Leucopenie
Leucopenie
Dr. Simone Santini
U.O. Oncologia Medica
A.S.L n.4 Prato
Dr. Simone Santini
U.O Oncologia Medica
A.S.L. n. 4 Prato
Pistoia , 29 ottobre 2011

I granulociti neutrofili sono le cellule fagocitarie
principalmente responsabili delle difese verso le
infezioni batteriche e fungine

La continua migrazione dei neutrofili verso i tessuti
(orofaringe, vie respiratorie, mucosa
gastrointestinale, cute) è importante nel controllo dei
batteri normalmente presenti in queste sedi

La neutropenia, se severa e prolungata può esporre al
rischio di infezioni opportunistiche da parte di questi
microorganismi.
Pistoia , 29 ottobre 2011

Il rischio di infezioni nella neutropenia
acquisita dipende sia dalla gravità (più elevata
se ANC <0.5x103/μL e se associata a
deplezione della riserva midollare) sia dal
contesto clinico.

La presentazione clinica è il principale
determinante delle modalità di gestione e
aiuta a distinguere le situazioni di basso
rischio da quelle di alto rischio.
Pistoia , 29 ottobre 2011
Definizioni
 La
neutropenia è definita da una conta
assoluta (ANC) dei neutrofili che sia
meno di due deviazioni standard rispetto
alla media della popolazione sana (in
genere, al di sotto di 2000 /μL)
 Esistono
razza.
differenze in base all’ età e alla
Pistoia , 29 ottobre 2011
Stratificazione clinica

Lieve: ANC 1.0-1.5x103/μL. Il rischio di infezioni è
praticamente nullo nei soggetti in buona salute, può
variare da un livello minimo ad uno severo se ci sono
comorbidità, malnutrizione, alcolismo o si tratta di
neonati.

Moderata: ANC 0.5-1.0x103/μL. Rischio minimo nei
soggetti in buona salute, da moderato a severo nelle
altre condizioni.

Grave: ANC <0.5 x103/μL. Il rischio infettivo è da
moderato a severo in tutte le condizioni cliniche
(quindi anche nei soggetti”sani”)
Pistoia , 29 ottobre 2011

In generale nei soggetti in buona salute le riserve di
neutrofili sono in eccesso rispetto a quelle necessarie
a mantenere il controllo delle infezioni e il rischio può
essere nullo o molto basso se la neutropenia non è
severa.

Le riserve sono invece limitate (e quindi il rischio
maggiore anche se la neutropenia non è severa) in
associazione a ipogammaglobulinemia, malattie
linfoproliferative, malattie autoimmuni, deficit di
complemento, diabete, insufficienza renale ecc.
Pistoia , 29 ottobre 2011
Epidemiologia

Riscontro occasionale in circa il 2,5% dei soggetti
“sani”.

Il riscontro isolato casuale negli esami eseguiti in
automazione non è raro ma deve essere confermato da
conteggi ripetuti a distanza di tempo.

Sia l’incidenza della neutropenia che il suo significato
devono essere correlati ad un contesto clinico:
Pistoia , 29 ottobre 2011
…per esempio






Neutropenia lieve-moderata può essere
associata a:
LES
Infezione da HIV
Mononucleosi infettiva
Malattie autoimmuni
Deficit nutrizionali severi (B12, folati, rame)
Pistoia , 29 ottobre 2011
..inoltre
 Va
considerata l’associazione con anemia
e/o piastrinopenia ( es. sindromi
mielodisplastiche, aplasia midollare)
Pistoia , 29 ottobre 2011
Presentazione clinica

Acuta : da deplezione delle riserve midollari. Il
rilascio di neutrofili nei tessuti è severamente
limitato o assente. Spesso sintomatica (febbre
elevata, faringiti acute, shock).
 Cronica: le riserve midollari sono limitate ma
comunque conservate e il rilascio nei tessuti è
mantenuto. Clinicamente asintomatica o
paucisintomatica ( febbricola,stomatiti, gengiviti,
infezioni localizzate)
Pistoia , 29 ottobre 2011
Fisiopatologia (1)
1. Alterata generazione e proliferazione dei
precursori emopoietici:
 Aplasia midollare
 Aplasia pura dei leucociti (timoma)
 Terapie mielotossiche (chemioterapici in
genere)
 Reazioni a farmaci
 Deficit nutrizionali (B12, folati, rame)
 Prematurità
 Preeclampsia
Pistoia , 29 ottobre 2011
Fisiopatologia (2)
2 . Alterata granulocitopoiesi
 Mielodisplasie
 Malattie linfoproliferative
 Virus (HIV, EBV, HBV, CMV, Parvovirus
B19)
 Micobatteri, Rickettsie
Pistoia , 29 ottobre 2011
Fisiopatologia (3)
3. Alterata maturazione, sopravvivenza e
distribuzione dei neutrofili.
 Attivazione del complemento
 Malattie autoimmuni (LES, AR, S. di Felty,
S. di Sjogren, granulomatosi di Wegener,
M. dio Crohn)
 Forme autoimmuni e alloimmuni(neonati)
Pistoia , 29 ottobre 2011
Clinica e diagnosi
differenziale
Pistoia , 29 ottobre 2011
Neutropenia da farmaci

Analgesici e antiinfiammatori ( indometacina, paracetamolo)

Antbiotici, antivirali (sulfonamidi, trimetoprim/sulfametossazolo, macrolidi,
beta lattamici, aciclovir, ganciclovir)

Antiepilettici (fenitoina,carbamazepina, ac. Valproico)

Antidepressivi e antipsicotici (fenotiazine, clozapina, diazepam,
aloperidrolo)

Antitiroidei ( metimazolo, carbimazolo, tiouracile, propiltiouracile)

Cardiovascolari (procainamide, propanololo, capropril, nifedipina, enalapril,
amiodarone)

Altri (ranitidina, cimetidina, ticlopidina, allopurinolo, colchicina, clorotiazide,
spironolattone, acetazolamide, tolbutamide)
Pistoia , 29 ottobre 2011
Neutropenia associata ad infezioni

Infezioni virali sono comunemente associate a neutropenia,
specialmente nei bambini (es. influenza) . Si sviluppa nei primi giorni
(in concomitanza con la viremia) , solitamente è lieve-moderata e
persiste per 3-7 giorni dopo la fase acuta . Raramente è rilevante
dal punto di vista clinico. Nel caso dell’ influenza si associa un deficit
funzionale che espone al rischio di sovrapposizione batterica. HIV,
EBV e HBV possono provocare neutropenia prolungate , di solito
per danno a livello dei precursori.

Infezioni batteriche : gram negativi (sepsi), rickettsie, TBC,
brucellosi, tularemia

Protozoi: malaria, leishmaniosi.

Funghi: istoplasmosi
Pistoia , 29 ottobre 2011
Neutropenia immune
Neutropenia alloimmune neonatale (anticorpi antineutrofili). E’ l’analogo
della malattia emolitica del neonato da alloimmunizzazione anti-Rh
 Neutropenia cronica benigna infantile (anticorpi antineutrofili). Compare fra i
6 e i 12 mesi e si risolve spontanemanete entro 1-6 anni.


Neutropenia autoimmune dell’ adulto: di solito associata a malattie
autoimmuni (LES, S. di Sjogren, AR, M. di Crohn. Nel LES e S. di Sjogren è
solitamente lieve-moderata mentre nella AR può essere severa e precedere
le manifestazioni tipiche della malattia.

Molti pazienti con S. di Felty (artrite, splenomegalia, fattore reumatoide
elevato) hanno spesso una sottostante malattia linfoproliferativa con
aumento dei CD3, CD8, CD57 e autoanticorpi antineutrofili.

Aplasia pura della serie bianca (PWCA) nel 70% dei casi associata a
timoma, raramente a farmaci (ibuprofene). Se associata a timoma può
apparire anche anni dopo la rimozione della neoplasia. Soppressione
immunomediata, con meccanismi umorali e cellulari, dei precursori mieloidi.
Pistoia , 29 ottobre 2011
Neutropenia cronica idiopatica

Diagnosi differenziale con sindromi mielodisplastiche (nell’ adulto-anziano)!!

Spesso scoperta casualmente in giovani adulti senza associazione di altre
anomalie ematologiche.

L’esame del midollo osseo solitamente mostra deplezione moderata della linea
mieloide con arresto di maturazione, come per le forme immuni, non ci sono
anomalie citogenetiche né predisposizione allo sviluppo di aplasia o leucemie.

Alcuni casi sono probabilmente forme autoimmuni subcliniche

Alcune (pazienti giovani) sono forme familiari ad esordio tardivo.

La remissione spontanea avviene in circa la metà dei casi infantili, meno
facilmente nell’ adulto.

E’ indicato il trattamento a lungo termine con G-CSF.
Pistoia , 29 ottobre 2011
Inquadramento
clinico e terapia
Pistoia , 29 ottobre 2011
Rilevazione, conferma e stratificazione clinica
Severa
Moderata-lieve
ASINTOMATICA
Acuta
Cronica
(febbre, tachicardia, ipotensione,
faringite acuta, shock)
(Infezioni localizzate, stomatite,
gengivite, febbricola )
Ospedalizzazione
Terapia intensiva
Emocolture
Antibiotici ev. a largo
spettro
Trattamento conservativo
Antibiotici orali, mirati
sulla sede di infezione
Impiego del G-CSF
(indicazioni autorizzate)
 Neutropenia
da chemioterapia
 Neutropenia congenita, ciclica, idiopatica
cronica grave con ANC <0.5x103/μL e
infezioni ricorrenti
 Neutropenia nell’ infezione da HIV
avanzata con ANC <1.0x103/μL
Pistoia , 29 ottobre 2011
Impiego del G-CSF
(sindromi mielodisplastiche)

Previsto dalle linee guida SIE, SIES, GITMO ma
attualmente non autorizzato (off-label)

In associazione a eritropoietina in pazienti che non
rispondono all’ EPO da sola ma non marcatamente
trasfusione-dipendenti (< 2U/mese) e con EPO basale
<500mIU/mL (gradoC)

In pazienti severamente neutropenici con infezione
documentata, da valutare caso per caso (uso routinario
non raccomandato, grado D)
Pistoia , 29 ottobre 2011
Altri farmaci
 Corticosteroidi:
in alcuni casi efficaci nelle
forme autoimmuni ma a dosaggi bassi (
dosaggi elevati aumentano il rischio
infettivo).
 Immunoglobuline endovenose: efficaci in
alcuni casi di neutropenia immune infantile
(ma meno del G-CSF)
Pistoia , 29 ottobre 2011