La Terapia Anticoagulante
nell’Anziano con FA
Niccolò Marchionni
Cattedra di Geriatria, Università di Firenze
Presidente Società Italiana di
Cardiologia Geriatrica (SICGe)
SOD di Cardiologia e Medicina Geriatrica
Azienda Ospedaliero-Universitaria Careggi, Firenze
Epidemiologia e fattori di rischio di FA
Key point
• L’età avanzata è uno dei principali
fattori di rischio di FA
Schnabel RB et
al, Lancet 2009
Age (years)
BMI (Kg/m2)
SBP (mmHg)
45-49
-3 – 1
50-54
<160
0
-2 – 2
160 – 199
1
55-59
0–3
>200
2
60-64
1–4
45-54
5
65-69
3–5
55-64
4
70-74
4–6
65-74
2
75-79
6–7
75-84
1
80-84
7–7
>85
0
>85
8–8
45-54
10
<30
0
55-64
6
>30
1
65-74
2
>75-84
0
No
0
Yes
1
<160
0
>160
1
PR (ms)
Age / Cardiac
murmur
Age / HF
Tx Hypertension
Women / Men; Age / Cardiac murmur: Age at which significant cardiac murmur developed; Age / HF: Age of heart failure
Predicted 10-year risk of atrial fibrillation
>30
30
10-year risk (%)
Participants – N = 4764; Women:
55% Age: 45-95 years
A Fib (10 years): N= 457 (10%)
20
22
16
12
10
8
6
<1
2
2
3
0
1
2
3
4
4
5
6
Risk Score
0
Schnabel RB et al, Lancet 2009
7
8
9
>10
Ictus cardioembolico in FA:
fattori di rischio
Key points
• L’età avanzata è uno dei principali
fattori di rischio di ictus
cardioembolico secondario a FA
• Le comorbilità hanno un ruolo?
CE/AF Stroke rate (N/100.000/year)
227
216
240
Men
Women
200
160
120
108
73
80
40
0
28
0 0
0 1
4 2
12
<40 40-50 50-60 60-70 70-80 >80
Age (years)
CE/AF stroke = 572/3064 (18.7%)
Bejot Y, 2009
CE/AF 80.6 vs. other strokes 73.6 years
Linee Guida ESC per la gestione della FA
2010
Validation of clinical classification schemes for
predicting stroke
Results from the National Registry of Atrial Fibrillation
CHADS2 Risk Stratification Scheme
Risk Factors
C H A D S2 -
recent Congestive heart failure
Hypertension
Age >75 years
Diabetes mellitus
History of Stroke or TIA
Gage, JAMA, 2001
Rockson, JACC, 2004
Score
1
1
1
1
2
Algoritmo clinico per l’uso della terapia anticoagulante
nella prevenzione dell’ictus nei pazienti con FA
CHADS2 ≥2
NO
SI
Considerare altri fattori di rischio *
Età > 75 anni
* Età 65-74 anni
Sesso femminile
NO
Vasculopatia
SI
Anticoagulanti
orali (OAC)
≥2 altri fattori di rischio*
SI
NO
1 altro fattore di rischio*
SI
NO
ASA, acido acetilsalicilico; TIA, attacco ischemico transitorio
ESC guidelines: Camm J et al. Eur Heart J 2010;31:2369–429
OAC (o ASA)
Nessuno (o ASA)
2010
Limiti del CHADS2
• Statistica C: 0.60  discriminazione modesta
• Pazienti “a basso rischio” con rischio di ictus non
trascurabile
• 60-65% dei pazienti classificati come “a rischio
intermedio”  warfarin o ASA?
• La predittività del CHADS2 è, nell’insieme, poco
soddisfacente
Gage, JAMA, 2001
Lip GYH,Rockson,
et al. Lancet
2012
JACC, 2004
Refining Clinical Risk Stratification for Predicting Stroke and
Thromboembolism in Atrial Fibrillation Using a Novel Risk
Factor-Based Approach
The Euro Heart Survey on Atrial Fibrillation
Lip, Chest, 2010
Stroke Risk Assessment in AF: the CHA2DS2-VASc Score
Stroke Risk Factor
Congestive Heart Failure / LV Dysfunction
Hypertension
Age >75 years
Diabetes mellitus
Stroke / TIA / TE
Vascular Disease (MI, PAD, aortic plaque)
Age 65-74 years
Sex category (female)
Score
1
1
2
1
2
1
1
1
Maximum score = 9; Score >1 – OAC; Score = 1 – ASA (75-325 mg) or OAC (preferred);
Score = 0 - ASA (75-325 mg) or None (preferred)
Linee guida ESC per la gestione della FA
2010
Thromboembolism Rate
(per 100 person-years)
Go AS et al. Circulation 2009
Study period:
July 1996 – December 1997
through September 30, 2003
Events
N = 676 / 10,908
4.22
2.76
1.63
≥60
N=7,690
72 yrs
45-59
N=2,499
76 yrs
<45
N=1,338
78 yrs
Estimated Glomerular Filtration Rate (mL/min/1.73 m2)
GFR =186•[serum creatinine (mg/dL)]-1.154•(age)-0.203•(0.742 if female)
4.1.1
Risk stratification for stroke…
3. Stroke… risk assessment
2010
2012
Global AF registry: Paesi partecipanti
Paesi
partecipanti
Regione
Regione
Centri
Pazienti
8
896
Africa
20
1089
India
22
2520
Cina
20
1951
Asia
11
1278
Centri
Pazienti
America del Nord
18
1802
Medio Oriente
America del Sud
23
1127
Europa
Occidentale
19
1975
Europa orientale
22
2536
Healey J et al. ESC 2011; e-slides available at
http://spo.escardio.org/eslides/view.aspx?eevtid=48&fp=1355 (accessed September 2011)
Global AF registry: l’uso di anticoagulanti orali è
modesto e varia fra i singoli paesi
Pazienti con storia precedente di FA
*P≤0.005 vs. America del Nord
Uso di OAC, CHADS2 ≥ 2 (% pazienti)
100
80
60
*
*
*
40
*
*
*
20
*
0
America
del Nord
America
del Sud
Europa
Europa
Occidentale Orientale
Medio
Oriente
Africa
India
Cina
Asia
CHADS2: Insufficienza cardiaca congestizia, Ipertensione, età ≥75 anni, diabete mellito, Ictus o TIA pregresso
OAC = anticoagulanti orali; TIA = attacco ischemico transitorio
Healey J et al. ESC 2011; e-slides available at
http://spo.escardio.org/eslides/view.aspx?eevtid=48&fp=1355 (accessed September 2011)
Strumenti di valutazione del rischio di
sanguinamento nella FA
Bleeding Risk (HAS-BLED)
Low
Moderate
High
0
1-2
≥3
M. Di Bari
Summer School, 6.7.12
Lip GYH, et al. Lancet 2012
A novel user-friendly score (HAS-BLED) to assess one-year
risk of major bleeding in atrial fibrillation patients: the
Euro Heart Survey
Pisters, Chest, 2010
Bleeding Risk Assessment in AF: HAS-BLED Bleeding Risk Score
Letter
Clinical Characteristic
H
Hypertension
1
A
Abnormal Renal / Liver Function
1
S
Stroke
2
B
Bleeding
1
L
Labile INRs
2
E
Elderly
1
D
Drugs / Alcohol
1
Maximum score = 9; Hypertension – Sap >160 mmHg; Drugs – antiplatelets agents or
NSAIDS
Score > 3 – High risk patient: Caution and regular review following the initiation of
antithrombotic therapy (OAC & ASA)
Points
Sotto-utilizzazione dei VKA nei pazienti con FA
Uso del warfarin nei pazienti
eleggibili (%)
100
80
58%
60
61%
57%
Utilizzo globale= 55%
44%
35%
40
20
0
<55
55–64
65–74
75–84
Età (anni)
85
Warfarin è sotto-utilizzato soprattutto nei pazienti anziani, che sono quelli a
più alto rischio di ictus cardioembolico (CHADS2 score)
Go A et al. Ann Intern Med 1999;131:927
Prevenzione dell’ictus cardioembolico
nell’anziano con FA
Key points
• Il rischio della TAO aumenta con l’età,
ma anche il suo beneficio
• Quale è il beneficio NETTO?
Incidenza emorragie maggiori
(eventi per 100 anni-persona)
13.08
10
Età ≥ 80 anni
N=153
8
P=0.009
6
4.75
4
Età < 80 anni
2
N=319
0
0
100
200
300
Durata terapia con warfarin (giorni)
Circulation, 2007
N=472
Età=77 (65-97)
400
Rischio annuale di ictus in pazienti con
fibrillazione atriale, per gruppi di età
The Atrial Fibrillation Investigators
Rischio relativo annuale
Gruppi di età (anni)
10
<65
65 - 75
>75
8.1
8
6
AFI, Arch Int Med, 1994
Rockson, JACC, 2004
Fattori di rischio:
diabete,
ipertensione,
storia di ictus/TIA
5.7
4.9
4.3
4
2
3.5
1.7
1 1
1.1
1.7
1.7
1.2
0
No
Si
No
Si
No
Fattori di rischio
Si
Placebo
Warfarin
Net clinical benefit della tromboprofilassi nella FA:
rischio tromboembolico vs. rischio emorragico (1)
• Registro di tutti i casi (n=132372) di FA non valvolare dimessi da
ospedali danesi, FU massimo 12 anni
• Rischio tromboembolico valutato con CHADS2 e CHA2DS2-VASc,
rischio emorragico con HAS-BLED
Trattamento
Nessuno
Prevalenza
45%
Rischio embolico
1.86 (1.78–1.95)
Rischio emorragico
0.84 (0.81–0.88)
VKA
ASA
28%
19%
1
1.81 (1.73–1.90)
1
0.93 (0.89–0.97)
VKA+ASA
8%
1.14 (1.06–1.23)
1.64 (1.55–1.74)
Olesen JB, et al. Thromb Haemost 2011
Net clinical benefit della tromboprofilassi nella FA:
rischio trombotico vs. rischio emorragico (2)
• Net clinical benefit = (incidenza ictus ischemico in assenza di
terapia – incidenza ictus ischemico in presenza di terapia) – 1.5 x
(incidenza emorragia intracranica in presenza di terapia – incidenza
emorragia intracranica in assenza di terapia)
Olesen JB, et al. Thromb Haemost 2011
Net clinical benefit della tromboprofilassi nella FA:
rischio trombotico vs. rischio emorragico (3)
Olesen JB, et al. Thromb Haemost 2011
The ATRIA Cohort of AF pts
N = 13559; Age: 73 years
Net Clinical Benefit :
(annual rate of ischemic strokes / systemic emboli prevented by warfarin) minus (intracranial hemorrhages
due to warfarin) * impact weight
The impact weight was 1.5, reflecting the greater clinical impact of intracranial hemorrhage versus
thromboembolism
Limiti della terapia con antagonisti della
Vitamina K (VKA)
Risposta non prevedibile
Finestra terapeutica ristretta
(INR range 2-3)
Monitoraggio routinario dei
fattori della coagulazione
Lenta insorgenza/termine
d’azione
La terapia con
antagonisti
della vitamina K
presenta diversi
limiti che ne
rendono
difficoltoso
l’impiego nella
pratica clinica
Frequenti aggiustamenti della
dose
Numerose interazioni
alimentari
Numerose interazioni con altri
farmaci
Resistenza a warfarin
1. Ansell J, et al. Chest 2008;133;160S-198S; 2. Umer Ushman MH, et al. J Interv Card Electrophysiol 2008; 22:129-137;
Nutescu EA, et al. Cardiol Clin 2008; 26:169-187.
Requisiti dei nuovi farmaci anticoagulanti
Efficacia almeno pari al warfarin
Predicibilità della risposta
Ampia finestra terapeutica
Basse incidenza e gravità di effetti indesiderati
Dose orale fissa
Nessuna necessità di monitoraggio regolare della coagulazione
Basso potenziale di interazione con farmaci o alimenti
Rapida comparsa e scomparsa dell’effetto
Favorevole rapporto costo-efficacia
Adattato da Lip GY et al. EHJ Suppl 2005;7:E21–5
Prevenzione dell’ictus cardioembolico
nell’anziano con FA
Key points
• I nuovi anticoagulanti orali
• Quali vantaggi rispetto ai VKA?
Linee guida ESC per la gestione della FA
2010
2012
4.1.2.5
Investigational agents
2010
2012
Ictus o embolia sistemica:
dabigatran
Non inferiorità Superiorità
Dabigatran 110 mg
valore di p
valore di p
<0.001
0.30
<0.001
<0.001
vs. warfarin
Margine = 1.46
Dabigatran 150 mg
vs. warfarin
0.50
0.75
1.00
1.25
1.50
HR (95% CI)
Connolly SJ et al. N Engl J Med 2009;361:1139–51
Ictus o embolia sistemica:
rivaroxaban
Rivaroxaban Warfarin
Event
Event
Rate
Rate
On
Treatment
N= 14,171
1
0.5
Rivaroxaban
meglio
Valore p
1.70
2.15
0.79
(0.65,0.95)
0.015
2.12
2.42
0.88
(0.74,1.03)
0.117
N= 14,143
ITT
HR
(95% CI)
2
Warfarin
meglio
Event Rates are per 100 patient-years
Based on Safety on Treatment or Intention-to-Treat thru Site Notification populations
Patel MR, at al. N Engl J Med. 2011 Sep 8;365:883-91
Ictus o embolia sistemica:
apixaban
Pazienti con eventi (%)
4
P (non-inferiority)<0.001
21% RRR
3
2
Apixaban 212 pazienti, 1.27% per anno
1
Warfarin 265 pazienti, 1.60% per anno
HR 0.79 (95% CI, 0.66–0.95); P (superiorità)=0.011
0
0
6
12
18
24
30
Mesi di follow-up
No. at Risk
Apixaban
9120
8726
8440
6051
3464
1754
Warfarin
9081
8620
8301
5972
3405
1768
Granger CB, et al. N Engl J Med 2011;365:981-92
Major bleeding rates
RR 0.80 (95% CI: 0.69–0.93)
p=0.003 (sup)
3,50
RRR
20%
3,00
% per year
2,50
RR 0.93 (95% CI: 0.81–1.07)
p=0.31 (sup)
3,36
3,11
2,71
2,00
1,50
1,00
0,50
0,00
D110 mg BID
D150 mg BID
Warfarin
322 / 6,015
375 / 6,076
397 / 6,022
Connolly SJ., et al. NEJM published online on Aug 30th 2009.
DOI 10.1056/NEJMoa0905561
Ictus emorragico:
dabigatran
RR 0.31 (95% CI: 0.17–0.56)
p<0.001 (superiorità)
RR 0.26 (95% CI: 0.14–0.49)
50
p<0.001 (superiorità)
Numero di eventi
40
RRR
RRR
69%
74%
45
0.38%
30
20
10
14
12
0.12%
0.10%
0
Dabi 110 mg BID
Dabi 150 mg BID
Connolly SJ., et al. NEJM published online on Aug 30th 2009.
DOI 10.1056/NEJMoa0905561
Warfarin
Choice of anticoagulant
Atrial fibrillation
Yes
Valvular AF*
No (i.e. non-valvular AF)
Yes
<65 years and lone AF (including females)
No
Assess risk of stroke
CHA2DS2-VASc score
0
1
≥2
Oral anticoagulant therapy
Assess bleeding risk
(HAS-BLED score)
Consider patient values and
preferences
2012
No antithrombotic
therapy
NOAC
VKA
Antiplatelet therapy with ASA plus clopidogrel or – less effectively – ASA only, should be considered in patients who
refuse any OAC or cannot tolerate anticoagulation for reasons unrelated to bleeding. If there are contraindications to OAC
or antiplatelet therapy, left atrial appendage occlusion, closure or excision may be considered
Colour CHA2DS2-VASc: green = 0, blue = 1, red ≥2; line: solid = best option; dashed = alternative option
*Includes rheumatic valvular disease and prosthetic valves; ASA = acetylsalicylic acid; NOAC = novel oral anticoagulant;
VKA = vitamin K antagonist
Camm AJ et al. Eur Heart J doi:10.1093/eurheartj/ehs253
Ischemic stroke
Ischaemic stroke (%/yr)
1.8
1.5
HR 0.76 (95% CI: 0.59–0.97)
P=0.03 (Sup)
24%
1.2
0.9
0.6
RRR
0.92%
1.21%
0.86%
0.3
2012
0.0
Events/n:
Dabigatran
150 mg BID
Warfarin
111/6076
143/6022
BID = twice daily; RR = relative risk; RRR = relative risk reduction; Sup = superiority
Connolly SJ et al. N Engl J Med 2010; 363:1875–6
2010
Conclusions
1. Physicians may be apprehensive about prescribing OAC to elderly
patients, given concerns about a higher risk of hemorrhage.
2. However, age alone should not prevent prescription of OAC in
elderly patients, given the potential greater net clinical benefit among
such patients.
3. Appropriate stroke and bleeding risk stratification and choice of
antithrombotic therapy are essential.
4. Once OAC is initiated, good INR control (at least 65% TTR) and the
provision of a health care infrastructure to support such INR
therapeutic targets are crucial to prevent warfarin-associated
complications.
2012: NOAC preferable!!