CASO CLINICO
• Uomo di 27 anni, ricoverato d’urgenza per
pleurodinia e dispnea
• Apirettico, tachicardico (110 bpm) con ritmo
sinusale all’ECG. p.a. 110/75
• Crepitii alla base polmonare dx
• Scintigrafia polmonare: alterazioni della
ventilazione /perfusione base polmonare dx
• Diagnosi di embolia polmonare. Inizio terapia
con eparina in infusione continua
CASO CLINICO (continua)
• Peso 90 Kg - BMI 30 Kg/m2 - lieve edema
periferico
• Creatinina 1.7 mg/dl; Hb
12.2 g/dl
• Na
142, K 4.7 mEq/l, Ca 7.9,P 4.5 mg/dl
• BUN, glicemia, uricemia, GOT, GPT = nella norma
• Colesterolo:
360 mg/dl
• Trigliceridi:
290 mg/dl
• Proteinemia
5.6 g/dl LDH=570 U/l
• ANA, marcatori epatite B/C,Bence Jones, ANCA, C3,
C4, Ratest = negativi o assenti
CASO CLINICO (continua)
• Fumatore (20 sigarette / die). Negli ultimi giorni
comparsa di astenia e, da circa un mese, nicturia
(1 volta)
• Il secondo giorno di ricovero:
–
Proteinuria 5 g/l (10 g/ die)
Microematuria
Cilindruria
– Diagnosi di sindrome nefrosica
– Ecodoppler+RMN vene renali: Trombosi parziale
vene renali
CASO CLINICO (continua)
• Trattamento con boli di steroide
alternati a ciclofosfamide e dicumarolici
• Dopo 1 anno: proteinuria 1.6 g/die
proteinemia 6.6 g/dl
creatinina 1.2 mg/dl
clearance 85 ml/min
• Eseguita agobiopsia renale :GN
membranosa (II stadio)
COMPLICANZE DELLA SINDROME
NEFROSICA
•
•
•
•
•
•
•
•
•
•
Secondarie alla proteinuria:
Ipercoagulabilità
Iperlipidemia
Infezioni
Bilancio proteico negativo
Carenza di ferro,rame,ipocalcemia
Secondarie a fattori emodinamici:
Iponatriemia
Insufficienza renale acuta
Insufficienza renale cronica
PREVALENZA DI TROMBOSI VENOSA PROFONDA
IN PAZIENTI CON SINDROME NEFROSICA
N
Total
%
Doppler
Andrassey et al (1980)
21
84
25
Clinica
Ilach (1982)
Pohl (1984)
Cameron (1988)
Cameron (2000)
3
3
11
12
118
59
90
191
2.5
5.5
12
6
81% venosa
20% arteriosa
• Trombosi venose in corso di sindrome
nefrosica:
•
•
•
•
•
•
Vena profonda della gamba
Vena cava inferiore
Vena cava superiore
vene mesenteriche
Vene sovraepatiche
Seno sagittale
PREVALENZA DI EMBOLIA POLMONARE
N
Total
%
V/P Scinti Ogg et al (1982)
Llach et al (1982)
Kuhlmann (1981)
Andrassay (1980)
TOTALE
7
7
4
7
25
37
70
26
80
213
19
10
26
9
12
Clinica
2
7
0
4
15
28
37
90
70
26
191
414
5
8
0
15
8
7
Ogg et al (1982)
Cameron (1989)
Llach (1982)
Kuhlmann (1981)
Cameron et al (1997)
TOTAL
• FATTORI FISICI
– Pazienti allettati
– Ipovolemia/emoconcentrazione
–  viscosità ematica ( Ht +  fibrinogeno +
alterazioni della funzione endoteliale) (Rabelink et
al, 1994)
• ALTERATI LIVELLI DI ZIMOGENI E PRO-FATTORI
– Aumento di fattori procoagulanti
– Nella popolazione normale fibrinogeno e fattore VII
sono predittivi di malattie vascolari
• ALTERAZIONI DELLA FIBRINOLISI E PROTEINE
REGOLATRICI
– Fattori che inibiscono la fibrinolisi
– Fattori che promuovono la trombosi (AT III
(Kauffman, 1978) ma  a,-macroglobulina (Boneau,
PESO MOLECOLARE E LIVELLI PLASMATICI NELLA SINDROME
NEFROSICA DI PROTEINE COINVOLTE NELLA COAGULAZIONE
(da Cameron, 1998)
Cofattori e zimogeni
von Willebrand
Fattore V
Fibrinogeno
Fattore VII
Fattori XI, XII, II, X, IX
da
840.000
350.000
330.000
200.000
160-55.000



=
=
Proteine regolatrici
a, macroglobulina
Plasminogeno
Protein S
AT III
Protein C
840.000
81.000
75.000
68.000
65.000

=
=
=
=
IPOVOLEMIA
IMMOBILITÀ
EMOCONCENTRAZIONE
 AGGREGAZIONE
PIASTRINICA
TROMBOSI
ARTERIOSA
ATEROGENESI
 ANTITROMBINA III
 FIBRINOGENO
PROTEINA C
MACRO GLOBULINA
von Willebrand
TROMBO
EMBOLISMO
VENOSO
FATTORI DI RISCHIO E CLINICA DELLA TROMBOSI DELLE
VENE RENALI(RVT) ASSOCIATA A SINDROME NEFROSICA
• Fattori di rischio maggiore
• RVT acuta:
• RVT bilaterale :
albumina < 2.0 g/l
 AT-III
dolori al fianco
renomegalia
ematuria, piuria
 creatinina
rottura del rene, ematoma retroperit.
infarto renale
IRA oligurica
• RVT cronica (adulto): asintomatica
 creatinina
embolia polmonare Fanconi
edema asimmetrico XDP urine
varicocele sx
Ipertensione
 proteinuria
sindrome cavale
TROMBOSI DELLE VENE RENALI. ASPETTI DIAGNOSTICI
• Sospettata su base clinica e confermata da imaging
• Ecografia + doppler
– Visualizzazione del trombo
– Dilatazione vena renale prossimale al trombo
–  dimensione del rene
– Focolaio o alterazione parenchimale
– Assenza di flusso renale
– Assenza di flusso arterioso intraparenchimale telediastolico
– Nessuna alterazione particolare
• RMN
• Angio - TC
• (Cavografia e Venogramma renale )
TRATTAMENTO DELLA TROMBOSI DELLE VENE RENALI
• Prevenire l’embolia polmonare
• Arrestare la propagazione del trombo
• Preservare la funzione renale
TRATTAMENTO DELLE COMPLICANZE TROMBOEMBOLICHE
• Terapia anticoagulante
– Non indicata nella prevenzione della trombosi
– Indicazioni attuali:
a. nella trombosi della vena renale
b. in presenza di altri eventi trombotici
c. in presenza di altri fattori di rischio maggiori
– Inizio trattamento con eparina, seguito immediatamente o
dopo pochi giorni d anticoagulanti per os
– Resistenza all’eparina: casi di gravi deficit di AT-III.
Includere anche anticoagulanti per os
– INR 2.0  3.0
– Continuare la terapia fino al termine dello stato di
ipercoagulabilità
EPARINE A BASSO PESO MOLECOLARE
• Si legano e attivanti AT-III  inattiva
trombina, Fattori IXa e Xa
• 55 pazienti NS trattati per 6 mesi:
non evidenza di trombosi, emorragia
(Rostoker, 1995)
TERAPIA FIBRINOLITICA
• Esperienza limitata a casi clinici
(Urokinasi,Strptokinasi). Non studi
controllati
• Possibile uso di rTPA locale in caso di
inefficacia della terapia anticoagulante
(Lans, AJKD, 1988)
EFFETTI DELLA DIETA IPOPROTEICA SUL TURNOVER DEL
FIBRINOGENO NEI PAZIENTI CON SINDROME NEFROSICA
(Giordano et al, AJP, 2001)
8
*
*#
400
250
100
Fibrinogen ASR g/1.73 m2/day
Plasma fibrinogen mg/dL
550
*
6
*#
4
2
0
C
NS
NS+LPD
C
NS
NS+LPD
CONSEGUENZE METABOLICHE DELLA
SINDROME NEFROSICA
•
•
•
•
•
•
Ipercoagulabilità
Iperlipidemia
Infezioni
Bilancio proteico negativo
Insufficienza renale acuta
Insufficienza renale cronica
IPERLIPEMIA IN CORSO DI SINDROME
NEFROSICA
Colesterolo totale
VLDL
IDL
LDL
Lp (a)
Trigliceridi totali
HDL variabile. Riduzione alcune frazioni HDL3 e HDL 2
Elevate apoproteine B,C ed E. Normali Apo AI e A II(HDL)
FCR of LDL apo B100 [% hr]
ASR of LDL apo B100 [mg/kg/day]
LDL Apo B100 TURNOVER IN
NEPHROTIC SYNDROME
Patients
Controls
Patients
Controls
VLDL Apo B100 catabolism in nephrotic syndrome
Nephrotic
Controls
30
20
Plasma VLDL apo B100
mg/liters
500
400
300
10
200
100
0
( Sain van der Velder et al, KI, 1998)
0
0
10
20
30
40
50
FCR of VLDL apo B100 % hr
FATTORI DI RISCHIO PER L’ATEROSCLEROSI
(da Glass et al, Cell, 2001)
Nella popolazione
generale
Aumenti LDL e VLDL
Riduzione HDL
Aumento lp (a)
Ipertensione
Diabete mellito
Sesso maschile
Aumento dell’omocisteina
Aumento fibrinogeno
Sindrome metabolica
Resistenza insulinica
Obesità
Fumo
Carenza di esercizio
Dieta ricca di grassi
Agenti infettivi
Presenti nella
sindrome nefrosica


P
P
P

P
P
P
P
CORONAROPATIE E SINDROME NEFROSICA
(da Ordonez et al, KI, 1993)
NS
CONTROLLI RR
Infarto miocardio
14.9
2.6
5.8
Infarto + Angina
19.2
5.4
3.2
Infarto + Angina + ECG 25.2
8.9
3.1
Morti (CHD)
1.9
2.8
6.3
ABSOLUTE SYNTHESIS / SECRETION-RATE OF ALBUMIN,
FIBRINOGEN AND VLDL Apo B100 IN PATIENTS WITH
LOW-GRADE NEPHROTIC PROTEINURIA
Grams per day
30
*
 Controls  Proteinuria
15
*
NS
0
ALBUMIN
(From Zanetti et al, AJP, 2001)
FIBRINOGEN
VLDL-Apo B100
Albumin in FSR (%/day)
50
40
30
20
10
0
10
15
20
25
Oncotic pressure (mmHg)
30
35
TRIGLICERIDI E RISCHIO ATEROSCLEROTICO IN
CORSO DI SINDROME NEFROSICA
• VLDL hanno proprietà aterogene e
aumentano il rischio di eventi coronarici
(Alanpovic et al, 1997)
• Lipoproteine ricche in trigliceridi
possono contribuire alla progressione
della malattia renale
LIPID ABNORMALITIES IN NEPHROTIC SYNDROME
Circulating lipids
VLDL 
=
Liver
synthesis
Liver 
secretion
LCAT 

Deposition in tissues
IDL 
 Catabolism
LDL 
 Oxidized LDL

HDL
Atherosclerosis
HDL3
Urine clearance
HDL2
 Removal by liver
STATINE E TRATTAMENTO DELLA IPERLIPEMIA
IN CORSO DI SINDROME NEFROSICA
Studi Paz. Mesi
Lovastatina
20-80 mg
Simvastatina
9
40 mg 7
Col LDL HDL TG
%
82 2-24 -35
105 3’-6
-40
NS
-22
-36 -41
NS
-25
-30 --28
NS
-19
Pravastatina
40 mg 2
26
6
INFEZIONI
Peritoniti, polmoniti,meningiti, più frequentemente in
età pediatrica
Pneumococco, Streptococco, Hemophilus, Klebsiella
Fattori predittivi di peritonite nei bambini:
Età, ipoalbuminemia
Se albumina <1.5 g/dl RR 9.8 (Hingorani 2002)
Ogi et al (AJKD 1994):109 paz con NS per 9,5 mesi.
Episodi infettivi (Sepsi, ARDS, Polmonite,Tubercolosi,
UTI,Enterocolite) in 16 paz (19%)
Prevalentemente infezioni da Gram Rischio correlato con: durata della NS,albuminemia,
immunoglobuline, creatininemia, terapia steroidea
Se IgG < 600 mg/dl RR 6.74
Se Creat >2.0 mg/dl RR 5.31
Se steroidi/immunodepressori RR 10.96
IGF-I AND IGF BINDING PROTEINS IN NEPHROTIC
CHILDREN
( Hoffman et al, KI, 1997)
200
 Controls  Nephrotic
*
1,5
100
1
50
0
*
IGF-1
IGFBP-1
0,5
IGFBP-2
0
mg/l
2
150
m g/ml
2,5
METABOLISMO DELLE PROTEINE MUSCOLARI NEI
PAZIENTI CON SINDROME NEFROSICA
(Garibotto et al, JASN, 2000)
45
30
 Controlli  Sindrome nefrosica
*
*
15
0
*
-15
DEGRADAZIONE
SINTESI
BILANCIO NETTO
EFFETTO DELL’INFUSIONE DI ALBUMINA SULLA SUA
CAPTAZIONE MUSCOLARE NEI PAZIENTI CON SINDROME
NEFROSICA
 Base  Infusione
5
*
9
4
mg/ml
6
g/dl
3
*
2
3
1
0
0
ALBUMINEMIA
CAPTAZIONE MUSCOLARE
DI ALBUMINA
EFFETTO DELL’INFUSIONE DI ALBUMINA (120 min) SUL
TURNOVER PROTEICO MUSCOLARE IN CORSO DI SINDROME
NEFROSICA
*
*
50
nmol/min x 100 ml
40
30
20
10
0
-10
PROTEOLISI
PROTEOSINTESI
 Base  Infusione
• High protein diet
Fractional clearance
 Low protein diet
Molecular radius [Angstroms]
Glomerulonephritis
r= 0.73
p= <0.0001
Rate of decline l/mmol/year
6
• Proliferative
• Membraneous
• Membranoproliferative
5
4
3
2
1
0
0
2
4
6
8
10
12
Proteinuria g/24-h
14
16
18
20
Williams et al, AJM, 1954)