IPERTENSIONE ARTERIOSA
POLMONARE OGGI:
RINNOVATO INTERESSE VERSO
UNA MALATTIA NON COSI’ RARA
Prof. Manrico Balbi
Genova, 15 Novembre 2013
UNA SESSIONE SULL’IPERTENSIONE POLMONARE ?
PERCHE’ PARLIAMO DI RINNOVATO INTERESSE ?
SE UNA MALATTIA E’ RARA, HA UNA PESSIMA PROGNOSI
E NON ABBIAMO ARMI PER CURARLA, ISTINTIVAMENTE
TENDIAMO A NON INTERESSARCENE…..
ANNI ‘90
PROSTANOIDI PER INFUSIONE CONTINUA…..
PRIME SPERANZE, MA TRATTAMENTO CONFINATO A POCHI CENTRI DI RIFERIMENTO…
ANNI 2000
DISPONIBILI TERAPIE PER OS…..
(2001 BOSENTAN, 2005 SILDENAFIL, 2008 AMBRISENTAN,
IN FUTURO MACITENTAN, RIOCIGUAT, SELEXIPAG, IMATINIB….)
TRATTAMENTO SEMPLIFICATO > ESPANSIONE AL DI FUORI DEI CENTRI
DI RIFERIMENTO > PIU’ PAZIENTI TRATTATI ED IN FASE PIU’ PRECOCE
SBOCCIA L’INTERESSE PER L’IPERTENSIONE POLMONARE!!!
CAVEAT: - TRATTAMENTI ESTREMAMENTE COSTOSI
- NON APPLICABILI A TUTTE LE IPERTENSIONI POLMONARI
- NECESSITA’ DI “EXPERTISE”
NOSTRA ESPERIENZA
AMBULATORIO DEDICATO ALL’IPERTENSIONE POLMONARE A PARTIRE DAL 2004
“VALORI AGGIUNTI”
- DIAGNOSI RIGOROSA
CAT. CARD. DESTRO A TUTTI I PAZIENTI
- LAVORO IN TEAM INIZIALMENTE CON IMMUNOLOGI E POI CON
PNEUMOLOGI, EPATOLOGI, REUMATOLOGI, DERMATOLOGI
- CRESCITA CULTURALE PER MOLTI GIOVANI MEDICI
PRESENTAZIONE DEL 2006
Circolazione Polmonare
•Alto flusso, bassa resistenza
–PVR ~1/15 of SVR (ampia
cross-sectional area)
•Alta capacità
–Accoglie  CO
•Arteriole oppongono minima
resistenza
CARATTERISTICHE EMODINAMICHE DEL CIRCOLO
POLMONARE NORMALE
ARTERIE CAPILLARI
VENE
ART POLM
Normale
ATRIO SIN
16 mmHg
• Riceve tutta la portata cardiaca
• Bassa pressione
• Basse resistenze vascolari
(ampio letto capillare 70m2)
8 mmHg
IPERTENSIONE POLMONARE
Vascular Remodeling
high flow
low resistance
low flow
high resistance
IPERTENSIONE PRECAPILLARE
ARTERIE CAPILLARI VENE
ART POLM
ATRIO SIN
IP precapillare 35 mmHg
Cause: Ipertensione arteriosa polmonare
Pneumopatie
Tromboembolismo polmonare
8 mmHg
IPERTENSIONE POST CAPILLARE
ARTERIE
CAPILLARI
VENE
ART POLM
ATRIO SIN
IP postcapillare 26 mmHg
18 mmHg
Cause: Aumento della pressione telediastolica VS,
Valvulopatia mitralica
Malattia veno-occlusiva polmonare
Compressione estrinseca vene polmonari
Five WHO Expert PH Conferences
•
1973: Geneva: hemodynamic /clinical characterization
of PPH, (1950’s), the aminorex epidemic (1960’s),
definition of research strategies (registries)
H Denolin
•
1998: Evian: notion of PAH and re-classification of PH on basis of
clinical/hemodynamic picture, histopathology and response to prostacyclin
therapy, definition of research strategies (RCT)
•
2003: Venice: update PH classification, work-up algorithm, integration of
results of RCT of PG’s, ERA’s and PDE5!’s into treatment algorithm, definition
of further research strategies (RCT)
•
2008: Dana Point: revised classification, ruled out the definition of PH on
exercise
•
2013: Nice: only minor modifications, conclusions not yet published
Classificazione: 4th World Symposium Dana Point 2008
1. Ipertensione Arteriosa Polmonare
 Idiopatica
 Ereditaria
Mutazione BMPR 2
Mutazione ALK1 Endoglina
Non nota
 Farmaci ed agenti tossici
 Associata a (APAH):
 Malattie del connettivo
 Infezione HIV
 Ipertensione portale
 Malattie congenite cardiache
Schistosomiasi
 Anemia emolitica cronica

3. Ipertensione polmonare associata a
pneumopatie/ipossiemia







4. Ipertensione polmonare cronica
tromboembolica
Ipertensione persistente neonato
1’. Malattia polmonare veno occlusiva
(PVOD) e angiomatosi capillare
polmonare (PCH)
2. Ipertensione polmonare da patologie
del cuore sinistro
 Disfunzione sistolica
 Disfunzione diastolica
 Valvulopatie
BPCO
Interstiziopatie
Altre patologie polmonari miste restrittive ostruttive
Disturbi del respiro durante il sonno
Malattie con ipoventilazione alveolare
Esposizione cronica alle elevate altitudini
Alterazioni dello sviluppo
Non più distinzione prossimale/distale
5. Ipertensioni polmonari a genesi multifattoriale
o non nota




Patologie ematologiche, mieloproliferative,
splenectomia.
Malattie sistemiche, sarcoidosi, istiocitosi,
linfangiomatosi , neurofibromatosi. Vasculiti.
Malattie metaboliche, GD, malattie della tiroide.
Altro: Neoplasie occludenti, mediastiniti fibrosanti,
dialisi
Left Heart Disease
LV dysfunction
Left atrial disease
Valvular disease
Chronic thrombotic and/or embolic diseases
Chronic thromboembolic disease
Other emboli
Pulmonary
Hypertension
Parenchymal Lung Disease
and/or chronic hypoxemia
COPD
ILD
OSA/Hypoventilation
Pulmonary
Arterial
Hypertension
Miscellaneous
Sarcoidosis
Fibrosing Mediastinitis
Ipertensione polmonare e cardiologo
PH due to left heart disease
PH due to lung disease
Notion of « out of proportion PH » in chronic
respiratory disease - hypoxia
• Prevalence of COPD with « out of proportion PH » defined as
Ppa > 40 mmHg and moderately severe lung function
abnormalities with low-normal PaCO2: around 1 % of COPD, or
10-20 per million (= prevalence of PAH)
• Prevalence of out of proportion PH probably similar in other
components of third category WHO classification
• If suspected (clinical picture, echo, BNP), PH should be
confirmed by RHC – severe PH (Ppa > 35 mmHg) should be
referred to expert center
• Such patients should be treated in setting of clinical trials
Cronic thromboembolic PH
IPERTENSIONE ARTERIOSA POLMONARE (PAH)
Condizione clinica caratterizzata dalla presenza di
ipertensione polmonare pre‐capillare in assenza delle
possibili cause note. Include differenti forme che
hanno in comune un similare quadro clinico e
presentano modificazioni fisiopatologiche del
microcircolo polmonare potenzialmente identiche
PAH: epidemiologia
• Prevalenza: 20 casi per milione (40% sono IPAH)
• Incidenza: 3 casi per milione/anno
Forme associate (APAH):
• Connettiviti : 10-20% pz PAH
• Shunts sistemico/polmonari congeniti:4-10% pz PAH
• Ipertensione portale: 2 - 10% pz PAH
• Infezione HIV: 0,5 - 1% pz PAH
• Schistosomiasi: 0,3% pz PAH ?
• Anemie croniche emolitiche: 6% pz PAH ?
PAH: L’etiologia influenza la prognosi
CHD
congenital heart disease
CVD
collagen vascular disease
HIV
human immunodeficiency virus related
IPAH
idiopathic pulmonary arterial hypertension
Portopulm Portopulmonary hypertension
Pathophysiology
Increasing PVR
Preclinical
Symptomatic /
stable
Level
Cardiac
output at
peak
exercise
Progressive /
declining
Pulmonary
pressure
Cardiac
output
at rest
Time
Symptoms of PAH
Initial symptoms reported by
patients in the NIH Registry
 Dyspnea in 60%
 Fatigue in 19%
 Chest pain in 7%
 Near syncope in 5%
 Palpitations in 5%
 Leg edema in 3%
1Rich
S ,et al. Ann Intern Med 1987;107:216-23.
By time of diagnosis &
enrollment in NIH Registry
 Dyspnea in 98%
 Fatigue in 73%
 Chest pain in 47%
 Near syncope in 41%
 Syncope in 36%
 Edema in 37%
 Palpitations in 33%
Goals of Therapy
 Abolish Right Heart Failure
 Improve CO/CI, MVO2, and mean RAP
 Symptomatic Improvement
 6MW Distance, Peak VO2, Functional Class
 Reverse Vascular Remodeling
 Improve PAP and PVR
General Measures
 maintain SaO2 > 90%, 24 hours/day
– caution during air travel, high altitude
 routine vaccinations: FLU and Pneumovax
 avoid vasoconstrictors
– nicotine, sympathomimetics
 avoid deep valsalva maneuvers
 avoid pregnancy (maternal mortality 30%)
Available Therapies
•
•
•
•
•
•
Diuretics
Digitalis
Warfarin
Oxygen
Inotropes
Vasoactive Agents
• Atrial Septostomy
• Transplantation
• Thromboendarterectomy
Calcium-channel blockers
Endothelial receptor antagonists (ERAs)
Phosphodiesterase-5 Inhibitors (PDE5-I)
Prostanoids
PAH
– Patologia rara
• Prevalenza tra 15–25 casi / milione4
• Incidenza 2– 4 casi / milione / anno4,5
– Evolve rapidamente4
• 75% NYHA III/IV al momento della diagnosi
• Sopravvivenza media senza specifica terapia è di 2.8 anni dalla
diagnosi
– Incurabile6
• La PAH è caratterizzata da un progressivo aumento delle
resistenze vascolari polmonari (PVR) che portano
all’insufficienza ventricolare destra e alla morte prematura7.
4. Humbert M,Sitbon O, Chaouat A et al Am J Resp Crit Care Med 2006;173: 1023–1030
5. Abenhaim L,Moride Y, Brenot F et al N Engl J Med 1996; 335: 609─616
6. Humbert M, Sitbon O, Simonneau G et al N Engl J Med 2004; 351: 1425–1436
7. Galiè N, torbicki A,Barst R et al Eur Heart J 2004; 25: 2243–2278
TAKE HOME MESSAGE (PH E PAH)
- LA VALUTAZIONE DI UN’IPERTENSIONE POLMONARE DEVE BASARSI SULLA
IDENTIFICAZIONE DELLA SUA ORIGINE
- LE CAUSE PIU’ COMUNI DI IPERTENSIONE POLMONARE SONO MALATTIE
CARDIACHE O POLMONARI: IN QUESTO CASO LA TERAPIA VA INDIRIZZATA
ALLA CAUSA SOTTOSTANTE
- LA PAH COSTITUISCE UN GRUPPO DI MALATTIE UNITE DALLA
FISIOPATOLOGIA E DALL’ISTOPATOLOGIA, CON UNA COMUNE STORIA
NATURALE DI SCOMPENSO CARDIACO DESTRO
- LE TERAPIE ESISTENTI PER LA PAH OFFRONO MIGLIORAMENTO DEI
SINTOMI E RALLENTAMENTO DELLA PROGRESSIONE DELLA MALATTIA
MA NON GUARIGIONE
ACCP diagnostic workup
No
Is there a reason to suspect PAH?
clinical history, exam, CXR, ECG
Measure RVSP, RVE, RAE, RV
dysfunction
Is PAH Likely?
Echocardiogram
Yes
Is PAH due to LH disease?
Echo
Is PAH due to CHD?
Echo w/ contrast
McGoon M, et al. Chest 2004;126:14S-34S
No further evaluation
necessary
Yes
Dx: LV systolic or diastolic dysfunction;
valvular dysfunction
appropriate treatment and further
evaluation if necessary
Dx: abnormal morphology; shunt
surgery, medical treatment of PAH or
evaluation for further definition or
contributing causes
ACCP diagnostic workup
Is PAH due to CTD, HIV?
Serologies
Is chronic PE suspected?
V/Q scan
Yes
Dx: scleroderma, SLE, other CTD; HIV
medical treatment for PAH and further
evaluation for contributing causes
Yes
Is chronic PE confirmed and operable?
pulmonary angiogram
No
Yes
Thromboendarterectomy if appropriate or
medical treatment
Is PAH due to lung disease
or hypoxemia?
PFT’s, arterial saturation
1McGoon
Yes
M, et al. Chest 2004;126:14S-34S
Dx parenchymal lung disease, hypoxemia or
sleep disorder
medical treatment, oxygen, positive
pressure breathing, and further evaluation
for other contributing causes
Emogasanalisi (EGA)
Ipocapnia (per iperventilazione) +
normo-ipossiemia (per alter.
vent/perf)
Prove di funzionalità respiratoria con
valutazione della diffusione del
monossido di carbonio (PFR con DLCO)
- IP “pura” (normale o lieve riduzione dei volumi e DLCO)
- IP secondaria a interstiziopatia (quadro PFR restrittivo + marcata riduzione
delle DLCO)
- IP secondaria a BPCO (quadro PFR ostruttivo)
Capacità vitale forzata (FVC)
Singola espirazione forzata
Nelle patologie polmonari la FVC è bassa per la ridotta espansione
del polmone
FVC > 50% nella PAH
Capacità di diffusione del CO (DLCO)
Ridotta nelle malattie che comportano un aumentato spessore di
membrana (es, fibrosi polmonare)
DLCO > 55% nella PAH
Rapporto fra FVC e DLCO (Valutazione della componente fibrotica)
FVC/DLCO < 1.4 indicativo di patologia interstiziale polmonare
FVC/DLCO > 1.8 indicativo di patologia vascolare (PAH)
1.4<FVC/DLCO<1.8 patologia mista