12,
Vancomicina
44
84,1
15,
Teicoplanina
42
83,3
2,3
14
Linezolid
8
100
P. aeruginosa ….. (il nemico attuale)
•Colonizzazione cronica, il germe non è più eradicabile
(definizione: isolamento di P. aeruginosa dalle vie aeree
per un periodo di tempo di almeno 6 mesi e/o presenza di
specifici anticorpi)
20
• Prevalenza colonizzati in aumento
• Progressivo decremento PFR
10
• Aspetto “mucoide” delle
colonie (biofilm)
25
50
75
FEV1 [% dell’atteso]
P. aeruginosa, il biofilm e la FC
P. aeruginosa forma un biofilm polisaccaridico che consente:
• protezione dal sistema immune
• scarsa penetrazione di antibiotici
• sopravvivenza del germe senza riproduzione (l’azione degli
antibiotici che interferiscono con la sintesi della parete batterica è
limitata)
P.aeruginosa: acquisition, survival and FEV1 decrease
Demko
J Clin Epidemiol 1995;
48: 1041-1049
associated with:
• chronic decline in pulmonary function
• increased mortality
M ea n de cl i ne i n FE V1/ ye a r fo r
U S C FF
To ro n to
Cl ev el an d
CF pa ti e nt s c omb ine d
Th e N e th er la nd s
Flo r en ce
0
-0 , 5
-1
-1 , 5
-2
-2 , 5
-3
-3 , 5
CF Centre of Florence: lung function decline (FEV1).
S.aureus
-4
Mean time of follow-up
-3,5
4.65 years  SD 1.45
-3
-2,5
(range 2-8 years)
-2
36 patients
44 patients
ΔFEV1/yr
-1,5
-1
-0,5
0
P. aeruginosa
P. aeruginosa: pattern di resistenza agli
antibiotici (tutti i ceppi)
LV
CIP
NET
GM
AN
NN
IPM
MEP
ATM
CAZ
AZ
30
25
20
15
10
5
0
TIC
%
AERUGINOSA RESISTANT
STRAINS (%)
P.P.AERUGINOSA
RESISTANT
STRAINS (%)
30,0
50
45 25,0
40
20,0
35
30 15,0
25 10,0
20
5,0
15
10 0,0
5
0
1996
1996
1998
1998
2000
2000
2002
2002
Tobramicina
Netilmicina
Meropenem
Ciprofloxacin
Imipenem
Ceftazidime
Levofloxacin
Ticarcillina
Meropenem
Imipenem
Ceftazidime
Ticarcillina
Ceppi epidemici di P. aeruginosa in FC
• 55 bambini Liverpool
(Lancet 1996; 348: 639-42)
• 22 adulti Manchester
(Lancet 2001; 358: 557-58)
• 5 pazienti Liverpool
(Lancet 2001; 358: 558-60)
IMPORTANZA DI UNA SORVEGLIANZA BATTERIOLOGICA
B. cepacia: (….il nemico più temibile….)
C
SXT
OFX
CIP
NN
NET
GM
AN
AT M
CAZ
T IC
PIP
MZ
AZ
60
50
40
30
20
10
0
IPM
• Fitopatogeno responsabile del
processo di putrefazione batterica
delle erbe Gigliacee
In patologia umana occasionali
descrizioni
%
- ampio genoma (4-8 Mb) 100
90
- mutazioni frequenti
80
- resistenza innata a
70
antibiotici
B. cepacia nella FC
Patogeno in grado di determinare 3 quadri:
• Infezione senza sostanziale
progressione danno polmonare (40%)
• Significativa progressione del danno polmonare (40%)
• Polmonite necrotizzante - sepsi (20%)
Decorso clinico impegnativo in pazienti sottoposti a trapianto
polmonare
• Germe altamente trasmissibile
in grado di determinare
epidemie
B. cepacia complex e genomovars : concetti in espansione
--> B. cenocepacia
•
--> B. dolosa
--> B. anthina
• almeno 9 specie geneticamente diverse
• all’interno del “complex”, se i test biochimici consentono
l’identificazione, si attribuisce al genomovar un nome specifico
(ad es. genomovar II --> B. multivorans), altrimenti viene usato il
termine genomovar seguito da numerazione romana.
Esperienze cliniche e genomovars
• Tutti i genomovars sono stati descritti in pazienti FC
• La maggior parte degli isolati ambientali sono I
• La maggior parte isolati FC sono tipo III e II
• La maggior parte dei ceppi epidemici sono genomovar III
• La maggior parte genomovar III risulta cbl+
• La maggior parte delle” sindromi da cepacia” sono causate da
genomovar III
Mortalità e decremento FEV1 in corso di infezione
da B.cepacia complex - Esperienza italiana
25
20
15
10
Mortalità a 5
anni
Variazione
FEV1 a 2 anni
5
0
-5
-10
-15
-20
GV II e IIII
Altri GV
Terapia della FC
…. dal gene al trapianto….. con tutto quello che c’è nel mezzo…
•Non è ancora disponibile una terapia per risolvere il difetto di base
I momenti fondamentali della terapia:
• trattamento digestivo
nutrizionale …
trattamento della componente respiratoria
vie aeree superiori
rimozione delle secrezioni bronchiali
educazione respiratoria
educazione all’attività fisica
controllo broncoirritabilità
controllo infezioni respiratorie
altro (ABPA, pneumotorace, emottisi, ...)
Terapia antibiotica in FC: le (poche!) certezze che abbiamo
• In presenza di un quadro suggestivo di riacutizzazione
polmonare, indipendentemente dal tipo di germe colonizzante, è
giustificato un ciclo parenterale di terapia antibiotica per 2
settimane. La scelta della terapia dei farmaci dovrebbe essere
guidata dall’antibiogramma, utilizzando alti dosaggi per la
particolare farmacocinetica del paziente FC.
• Nel caso di colonizzazione cronica da P. aeruginosa:
?
Approccio “danese” (cicli e.v. in elezione)
o “nordamericano” (cicli e.v. al bisogno). Valutazione costo/efficacia e
prevalenza effetti indesiderati!
La terapia aerosolica a mesi alterni (tobramicina) riduce la
perdita di funzione respiratoria e limita il numero di
riacutizzazioni.
Efficacia del trattamento con azitromicina sul biofilm
….prevenire è meglio che curare...
1. Segregazione dei pazienti
Monitoraggio microbiologico con PFGE (clonalità!)
2. Disinfezione dei locali e delle attrezzature
3. Norme elementari di comportamento dei pazienti
4. Eradicazione in caso di prima colonizzazione da P. aeruginosa
N°
Successi
8
Insuccessi
7
6
6
5
5
5
4
(Lancet 2002;
358: 625-26)
9
9
4
3
3
3
3
2
2
2
2
1
1
1
1
0
1992
1993
1994
1995
1996
1997
1998
1999
2000
P. aeruginosa eradication in Florence
• Since 1992,
following the successful Danish research, we
treated 57 CF patients at first P. aeruginosa isolation with
courses of inhaled colistin combined with oral ciprofloxacin.
• Based on negative P. aeruginosa throat cultures or sputum
samples and immunological surveillance after treatment we
achieved eradication of P. aeruginosa in 47 (82%) patients.
10 patients (18%)
Eradication
Chronic
colonization
47 patients (82%)
P. aeruginosa and regular attendance at CF Centre
For some CF patients it may not be possible to eradicate P.
aeruginosa simply due to the fact that they did not attend the CF
Centre frequently enough to start the eradication treatment to
prevent the biofilm establishment.
Patient 2
Patient 1
Months
Months
72
120
Never P.aeruginosa
Without attending Centre
Mucoid P. aeruginosa
36
18
12
24
Terapia della FC: conclusioni
Legge 548 del 23/12/1993 “Disposizioni per la prevenzione e la
cura della Fibrosi Cistica” (G.U. n. 305 del 30/12/1993)
Paziente
Centro FC
Terapia FC
Pediatra o
Medico di famiglia
… la FC è uno dei cimenti più difficili con cui la medicina
moderna deve confrontarsi... le cure coinvolgono tutto l’arco di
vita del paziente mettendo a dura prova la tenuta sua e della
famiglia.........… l’aspetto rilevante della terapia non sono tanto i
numerosi farmaci necessari quanto la strategia del loro impiego
.... in un continuo equilibrio con gli impegni e i progetti di vita del
paziente .....