Percorsi integrati diagnosticoterapeutici in Pediatria
Boscotrecase 11 feb/09 dic 2015
Le Leucopenie: quando si
riducono i globuli bianchi?
 Relatori:
dottor Giovanni Amendola, Direttore U.O.C.
Pediatria-TIN, e dottoressa Rosanna Di Concilio,
Responsabile U.O.S. Onco-Ematologia pediatrica,
U.O.C. Pediatria-TIN, Ospedale di Nocera Inferiore,
ASLSA
Leucopenia
Definizione: riduzione dei valori
assoluti dei globuli bianchi al di
sotto dei valori di riferimento per l’
età
Granulociti neutrofili
I granuloci neutrofili, come le altre cellule ematiche, sono prodotti nel
midollo osseo emopoietico, in un processo complesso, finemente
regolato, che richiede l’ intervento di numerosi fattori di crescita
emopoietici, tra cui il G-CSF ( o granulocyte colony stimulating-factor),
e un appropriato microambiente midollare.
Cellula staminale multipotente > cellule progenitrici « lineagerestricted» > precursori morfologicamente identificabili ( mieloblasti,
promielociti, mielociti, metamielociti, «band cells» ) e neutrofili maturi
polisegmentati, che vengono riversati in circolo.
Granulociti neutrofili
La vita dei neutrofili viene tradizionalmente suddivisa in tre fasi:
-Fase midollare: dura circa14 giorni; si completa il loro processo di
differenzazione e di maturazione
-Fase ematica: i neutrofili circolano nel torrente ematico con una
emivita di sole 6-10 ore, muovendosi in maniera reversibile tra un
«pool» circolante e un «pool» marginato
-Fase tissutale: i neutrofili fuoriescono dal torrente circolatorio e, per
diapedesi tra le cellule endoteliali, arrivano nei tessuti, sede di
infiammazione, dove vivono per 1-2 giorni, prima di andare incontro ad
apoptosi e ingestione da parte dei macrofagi tissutali
Granuloci neutrofili
Funzione:
La funzione primaria dei neutrofili maturi è
quella di muovere rapidamente nei tessuti per
distruggere i microbi invasori ed eliminare i detriti
del processo di infiammazione
Elemento distintivo della neutropenia è l’
aumentata suscettibilità alle infezioni batteriche e
micotiche; la neutropenia di per sè non diminuisce
le difese del paziente alle infezioni virali o
parassitarie
NEUTROPENIE
Riduzione assoluta del numero/mm3 dei neutrofili circolanti al di sotto di 2
DS della media della popolazione,
considerando età e razza
Origine caucasica:
Neonato
<1500/mm3
15 gg –1 anno
<1000/mm3
1-10 anni
<1500/mm3
>10 anni
<1800/mm3
Origine africana:
valori medi inferiori di 200-600 cellule /mm3
Entità della neutropenia
Netropenia lieve= conta dei neutrofili tra 1500 e
1000/mmq
Neutropenia moderata= conta dei neutrofili tra
1000 e 500/mmq
Neutropenia
500/mmq
severa:
Neutropenia
molto
neutrofili<200/mmq
conta
dei
severa:
neutrofili
conta
<
dei
Neutropenia - Classificazione fisiopatologica
Ridotta produzione:
•Da anomalie intrinseche dei progenitori emopoietici:
- forme congenite
- mielodisplasie
•Da fattori estrinseci
-infiltrati leucemici/tumorali
-fibrosi
-irradiazione, farmaci citotossici
-farmaci (idiosincrasia)
-infezioni virali
-deficit nutrizionali
Accelerata distruzione e utilizzazione
-auto / allo-immunità
-farmaci (idiosincrasia)
-infezioni virali, batteriche, protozoarie - sepsi
Marginalizzazione
-attivazione del complemento (endotossine, dialisi, ustioni)
NEUTROPENIE
Criterio Classificazione
NEUTROPENIE
ISOLATE
NEUTROPENIE
ASSOCIATE AD ALTRA
CONDIZIONE
PATOLOGICA
NEUTROPENIE ISOLATE
 NEUTROPENIE CRONICHE SEVERE
CONGENITE
Kostmann
Alloimmune neonatale
Idiopatica
AUTOIMMUNE
CICLICA
IDIOPATICA
MIELOCATESSI
FAMILIARE BENIGNA O ETNICA
POSTINFETTIVA
DA FARMACI
NEUTROPENIE ASSOCIATE AD ALTRA CONDIZIONE PATOLOGICA
NEUTROPENIE CRONICHE SEVERE
CONGENITE
S. SHWACHMAN-DIAMOND
S. PEARSON
ASSOCIATE E A MALATTIE METABOLICHE
GLICOGENOSI 1b
ORGANICO ACIDOSI metilmalonico acidemia
Propionico acidemia
Isovalerico acidemia
Iperglicinemia
Tirosinemia
SINDROME DI BARTH
Sindrome di Gaucher
ASSOCIATE E AD IMMUNODEFICIT
Iper IgM
Ipo agammaglobulinemia X linked
Immunodeficienza Comune Variabile
Deficit isolato IgA
Disgenesia reticolare
Sindrome di Dubowitz
Sindrome di Griscelli (difetto di funzione NK)
Malattia di Chediack-Higaschi( deficit di funzione dei fagociti)
CICLICHE (associate ad Immunodeficit)
ASSOCIATE A MALATTIA AUTOIMMUNE
LES
Artrite Reumatoide S. di Felty
Sclerodermia
S. di Sjogren
S. di Evans
Celiachia
Cirrosi biliare primitiva Morbo di Crohn
ASSOCIATE A CARENZE NUTRIZIONALI
Deficit di vit. B12
Deficit di folati
Deficit rame
ASSOCIATE A MALATTIE MIELO-LINFOPROLIFERATIVE
Leucemia acuta mieloide
Leucemia acuta linfoblastica
Leucemia cronica linfoblastica
Linfomi
Large Granular Lymphocyte Syndrome
Sindrome di Canale-Smith
ASSOCIATE AD INSUFFICIENZA MIDOLLARE
Anemia aplastica
Mielodisplasia
Attivazione macrofagica primitiva o secondaria
Anemia di Fanconi
Discheratosi congenita
Ipoplasia capelli cartilagine
Mielofibrosi
Osteoporosi
Infiltrazione
ASSOCIATE AD IPERSPLENISMO
ISTITUTO GIANNINA GASLINI
Neutropenia infettiva o post-infettiva
È la più comune causa di neutropenia transitoria
Reperto per lo più occasionale in bambini
altrimenti sani, della durata di pochi giorni (2-6)
Sono coinvolti per lo più virus ( citomegalovirus,
EBV etc.), ma anche batteri, protozoi; sepsi,
soprattutto sepsi batteriche neonatali
Cause: marginalizzazione dei neutrofili, aumentata
utilizzazione a livello tissutale o meccanismo
immune ( anticorpi antineutrofili)
Neutropenia autoimmune dell’ infanzia
• È la causa più freqente di neutropenia cronica
dell’ infanzia
• Ricerca anticorpi anti-neutrofili positiva
• Esame del midollo e esami immunologici normali
• Colpisce soprattutto i lattanti
• Risole spontaneamente, in media 20 mesi (6-54)
• In genere aumentata incidenza di infezioni minori,
rare quelle gravi
• G-CSF va usato solo in caso di infezioni gravi e in
previsione di un intervento chirurgico
Neutropenia da infiltrazione del midollo
emopoietico
Cause più frequenti: leucemie, linfomi e tumori
solidi a piccole cellule ( neuroblastoma,
rabdiomiosarcoma etc.)
La neutropenia si associa per lo più, ma non
sempre, a pancitopenia severa (anemia e
piastrinopenia) e ad aumentata incidenza di
episodi febbrili intercorrenti
Caso clinico
Viene ricoverato un ragazzo di 7 anni, con febbre elevata e
artrite delle grosse articolazioni(migrante). All’ esame
clinico non è presente orgamegalia.
Gli esami di laboratorio confermano indici di infiammazione
elevati, indici streptococcici aumentati, lieve anemia
infiammatoria (Hb=10,9).
Diagnosi:
reumatismo
ma…………………………..è
(GB=2200) e neutropenia
severa
articolare
presente
(N=280/mmq),
acuto,
leucopenia
persistente
Caso clinico (cont.)
Pratica aspirato midollare: « punctio sicca»; si procede alla
biopsia ossea.
Le
condizioni
cliniche
peggiorano:
compare
ipertransaminasemia e il piccolo viene trasferito al
Pausilipon: qui viene confermata la « punctio sicca».
Arriva infine la risposta della biopsia ossea: Leucemia
linfoblastica acuta
Neutropenia da farmaci citostatici e/o
radioterapia
La moderna terapia in ematologia oncologica ed
oncologia solida prevede l’ utilizzo di schemi di
chemioterapia estremamente intensivi.
Ciò comporta la comparsa di pancitopenie
estremamente severe, con anemia, piastrinopenie
e, in particolare, neutropenie.
Importante è non solo l’ entità della neutropenia,
ma anche la durata della neutropenia
Caso clinico
V. M. è una ragazzina di 9 anni, che da circa 20 giorni
presenta febbricola e artralgie importanti a carico
soprattutto delle piccole articolazioni; è assente
organomegalia.
Gli esami di laboratorio mostrano aumento degli indici di
infiammazione, livelli di Hb lievemente ridotti ( Hb=11,1),
conta dei GB nella norma (6200), con neutropenia lieve
(N=1022).
Il sospetto diagnostico è di Artrite reumatoide; gli
immunologi di riferimento, prima dell’ invio alla loro
consulenza, richiedono l’ effettuazione di un aspirato
midollare
Questo viene effettuato; diagnosi: Leucemia linfoblastica
acuta
Caso clinico (cont.)
La ragazza viene trattata con il protocollo AIEOP-BFM:
remissione completa, ma con danno cardiaco residuo da
tossicità da antraciclinici
Esattamente 10 anni dopo, per 2 episodi di febbre similinfluenzali, pratica emocromo, che evidenzia leucopenia
(GB=3800) e neutropenia moderata-severa (N=481), e
viene riferita da noi.
La ragazza è in buone condizioni generali: l’ esame dello
striscio periferico mostra però già presenza di blasti.
L’ aspirato midollare conferma la recidiva di Leucemia
linfoblastica acuta, con lo stesso pattern molecolare
Caso clinico (cont.)
Viene riferito ad un Centro di trapianto e iniziata CHT,
modificata per il danno cardiaco; va in remissione, a prezzo
di una pancitopenia gravissima (in particolare N=0), mentre
la ricerca del donatore ha esito positivo.
A questo punto la ragazza rifiuta ogni terapia e lascia l’
Ospedale per sostenere gli esami di maturità.
Purtroppo sviluppa febbre: malgrado tutti i tentativi
terapeutici ( antibiotici, antimicotici, fattore di crescita
granulocittario) compare un quadro di insufficienza
cardiocircolatorio, che porta rapidamente a morte la
ragazza.
Caso clinico
A.I. viene alla nostra osservazione per la prima volta all’ età
di 16 anni. È affetto da grave tetralogia di Fallot; è stato
sottoposto a 2 interventi cardiologici non risolutivi; presenta
anomalie scheletriche a carico delle dita della mano sinistra
e modica insufficienza respiratoria cronica.
Presenta sin dai primi anni di vita pancitopenia periferica:
Hb=11; PLT=82000; N=320, non chiarita nella sua
eziologia; per gli episodi respiratori gravi e recidivanti
pratica 1 fiala sottocute al giorno di fattore di crescita
granulocitario, che gli consentono di mantenere un numero
di N intorno a 1000 e una riduzione delle infezioni
respiratorie.
Caso clinico ( cont.)
È stato prospettato ai genitori la necessità di un
trapianto cardiaco, preceduto dalla definizione del
quadro ematologico ( trapianto di midollo ?).
Rivalutiamo il paziente.
Oltre al quadro ematologico già descritto, notiamo:
- Lieve reticolocitosi
- Iperbiliribinemia modica, quasi tutta indiretta
- LDH aumentato
- Aptoglobina ridotta con T.C. diretto negativo
Caso clinico (cont.)
Rivalutiamo ll quadro midollare:
il midollo è normalmente cellulare, i megacariociti
sono presenti, la serie eritroide è lievemente
iperplastica, la serie mieloide è ben rappresentata.
I neutrofili sono presenti ma mostrano atipie
morfologiche
Caso clinico (cont.)
A questo punto formuliamo un sospetto
diagnostico e una spiegazione delle anomalie
ematologiche periferiche del paziente:
L’ anemia emolitica lieve e la piastrinopenia
moderata sono da aumentato consumo periferico,
conseguenti alla sua gravissima condizione
cardiologica
La neutropenia periferica conseguente all’
apoptosi intramidollare dei neutrofili
Caso clinico (cont.)
• Consulenza presso Centro di trapianto di midollo
( Prof. Franco Locatelli, Ospedale Bambin Gesù
di Roma): viene suggerito di praticare analisi
genetica
• Inviamo
campione al Centro di genetica di
Brescia
• La biologia molecolare conferma la presenza di
una mutazione in eterozigosi del gene CXCR4
Caso clinico (cont.)
• Questo gene codifica per il recettore di una
chimochina, CXCL12: la interazione tra questo
recettore e il suo ligando fornisce il segnale
chiave per la ritenzione dei neutrofili nel midollo
• L’
alterazione di questa interazione è
responsabile della abnorme ritenzione dei
neutrofili nel midollo, o mielocatessi, con
conseguente apoptosi.
Caso clinico (cont.)
WHIM Syndrome:
-W: sta per warts
- H: sta per hypogammaglobulinemia
- I: sta per infections
- M: sta per myelokathexis