Di quali patogeni
dobbiamo preoccuparci
oggi ?
Studi epidemiologici
Patogeni più frequenti
Distribuzione per reparto
Distribuzione per patologia
Distribuzione per area geografica
% di resistenza agli antibiotici
Distinguiamo 2 tipi di patogeni:
nosocomiali
e
comunitari
Patogeni comunitari
Numerosi
studi
epidemiologico
per
monitorare :
Patogeni respiratori
Patogeni urinari
Problemi emergenti In
comunità
• S.pn pen-R e mac-R
• S.pyo mac-R
• H.influenzae e
M.catarrhalis bla+
• E.coli amp-R, SXT-R,
FQ-R
• MRSA
Patogeni nosocomiali
Numerosi studi epidemiologici per monitorare ad
es :
Sepsi
Infezioni in terapia intensiva
Infezioni in chirurgia
Patogeni respiratori
Patogeni urinari
ISS Survey
Istituto Superiore di Sanità
Multicentre study on serious infections in
hospitalized patients
Started in 2003
59 centres: 3 coordinators Genoa, Rome,
Catania
Susceptibility test in Switzerland
Pathogens isolated from serious infections in hospitalized
patients
(5353 cases, 5731 strains) N.
%
Staphylococcus aureus
1198
20,9
Pseudomonas aeruginosa
1067
18,6
Escherichia coli
732
12,8
Enterococcus sp.
411
7,2
S.epidermidis
372
6,5
Klebsiella sp.
320
5,6
Enterobacter sp.
278
4,8
Other Staphylococcus spp.
259
4,5
Acinetobacter baumannii
175
3
Serratia sp.
172
3
Proteus-Morganella-Providencia
166
2,9
Stenotrophomonas maltophilia
113
2
Others
468
8,2
ISS 2003-2004 Survey
Pathogens isolated in ICU
(1147 patients, 1265 strains)
ISS 2004
SURVEY
N.
%
Pseudomonas aeruginosa
325
25,7
Staphylococcus aureus
239
18,9
Acinetobacter baumannii
112
8,9
Enterococcus sp.
79
6,2
S.epidermidis
73
5,8
Enterobacter sp.
68
5,4
Escherichia coli
65
5,1
Klebsiella sp.
65
5,1
Other CN Staph.
52
4,1
Serratia marcescens
46
3,6
Proteus-MorganellaProvidencia
39
3,1
Stenotrophomonas
maltophilia
30
2,4
Other
72
5,7
Problemi emergenti in ospedale
G+:
• S.aureus
• SCN
• enterococchi Vanco-R
G-:
• Enterobatteri
• Pseudomonas
• Acinetobacter
Stafilococchi
Cocchi Gram+ disposti a grappolo, a 2 a 2 o in corte catenelle
Aerobi-anaerobi facoltativi
Non flagellati non sporigeni immobili
Catalasi positivi
capsulati
Alofili
Molte specie fanno parte della popolazione microbica normale della cute
Le specie più importanti dal punto di vista medico:
-S.aureus -S.epidermidis -S.saprophyticus
In AS produce colonie margini regolari  2-3mm
Spesso -emolitiche bianche-gialle (pigmento carotenoide)
Coagulasi+protrombina e fibrinogeno
Polimerizzazione fibrina
Staphylococcus aureus
Fattori di patogenicità
citolisina 
citolisina 
citolisina 
citolisina 
Agiscono su membrano di G.R., G.B. Piastrine con doversi
meccanismi
-leucocidina: 2 componenti che separate non hanno attività
apprezzabile sulle membrane dei leucociti induce formazione
pori
-esotossine pirogeniche: prodotte da alcuni ceppi di S.aureus,
hanno diversi effetti tossici, simili alle e.p. di S.pyogenes,
stimolano la risposta dei LT interagendo con i recettori del
MHCrilascio citochine, TNF, IL1
Staphylococcus aureus
Manifestazioni cliniche
•
foruncolo: infezione superficiale pelle a livello follicolo pilifero, ghiandola
sebacea o sudoripara
• foruncolosi cronica: episodi ripetuti a causa di uno stesso germe
• impetigine bollosa: pustole (anche S.pyogenes)
• infezioni di ferite, infezioni urinarie
• ascessi cerebrali, epidurali, meningite
• sindrome cute ustionata: tossina esfoliante
tramite il circolo può raggiungere siti lontani
dal punto di penetrazione del germe.
Colpisce bambini età< 5 anni o adulti immunocompromessi
sindrome da shock tossico: caratterizzata da febbre alta,
eruzione cutanea, ipotensione, vomito, diarrea, dolori
muscolari e desquamazione della pelle, entro 48h può
evolvere con danno epatico e renale.
• Meno del 5% delle donne portatrici di S.aureus nella flora vaginale.
 1/5 può produrre TSST-1, tamponi anni ’80 causarono centinaia di casi.
• batteriemia: in 1/3 dei pazienti i focolai non sono noti
Oltre il 50% dei casi si verificano dopo intervento o per uso catateri
intravascolari
Staphylococcus aureus
Manifestazioni cliniche
endocardite: percentuale mortalità 50%
rapido aggravamento, distruzione
valvola
polmonite:
-da diffusione ematogena:in pazienti con batteriemia o endocardite
-da aspirazione: in pazienti anziani con malattia cronica ostruttiva ed in pazienti
affetti da fibrosi cistica
ascessi, empiema (10% dei casi)
Osteomielite
Cause: disseminazione ematogena, traumi
Sintomi: dolore intenso localizzato all’osso colpito, febbre emocoltura positiva
(50%)
% cura con antibiotici alta
artrite settica: in pazienti adulti e pediatrici sottoposti ad iniezioni intraarticolari
in genere interessa grosse articolazioni
sintomi: articolazione dolente e materiale purulento
Intossicazione alimentare da tossina
riguarda: creme e prodotti dolciari, carni salate
sintomi: vomito e diarrea 1-6h dopo l’ingestione
S.epidermidis e altri coagulasi-negativi
Manifestazioni cliniche
Endocardite
-infezioni valvole naturali: rare
-infezioni protesi valvolari: decorso lento, distacco della
valvola dal tessuto cardiaco
Infezioni da cateteri
-in aumento in relazione all’aumentato uso
-produzione di biofilm facilita adesione e protezione germi
Infezioni da protesi articolari: + colpite protesi anca
-dolore localizzato e malfunzionamento protesi
rischio di reinfezione nuova protesi
S.saprophyticus: infezioni urinarie 10-20% dei casi
Staphylococcus aureus
Evoluzione e meccanismi di resistenza ai -lattamici
Anni ‘40 introduzione della penicillina
Fine anni ’50 circa 85% dei ceppi pencillinoresistenti ( -lattamasi )
1959 introduzione della meticillina
1961 primo ceppo meticillino-resistente (PBP
addizionale)
Negli anni ‘80-’90 diffusione clonale ceppi
meticillino-resistenti
(MRSA)
in
ambito
nosocomiale HA-MRSA
Seconda metà anni ‘90
ad oggi segnalazioni
sempre più frequenti di CA-MRSA
Laiton et al., Inf.Contr.Hosp.Epidemiol., 1995; Colligon et al., Lancet, 1998; Rings et al., N Z Med J, 1998; Embil et
al., Inf.Contr.Hosp.Epidemiol., 1994; CDC, MMWR, 1999 ; Goom et al., JAMA, 2001.
Staphylococcus aureus
Nelle batteriemie l’incidenza di
mortalità da MRSA è significativamente
più elevata rispetto a MSSA
Cosgrave et al., CID 2003
Community acquired MRSA
Evolution of Penicillin Resistance among Staphylococcus aureus: a
reminder!!
100
Hospital
80
60
Community
40
20
0
1942
1944 1946
1948
1950
1952 1954
1956
1958
1960 1962
1964
1966 1968
1970
1972
Chambers H. Emerg Infect Dis 2001
1974 1976
1978
MRSA in comunità
La frequenza con cui vengono descritti è
in aumento
Possono essere acquisiti anche in assenza
di fattori di rischio
Herold et al., JAMA, 1998; Gorak et al., CID, 1999; Kallen et al., 2000; Hussain et al.,
CID 2001; Salgado et al., CID, 2003.
MRSA in comunità
CASA DI
CURA
COMUNITA’
H
GLICOPEPTIDI
SONO GENERALMENTE
USATI
IN INFEZIONI GRAVI
DA MRSA
VRSA
Isolati per la prima volta nel 2002 negli USA 2
ceppi resistenti ai glicopeptidi in S.aureus
Genotipo: mecA, vanA
MIC alla vancomicina = 32->128 mg/L
Sensibili a: Caf, Linez, Minocicl, Q/D, SXT, Tc,
Rif
Rilevanza clinica? Non determinabile
CDC, 2002; Miller et al., JAMA, 2002.
E. coli
• Bacilli G• Aerobi/anaerobi facoltativi
Fattori di patogenicità:
• Adesine  colonizzazione mucose
• flagelli  motilità
• siderofori  cattura nutrienti
• capsula  blocco fagocitosi
• LPS  endotossina
• citossine  veleni responsabili della
sintomatologia
E. coli
Lac +
• causa principale di: UTI, enteriti, batteriemie,
meningite neonatale (k1), polmonite da aspirazione
• E. coli colonizza il colon e in questa condizione ha
pochi fattori di virulenza che ritroviamo invece nei
ceppi uropatogeni,
EPEC, ETEC, EIEC, EHEC
(colite emorragica e sindrome uremico emolitica)
E.coli
RESISTENZE
• Ampicillino-R 20-50%
• SXT-R 20-50%
• Fluorochinoloni-R <5-20%
• ESBL
• carbapenemasi
Arzouni et al., Med.Mal.Inf.,2000; Goettsch et al., JAC,2000; Gales et al., JAC,2000; Kahlmeter,JAC,2000;
Gupta et al.,CID,2001; Sahm et al., Clin.Drug.Invest.,2001
E.coli
cloni pandemici multi-resistenti
O15:K52:H7 (Europa- USA-Africa)
O25: H4-ST 131(Europa, USA, Sud
America)
Klebsiella- Proteus- EnterobacterSerratia- Citrobacter
Per lo più infezioni nosocomiali extra-intestinali
K. pneumoniae
P. mirabilis
Infezioni
urinarie
Infezioni
respiratorie
Klebsiella- Proteus- EnterobacterSerratia- Citrobacter
RESISTENZA
•ESBL
•Carbapenemasi
EPIDEMIE
Tra Settembre 2004 e marzo 2005 si sono verificati
nove casi di batteriemia causata da Klebsiella
pneumoniae multiresistente (Amx/Clav, Pip/Taz,
Caz, Atm, Cip, Sxt, Ch). Un unico ceppo era anche
resistente ad Imp.
7 pazienti sono stati ricoverati nel reparto di rianimazione
universitaria della Sezione Trapianti del Di.S.C.A.T., 1
nella rianimazione ospedaliera e 1 nel reparto di chirurgia
trapianti
Tranne il primo paziente per tutti gli altri è stato possibile
evidenziare un chiaro link temporale risultando ricoverati
contemporaneamente nello stesso reparto
possibile epidemia
Sette pazienti su nove hanno avuto collegamenti epidemiologici, rappresentati da un contemporaneo
ricovero nello stesso reparto.
Temporal link among patients who
acquired blaVIM-1-containing K.
pneumoniae. The round circle
indicate the time of first isolation.
Per i pazienti l’ isolamento di K. pneumoniae avviene dopo più di 72 ore dal ricovero
suggerendo che l’ infezione è avvenuta proprio in terapia intensiva. In due pazienti (C e D) la
stessa K. pneumoniae è stata isolata contemporaneamente da sangue e da bronco aspirato.
PFGE
Il DNA genomico è stato preparato e digerito con l’ enzima XbaI.
Successivamente è stato sottoposto a elettroforesi in campo pulsato
PFGE analysis of XbaI-digested genomic
DNA from carbapenem-resistant isolates of
K. pneumoniae; lanes1 and 11, molecular
weight marker λ ladder; lane 2, isolate
6885; lane 3, isolate 6887; lane 4, isolate
6911; lane 5, isolate 6940; lane 6, isolate
6952; lane 7, isolate 6984; lane 8, isolate
6997; lane 9, isolate 7010; lane 10, isolate
7023.
Tutti i ceppi isolati presentavano lo stesso profilo di DNA.
Questo suggerisce che siamo in presenza di un clone.
Enterococchi
Causa di infezioni nosocomiali (batteriemia,
endocarditi e UTI)
Intrinsecamente resistenti ad alcuni antibiotici
E. faecalis ed E. faecium più comuni
VRE
USA 25% VanA75%, VanB 25%
Europa: <5% VanA>90%
Gossens et al., JAC, 2003
The epidemiology of VRE spread in the hospital
involves both person-to-person transmission and
selective antibiotic pressure
B
EXOGENOUS ACQUISITION
OF VRE
A
SURFACES
HANDS
B
VRE
• multiple comorbid illnesses
• bedbound
• antibiotic exposure
Enterococchi
vancomicina-resistenti
Maggiori
costi
Uso prudente
di vancomicina
Materiale
dedicato
Prolungata
morbosità
Maggior
mortalità
Educazione
del personale
Isolamento
pazienti
Igiene
delle mani
Screening
pazienti
Hospital Infection Control Practices Advisory Committee, MMWR 1995; 44:1-3
Enterococcus spp.
NELLE INFEZIONI GRAVI SOSTENUTE DA
CEPPI VANCOMICINO-RESISTENTI
REMANGONO POCHE ALTERNATIVE
 Teicoplania è attiva in vitro sui ceppi Van B
e può essere usata in associazione con un AG
 Nitrofurantoina è efficacie nelle UTI
 Pen e Amp sono utili quando sensibilità a AG è
mantenuta (raro); Amp può dare sinergismo
con i glicopeptidi, nonostante R
 E.faecium è in generale R ai ß-lattamici
TET, CAF, RIF, FQ are bacteriostatic, Q/D LZ active
Moellering, CID, 1998; Leclercq and Corvalin, Lancet, 1998
Pseudomonas aeruginosa
Generalità
Enormi e versatili capacità biochimiche.
Ubiquitario, ambienti umidi, (suolo, acque, piante,
animali, uomo compreso) aerobio,
Genoma di circa un terzo più vasto di quello di E.coli,
spesso veicola plasmidi che acquisisce facilmente.
Mutanti con spiccate capacità adesive alla mucina
bronchiale
Formazione di microcolonie. Produzione di muco
Processi di mutazione adattativa da stress o di morte
programmata
Govan and Deretic, 1996:Finch et al., 1998; Hartman and Wise 1998; Costerton et al., 1999
Hutchinson and Govan, 1999; Greenberg 2000; Oliver et. al., 2000; Hentzer et al., 2001;
http://www.dpb-it.com
Pseudomonas aeruginosa
Patogenicità e virulenza
Quorum sensing (alginato, biofilm, elastasi, esotossina A,
emolisina piocianina, pioverdina, piorubina, ecc)
Internalizzazione nelle cellule epiteliali
Pili, strati di esopolisaccaridici (alginato -fibrosi cistica)
fagocitosi, attività anticorpale, antibiotici.
L’esotossina A (sintesi proteica- necrotizzante)
principale fattore di virulenza.
L’esotossina S, pazienti ustionati, danneggia il parenchima
in infezioni croniche del polmone.
Govan and Deretic, 1996:Finch et al., 1998; Hartman and Wise 1998; Costerton et al., 1999
Hutchinson and Govan, 1999; Greenberg 2000; Oliver et. al., 2000; Hentzer et al., 2001;
Pseudomonas aeruginosa
Patogenicità e virulenza
L’elastasi e la proteasi alcalina, necrotizzante idrolizzano
collagene, Ig.
La fosfolipasi C (emolisina termolabile) e (emolisina
termostabile) surfactante polmonare, polmonite
I pigmenti idrosolubili (epiteli ciliati vie aeree).
Il lipopolisaccaride, G- (febbre, shock, ipotensione,
coagulazione intravascolare disseminata).
tossicità
minore (Enterobacteriaceae).
Leucocidina
Govan and Deretic, 1996:Finch et al., 1998; Hartman and Wise 1998; Costerton et al., 1999
Hutchinson and Govan, 1999; Greenberg 2000; Oliver et. al., 2000; Hentzer et al., 2001;
P. aeruginosa
azione patogena
Fattori di rischio:
Traumi, ustioni,
Locali:
impianti
protesici
Generali: immunocompromissione
Pseudomonas aeruginosa
Responsabile del 10-20% circa delle infezioni
ospedaliere.
Infezioni
respiratorie
o
sovrainfezioni
(bronchiti croniche e bronchiectasie).
Nella fibrosi cistica, ceppi produttori di un
glicocalice di alginato, difficili da eradicare e
causano elevata morbilità e mortalità.
Govan and Deretic, 1996:Finch et al., 1998; Hartman and Wise 1998; Costerton et al., 1999
Hutchinson and Govan, 1999; Greenberg 2000; Oliver et. al., 2000; Hentzer et al., 2001;
Pseudomonas aeruginosa
Negli ustionati gravi P aeruginosa contamina superfici
esposte e disseminazione sistemica.
La setticemia, (pazienti ematooncologici, immunodepressi,
chirurgici e nel neonati prematuri)
Endocarditi (tossicodipendenti, manovre chirurgiche).
Le infezioni urinarie complicate (cateterizzazione)
infezioni endooculari, del sistema nervoso centrale, delle
articolazioni e del tessuto osseo
(manovre invasive
chirurgiche).
Otite esterna (nuotatori, paziente diabetico).
Pseudomonas aeruginosa
APPROCCIO TERAPEUTICO
Vie urinarie o comunitarie, monoterapia con fluorochinoloni o
cefalosporine di terza generazione come ceftazidime, ceftriaxone,
cefoperazone.
Sistemiche, nosocomiali
Monoterapia sconsigliata, (-lat+amg)
L’esecuzione dell'antibiogramma è obbligatorio
Evolve molto frequentemente verso una multiresistenza nel
confronti di medicamenti inizialmente attivi.
http://www.dpb-it.com
Problematiche di resistenza agli
antibiotici in P.aeruginosa
Refrattario: PEN, AMP, co-clav, sxt, rif, tet,
caf, MLS.
Diffusione di cloni multiresistenti all’interno
di centri
Murray et al., 1999; Westbrock et al., 1999; Jalal et al.,2000;Ciofu et al., 2001.
Antibiogramma ceppo: Pseudomonas aeruginosa
Antibiotici
saggiati
Antibiotici con attività
equivalente in vitro
Categoria Valori dell’alone
(in mm)
Valori soglia
(in mm)
Valori della Valori soglia
MIC
(in mg/ml)
(in mg/ml)
R
S
≥512 ≤128
≥128 ≤64
≥128 ≤64
≥64
≤8
≥32
≤8
≥32
≤8
≥32
≤8
≥16
≤4
≥8
≤4
≥32 ≤16
≥16
≤4
≥4
≤1
R/I/S
R
I
S
carbenicillina
ticarcillina
≤13 14-16 ≥17
pip
≤17
≥18
Piperacillina/tazobactam Tim clav
≤17
≥18
cefotaxime
Ceftizoxime, ceftriaxone
≤14 15-22 ≥23
ceftazidime
Cefoperazone Cefsulodin
≤14 15-18 ≥18
cefepime
≤14 15-18 ≥18
aztreonam
≤15 16-21 ≥22
imipenem
meropenem
≤13 14-15 ≥16
gentamicina
Tobramicina, netilmicina
≤12 13-14 ≥15
amikacina
≤14 15-16 ≥17
norfloxacina
Enoxacina, ofloxacina
≤12 13-16 ≥17
ciprofloxacina
levofloxacina
≤15 16-20 ≥21
colist
Trimetop/sulfamet.
≤10 11-13 ≥14
≥8
≤2
NOTE
S, sensibile; I, intermedio; R, resistente
Resistenze intrinseche: penicillina G, ampicillina, amoxicillina, amoxicillina-clavulanato, ampicillina-sulbactam, cefalosporine di I e II generazione,
cefotaxime, cetriaxone, cefixime, cefpodoxime, glicopeptidi, acido fusidico, macrolidi, ketolidi, clindamicina, linezolid, streptogramine
(quinupristina/dalfopristina), mupirocina, acido nalidixico, trimetoprim-sulfametoxazolo, rifampicina, tetracicline, cloramfenicolo, nitrofurantoina.
Sconsigliata la ter momo
Ceppo in probabile evoluzione verso la resistenza a questo antibiotico.
Controlli di qualità eseguiti periodicamente con i ceppi: E. coli ATCC25922, and ATCC 35218 per la combinazione tra un -lattamico e l’inibitore suicida, P.
aeruginosa ATCC 27853
Problematiche di resistenza agli
antibiotici in P.aeruginosa
Cefalosporinasi cromosomiche inducibili
TEM-1 resistenza alle penicilline antipseudomonas
PSE 1-4 -lattamasi plasmidiche
Adenil transferasi (resistenza all'amikacina)
Impermeabilità (resistenza a tutti gli aminoglicosidi)
Carbapenemasi
Mutazione nella porina OprD (imipenem-resistenza)
Resistenza alla ciprofloxacina (gyrA, parC)
Eflusso attivo (fluorochinoloni)
Murray et al., 1999; Westbrock et al., 1999; Jalal et al.,2000;Ciofu et al., 2001.
CLINICAL EXPERIENCE
FAILURES ARE THE RULE WHEN
SEVERE INFECTIONS
(endocarditis, septicemia, meningitis, HAP)
sustained by
ESßL-PRODUCING ENTEROBACTERIA:
K.pneumoniae, E.coli, Citrobacter, Enterobacter
Multi-R S.pneumoniae
MET-R S.aureus
Multi-R P.aeruginosa
ßL-refractory Legionella
are treated with an
IN VITRO INACTIVE DRUG
Mandell et al., PPID, 2002
Uso degli antibiotici
diffusione della resistenza
Un paziente ospedalizzato può veicolare un
ceppo nosocomiale per oltre 6 mesi dalla
dimissione
L’incidenza di ceppi resistenti è altamente
variabile anche nell’ambito di uno stesso
comprensorio (MRSA)
Scanvic et al, 2001; Marchese, 2004
P. aeruginosa
manifestazioni cliniche
Complicanze infettive delle ustioni, delle ferite
cutanee e di impianti protesici profondi
Infezioni ossee o articolari
Infezioni oculari/auricolari
Infezioni basse vie respiratorie (pz. Intubati,
immunodepressi, fibrosi cistica)
Problematiche di resistenza in
P.aeruginosa
Cefalosporinasi cromosomiche inducibili
TEM-1 resistenza alle penicilline antipseudomonas
PSE 1-4 -lattamasi plasmidiche
Carbapenemasi (VIM e IMP isolate anche in Italia
Adenil transferasi (resistenza all'amikacina)
Impermeabilità (resistenza a tutti gli aminoglicosidi)
Mutazione nella porina OprD (imipenem-resistenza)
Resistenza alla ciprofloxacina
Studio AISAR Terapia intensiva
Condotto nel 1999
13 Laboratori di Microbiologia
GE, NO, VA, MI, BO, PD, AN, ROME
NA, TA, PA, CT, SS
patogeni isolati prevalentemente da sangue, BAS, BAL
periodi di raccolta: gennaio-febbraio; maggio-giugno;
novembre-dicembre
Saggio di sensibilità secondo metodiche di routine
Ceppi di controllo (P.aeruginosa; S.aureus; E.coli)
Nicoletti and Schito, GIMMOC, 2001
Incidenza di Resistenza (%) in 807 P.aeruginosa
ad antibiotici selezionati isolati in terapia intensiva
Antibiotico
%R
Pip-Tazo
39.6
Aztreonam
36.2
Cefotaxime
56.4
Ceftazidime
43.6
Cefepime
27.3
Imipenem
22.3
Tobramicina
34.3
Amikacina
21.1
Ciprofloxacina
28.6
Nicoletti and Schito, GIMMOC, 2001
P. aeruginosa
Resistenza fenotipica
a causa del
biofilm
Fibrosi cistica
Il biofilm protegge i germi dagli Ab e dalle altre
difese dell’ospite
L’alginato previene il legame con Ab e blocca
l’opsonizzazione
L’alginato promuove l’adesione alle cellule
epiteliali
All’interno del biofilm è promossa la sintesi di
siderofori
Più il biofilm è vecchio
più difficilmente
l’infezione è eradicabile
Formazione di biofilm sulla superficie
dell’epitelio respiratorio
• adesione (pili o glicocalice) a
recettori sul muco o sulle cellule
• produzione di slime che circonda
i batteri e li protegge da
macrofagi alveolari e PMN
• il biofilm induce una continua
risposta infiammatoria Ac (AgAc), C e PMN
• PMN rilasciano elastasi e radicali
O2  distruzione graduale
epitelio respiratorio
Acinetobacter
bacilli G- non fermentanti
Non sporigeni, aerobi stretti, ossidasi negativi
Habitat: suolo, acqua, ambienti umidi
A. baumanii + frequente
B.25% della popolazione sana porta a livello della cute
qs microorganismo senza avere problemi
Infezioni rare, ma gravi nei pz con compromissione
generale
Acinetobacter
Epidemie in strutture sanitarie difficili da
bloccare:
Sopravvivono bene nell’ambiente
Tendono ad acquisire resistenza facilmente
Rimangono sulla cute del personale sanitario
(portatore sano) resistono su vestiari, lenzuola,
lavandini, maniglie porte, umidificatori,
ventilatori
Acinetobacter
Manifestazioni cliniche:
polmonite
batteriemie
Meningiti
endocarditi
Infezioni peritoneali
Infezioni urinarie
Da infezioni lievi a fatali
Acinetobacter
Il principale problema correlato al
trattamento delle infezioni è la resistenza
Può essere resistente a tutti gli antibiotici
per G-
Weekly December 2, 2005 / 54(47);1201-1205
Severe Clostridium difficile--Associated Disease in Populations
Previously at Low Risk --- Four States, 2005
Clostridium difficile is a spore-forming, gram-positive bacillus that produces
exotoxins that are pathogenic to humans. C. difficile--associated disease (CDAD)
ranges in severity from mild diarrhea to fulminant colitis and death. Antimicrobial
use is the primary risk factor for development of CDAD because it disrupts normal
bowel flora and promotes C. difficile overgrowth. C. difficile typically has affected
older or severely ill patients who are hospital inpatients or residents of long-term-care facilities. Recently, however, both the frequency and severity of health-care-associated CDAD has increased; from 2000 to 2001, the rate of U.S. hospital
discharge diagnoses of
C.difficile: AN OLD PATHOGEN POSING
NEW THREATS
Bartlett & Perl NEJM, 2005
Clostridium difficile is a Gram-positive
spore-forming bacterium
and the leading cause of
nosocomial infectious diarrhea
Some patients remain asymptomatic
whereas illness ranging from
mild diarrhea to fulminant colitis
develops in others
Only 1 to 5% of affected patients
have severe disease
leading to colectomy, intensive care, or death
The most important
risk factor
for C. difficile–associated diarrhea is
prior antibiotic use
The best-described C. difficile virulence factors
are
toxins A and B,
encoded by the genes
tcdA and tcdB
Toxins A (Enterotoxin) and B (Cytotoxin) are
glucosyltransferases that inhibit
members of the family of GTPases
causing the shutdown of signal transduction cascades and
leading to:
depolymerization of the cytoskeleton
and loss of cell polarity
Loss of cytoskeletal structure results in
cell rounding and accounts for
the MORBID host reactions to Clostridium difficile.
The expression of
tcdA and tcdB
is down-regulated by the tcdC
gene
Partial deletions of tcdC lead
to
increased production
of toxin A and toxin B
A separate binary toxin
has also (BUT RARELY)
been described in C. difficile
Two chromosomal genes (cdtA and cdtB),
separate from the chromosomal pathogenicity
locus,
encode this toxin
The cdtB gene mediates cell-surface binding
and intracellular translocation
whereas cdtA disrupts the assembly of actins
filament through
ribosylation of adenosine diphosphate
causing cell death
Certain C.difficile strains have the
propensity to
cause OUTBREAKS
These outbreak-associated isolates
ARE RESISTANT TO ANTIBIOTICS
(Historically
CLINDAMYCIN,aminopenicillins,
cephalosporins)
The use of these drugs
provides the strains, in the gut,
with a SELECTIVE ADVANTAGE
over those that are
NOT
RESISTANT
Johnson et al., NEJM, 1999
Recent reports (2002-2005) suggest that
the rate
and severity
of Clostridium difficile–associated disease
in HOSPITALS
in the United States, Canada, UK, the Netherlands
have increased (by 26%-30%)
and that the phenomenon
may be associated with the emergence of a
new strain of C. difficile with
-increased virulence
-increased resistance
or both
Morris et al., Arch. Surg. 2002; McDonald et al., NEJM, 2005;Loo et al., NEJM,
2005;Pepin et al., CID, 2005; MMWR, Dec. 2005;
Severe Clostridium difficile-associated disease in populations
previously at low risk--four states, 2005
Centers for Disease Control and Prevention (CDC)
Hypervirulent strains
which induce more severe disease
in populations at high risk
ALSO CAUSE NOW
more frequent, severe disease
in populations previously at low risk:
healthy persons
with little or no exposure to
health-care settings
or antimicrobial use
MMWR, Dec, 2005
Characteristics of the NEW
EPIDEMIC C.difficile
A single dominant strain circulates in the USA,
Canadian, UK, Dutch and Belgian Hospitals
It sustains simultaneous outbreaks of SEVERE
diarrhea with high morbility and mortality
(5-7fold the usual expected figures)
All strains possess: toxins A and B
the BINARY toxin
a deletion in the tcdC increasing
the levels of A/B toxins
over 20-fold
Characteristics of the NEW
EPIDEMIC C.difficile
REA* type: BI
Rybotype**: 027
Toxinotype°: III
PFGE°°: NAP 1
* Restriction endonuclease analysis with HindIII
** PCR amplification of 16S-23S rRNA intragenic spacer region
° PCR and restriction in the Pa locus
°° Restriction and pulsed-field electrophoresis
Characteristics of the NEW
EPIDEMIC C.difficile
• Contrary to previously circulating strains
(up to 2001) the new organism
is totally resistant to the
C-8-methoxy fluoroquinolones
(Gatifloxacin and Moxifloxacin)
• May be SUSCEPTIBLE to Clindamycin
McDonald et al., , NEJM, 2005
Characteristics of the NEW
EPIDEMIC C.difficile
An OUTBREAK occurred in Georgia after a
change in the Hospital formulary
from Levofloxacin to Gatifloxacin
The outbreak resolved after a switch BACK
to LEVOFLOXACIN
Similarly in Pennsylvania the
outbreak started
after MOXIFLOXACIN
replaced Levofloxacin
Gaynes et al., CID, 2004; McDonal et al, NEJM, 2005
The INCREASED IMPORTANCE
of GATIFLOXACIN AND MOXIFLOXACIN
as a RISK FACTOR
for the development of
SEVERE
C.difficile-associated disease
might be due to their
ENHANCED ANTIANAEROBIC ACTIVITY
leading to
greater alteration of the GUT FLORA
COMBINED WITH
RESISTANCE of the epidemic strain
TO FLUOROQUINOLONES
In all studies
FLUOROQUINOLONES
were the class of antibiotics
MOST PRONE TO
INDUCE CDAD
Muto et al., 2005; McDonald et al., 2005; Loo et al., 2005.
This fact represents
A MAJOR CHANGE
in the epidemiology of
hospital-acquired CDAD which
WAS
historically associated with
the use of
Clindamycin
Cephalosporins
Aminopenicillins
CONTROL OF CDAD
The emergence of the new
FQ-resistant, more virulent
epidemic C.difficile strain
dictates special consideration for
-EARLY DIAGNOSIS
-TREATMENT
-INFECTION CONTROL MEASURES
-ANTIBIOTIC USE
ETIOLOGY OF DIARRHEA
Since C. difficile
causes only 20% of cases
of antibiotic-associated diarrhea
a specific test
is needed
to diagnose this organism.
Fordtran, PROC BUMC, 2006
CONTROL OF CDAD
EARLY DIAGNOSIS
The detection of C. difficile toxins in stools
can be made by a cytotoxicity assay
that, while LENGTHY,
is considered the gold standard
(high sensitivity and specificity)
Several rapid tests that take just a few hours
have been developed
(immuno-enzymatic assays)
While relatively less sensitive
they are useful in every day practice
and in emergency situations
for the rapid screening of patients
during spreading of the disease in hospitals.
CONTROL OF CDAD: TREATMENT
SHORTER COURSES OF
ANTIBIOTICS
(10 days)
VANCOMYCIN
TEICOPLANIN
METRONIDAZOLE
The standard treatment,
with metronidazole or vancomycin,
fails to work in up to 25% of patients
with the fulminant form of colitis.
CONTROL OF CDAD: hygenic measures
LIMIT TRANSMISSION
of C.difficile spores:
SINGLE ROOMS
SHORTENED HOSPITALIZATION
CONTACT PRECAUTIONS:
GLOVES AND GOWNS, AD HOC PATIENTCARE EQUIPMENT; ENVIRONMENTAL
CLEANING WITH BLEACH, HAND WASHING
WITH SOAP NOT ALCOHOL
CONTROL OF CDAD:
RESTRICTION OF DRUGS IMPLICATED AS
RISK FACTORS
Because Fluoroquinolones have become
A MAINSTAY
in the treatment of
several common infections
A LARGE-SCALE RESTRICTION
seems quite difficult to implement
HOWEVER
IF the epidemic strain continues to spread
and to cause increased MORBIDITY AND MORTALITY
it will be
IMPORTANT TO RECONSIDER
the APPROPRIATENESS
of their PRESENT INDICATIONS
“FLUOROQUINOLONES
have become
one of the
MOST PRESCRIBED
CLASSES OF DRUGS
FUTURE GUIDELINES
FOR THE USE OF THESE ANTIBIOTICS
NEED TO TAKE INTO
CONSIDERATION
THE RISK OF INDUCING
SEVERE CDAD”