Terapia antitrombotica
Terapia antitrombotica
• Antiaggreganti
• Anticoagulanti
Goodman & Gilman’s
NO
Ca2+
Aggregazione
Prevenzione, Antiaggregazione
Terapia antitrombotica
• Antiaggreganti
Terapia antiaggregante
(Antiplatelet therapy)
• ASA, Indobufene, triflunisal (Inibitori della COX-1)
• Ticlopidina, clopidogrel (antagonisti ADP-R)
• Analoghi prostaglandine, iloprost (AC, cAMP,
solo per infusione nelle tromboangioiti, Reynaud,
angiopatia diabetica, sclerodermia e per ridurre
la trombocitopenia dopo circolazione
extracorporea insieme a eparina)
• Dipiridamolo (inibizione fosfodiesterasi,
adenosina circolante = AC, cAMP)
• Anticorpi inibitori GPIIb/IIIa (solo per infusione,
per prevenire la restenosi dopo angioplastica
coronarica e/o fibrinolisi)
Terapia antiaggregante
(Antiplatelet therapy)
• Ac. acetilsalicilico, Indobufene,
triflunisal (inibitori COX-1)
Terapia antiaggregante
(Antiplatelet therapy)
• Dal metabolismo dell’acido arachidonico,
nelle piastrine si forma il TXA2 (COX-1 +
TXAsintetasi)
Asa nella terapia antiaggregante:
• Dosi: 75-325 mg /die
• Basse dosi: l’inibizione della COX-1 avviene
essenzialmente nel sangue refluo dall’intestino,
prima del passaggio dal fegato dove il farmaco è
estesamente metabolizzato.
• Nelle piastrine, l’inibizione della COX-1 è
permanente.
• Nelle cellule endoteliali e nelle altre cellule
l’enzima è risintetizzato
Roth & Calverley, Blood, 84, 885-898, 1994
Roth & Calverley, Blood, 84, 885-898, 1994
Hayden et al., Annals Internal Medicine, 2002 136: 161-172
• Conclusion - The current totality of evidence
provides strong support for the initial finding
from the Physicians' Health Study that aspirin
reduces the risk of a first MI. For apparently
healthy individuals whose 10-year risk of a first
coronary event is 10% or greater, according to
the US Preventive Services Task Force and the
American Heart Association, the benefits of longterm aspirin therapy are likely to outweigh any
risks.
Eidelman et al., Arch Intern Med, 163, 2006-2010, 2003
Indicazioni per la terapia
antiaggregante
• Prevenzione secondaria dell’infarto miocardico
(ASA, clopidogrel)
• Prevenzione dell’infarto miocardico in pazienti
con angina stabile o vasculopatie periferiche,
soprattutto in quei pazienti con molti fattori di
rischio (ASA, clopidogrel)
• Prevenzione dell’ictus e dei TIA (ASA spesso in
associazione con dipiridamolo)
• Dopo fibrinolisi o angioplastica percutanea
(Abciximab ed altri inibitori dei recettori
GPIIb/IIIA
Effetti collaterali
• Sanguinamento
• Ac. acetilsalicilico: gastralgie,
gastriti, ulcere gastroduodenali
• Ticlopidina: leucopenia,
trombocitopenia
• Clopidogrel: trombocitopenia
• Dipiridamolo: flushing, cefalea
Agents
Heparin
LMW
heparins and
heparinoids
Hirudin and
direct
thrombin
inhibitors
Warfarin
Mechanism of Action
With ATIII, prevents
thrombin activity (antiIIa) and to a lesser
extent thrombin
generation (anti-Xa)
Ineffective on clotbound thrombin
With ATIII, inhibits
thrombin generation by
an effect on Xa, to a
lesser extent on IIa
Ineffective on clotbound thrombin
Inhibits thrombin activity
directly
Inhibits proper
synthesis of vitamin Kdependent coagulation
factors (II, VII, IX, X)
Onset of Action
and Route of
administration
Immediate
IV or subcutaneous
Immediate
Subcutaneous
Immediate
IV
4-5 days
Oral
Application
Controindications
Prevention
and treatment of
VTE
Severe active
bleeding;
documented
hypersensitivity HIT
Prevention of VTE
Severe active
bleeding;
documented
hypersensitivity HIT
Prevention and
treatment of VTE;
treatment of HIT
Long-term
treatment of VTE;
prevention of VTE
Severe active
bleeding;
documented
hypersensitivity
Severe active
bleeding;
pregnancy;
documented
hypersensitivity
Eparina
• Glicosaminoglicano (mucopolissaccaride
solfatato) di origine naturale
• Non frazionata: 3000-30000 Da
• LMWH: < 7000 Da
• Forma complessi con alcuni fattori della
coagulazione, attivandoli (antitrombina) o
inattivandoli (trombina), ma non si complessa
con la trombina presente sulla superficie del
coagulo
• Attiva delle lipasi con effetto “chiarificante” del
sangue
• Il volume di distribuzione è minimo (~0.5 l)
Goodman & Gilman’s
Indicazioni terapeutiche
Eparina
• Onset: immediato
• Durata d’azione: 3-6h
• Dosi: 35000 U/die suddivisa ogni 8-12h s.c.; 5000 U
(bolo iniziale), poi 1200-1600 U/hr in infusione (DVT).
aPTT (activated partial thromboplastin time) = 2-2.5 volte
il normale.
• Profilassi trombosi venosa profonda ed embolismo
polmonare (5000 U/2-3 die)
• Tromboprofilassi in chirugia (5000 U/2-3 die)
• Dopo un intervento di fibrinolisi
• Prevenzione della occlusione di cateteri arteriosi e/o
venosi
• L’effetto non è strettamente dose-dipendente. La
biodisponibilità s.c. è 30%.
Indicazioni terapeutiche
LMWH (Eparina a basso peso
Molecolare)
•
•
•
•
Onset: immediato
Durata d’azione: 3-6h
Dosi: 5000 U/die suddivisa ogni 8-12h s.c.
Profilassi trombosi venosa profonda ed
embolismo polmonare
• Tromboprofilassi in chirugia
• Dopo un intervento di fibrinolisi
• Risposta dose-dipendente. Biodisponibilità: 90%
s.c.
Effetti collaterali
• Sanguinamento (2 – 33%)
• Trombocitopenia (eparina non frazionata)
• Con le LMWH si hanno meno effetti
collaterali
• Le eparine non sono attive sulla
generazione di trombina nel coagulo.
Warfarin
(anticoagulante orale)
• Blocca la sintesi dei fattori della
coagulazione vit. K dipendenti (II, VII, IX, X)
• Il INR (international normalized ratio, una
misura standardizzata del tempo di
protrombina-TP) deve essere tra 2 e 4 (TP
1.5 –2 quello normale)
• Effetto collaterale grave: sanguinamento,
emorragie. Antidoto: vit.K, ma poiché
occorrono circa 24h per la “de novo” sintesi
dei fattori vit.K dipendenti, trasfusioni.
Goodman & Gilman’s
The mechanism of action of vitamin K, a cofactor in the formation of di-gcarboxyglutamic acid residues on coagulation proteins, is depicted. Vitamin K
is converted to an epoxide in liver microsomes. The epoxide is the active
form and is reduced back to vitamin K by a liver membrane reductase.
Warfarin blocks the action of the reductase and competitively inhibits the
effects of vitamin K.
Warfarin
• L’effetto del warfarin si osserva normalmente dopo
4-5 giorni di terapia
• La dose è di 1.5 mg/die che determina un INR
(international normalized ratio, una misura
standardizzata del tempo di protrombina-TP) tra 2 e
4 (TP 1.5 –2 quello normale).
• Molte molecole interferiscono con il warfarin.
• Esistono varianti genetiche del CYP2C9 (enzima
che metabolizza il warfarin). Nei pazienti con dette
varianti alleliche (10-20% Caucasici), la dose deve
essere diminuita per ottenere un INR tra 2 e 4. In
questi pazienti aumenta il rischio di emoraggie.
Indicazioni terapeutiche
Warfarin
• Profilassi trombosi venosa profonda ed
embolismo polmonare
• Tromboprofilassi in chirurgia ortopedica
(femore, bacino) e nella fibrillazione atriale
• Profilassi trombosi nei pazienti con valvole
cardiache
• Onset: dopo almeno 24h almeno
• Durata: 3-5 die
Effetti collaterali warfarin
• Effetto collaterale grave: sanguinamento,
emorragie (5%). Antidoto: vit.K, ma poiché
occorrono circa 24h per la “de novo”
sintesi dei fattori vit.K dipendenti,
trasfusioni.
Effetti collaterali warfarin
• L’effetto è potenziato da antiaggreganti e da
tutti i farmaci che spiazzano il warfarin dalle
proteine plasmatiche (il warfarin si lega per il
95-98%).
• Una volta spiazzato dalle proteine
plasmatiche è metabolizzato più rapidamente
con una perdita di efficacia
• Ha un alto volume di distribuzione e non può
essere somministrato nel I°trimeste di
gravidanza (teratogeno)
Management milestones in venous
thromboembolism (VTE).
• A timeline from approximately 1960 to the
present indicates the seminal clinical trials that
have influenced the use of emerging drugs for
VTE prevention and treatment. HFS indicates
hip fracture surgery; HITTS, heparin-induced
thrombocytopenia thrombosis syndrome;
LMWH, low-molecular-weight heparin; OA, oral
anticoagulants; PE, pulmonary embolism; THR,
total hip replacement; TKR, total knee
replacement; and UFH, unfractionated heparin.
Hyers, Arch Intern Med, 163, 759-768, 2003
Hyers, Arch Intern Med, 163, 759-768, 2003
The uses of antithrombotic therapy are
evolving rapidly. However, aspirin is the
current mainstay for chronic therapy
and should be used (100 - 325 mg die)
indefinitely in any patient who has had
a coronary or cerebral thrombosis. It
will reduce ischemic events by 25% or
more. Patients undergoing angioplasty
or stent placement should receive
RheoPro/Integrilin or Aggrestat acutely,
followed by 3 weeks of ticlopidine or
clopidogrel.
Targeted specificity of new
anticoagulants
• A schematic representation of coagulation
cascade components with new
anticoagulants labeled to show their site of
action. APC indicates activated protein C;
NAPc2, nematode anticoagulant peptide
c2; TF, tissue factor; and TFPI, tissue
factor pathway inhibitor.
Hyers, Arch Intern Med, 163, 759-768, 2003
Hyers, Arch Intern Med, 163, 759-768, 2003