EMOFILIA A: INTRODUZIONE
 Malattia emorragica ereditaria con trasmissione
diaginica, che interessa con rare eccezioni il maschio,
i cui figli saranno tutti normali , mentre le figlie
saranno portatrici dell’anomalia
 Incidenza : 20/100000 maschi neonati
EMOFILIA A: GENETICA 1
 Malattia recessiva legata al cromosoma X , conseguente a
mutazioni puntiformi, delezioni o a mutazioni che
comportano la formazione di un codone di stop
 Enzimi di restrizione  caratterizzazione sede e tipo di
mutazione che avviene
EMOFILIA A: GENETICA 2
 L’enzima di restrizione Taq1 riconosce la sequenza TCGA che
contiene il dimero citosina-guanina , punto “caldo” per quanto
riguarda le mutazioni presenti nell’emofilia
 Il codone arginina ( CGA ) viene trasformato da una mutazione
puntiforme in un codone STOP  l’anomalia molecolare si
traduce in una malattia molto severa con un livello di FVIII:Ag
non dosabile
 Identificate oltre 80 mutazioni puntiformi a carico del gene che
codifica per la sintesi del FVIII , con conseguenti anomalie
qualitative ( 5% dei casi ) e/o quantitative del fattore, alle quali
corrisponde una notevole variabilità del quadro clinico
EMOFILIA A: GENETICA 3
 Tutti i figli maschi di emofilici sono normali
 Tutte le figlie femmine sono portatrici del difetto del
FVIII
 I figli maschi di portatrici hanno il 50% di probabilità
di essere affetti , mentre le figlie di portatrici hanno il
50% di probabilità di essere anch’esse portatrici
EMOFILIA A: GENETICA 4
 L’emofilia nelle donne è estremamente rara:
- unione fra padre emofilico e madre portatrice
- estrema Lyonizzazione cromosoma X “normale” in
femmine portatrici (eterozigoti )
- anomalie a carico del cromosoma X ( s. Turner )
- trasmissione dominante
EMOFILIA A: ASPETTI DIAGNOSTICI PARTICOLARI
DIAGNOSI DI PORTATRICE:
calcoli di probabilità derivati dalla valutazione dell’anamnesi
familiare, FVIII:C e FVIII:Ag
DIAGNOSI PRENATALE:
tecnica del polimorfismo della lunghezza dei frammenti di
restrizione (RFLP ), eseguita su DNA ottenuto dalla biopsia
dei villi coriali tra la X e XII settimana di gravidanza
EMOFILIA A: ASPETTI CLINICI 1
 Clinica eterogenea a seconda dell’anomalia molecolare e di
conseguenza in base alla attività coagulante del fattore
VIII ( FVIII:C ), che in un soggetto normale oscilla tra il
50 e il 200%
 EMOFILIA GRAVE : FVIII:C = 0-2% del normale  emorragie
spontanee , necessità di terapia sostitutiva costante
 EMOFILIA MODERATA: FVIII:C= 2-5% del normale
 EMOFILIA LIEVE : FVIII:C= 5-25% del normale
Le forme moderata e lieve sono raramente complicate da emartri
spontanei; talvolta diagnosi casuale in età adulta post-trauma o chirurgia
EMOFILIA A: ASPETTI CLINICI 2
 Facilità alla formazione di ecchimosi, ematomi, emartri,
emorragie muscolari, spontanei o post-trauma
 Emartri: 75% delle emorragie dell’emofilico
Ginocchia, gomiti, caviglie ecc., con dolore e talvolta
febbricola. Gli emartri ripetuti o trattati tardivamente
portano alla deformazione articolare e alla anchilosi
 Cisti ossee e pseudo tumori: sono complicanze piuttosto
rare ma molto pericolose, generalmente non dolorose, che
causano erosioni ossee, muscolari, nervose.
EMOFILIA A: ASPETTI CLINICI 2
 Ematuria: piu’ frequente negli emofilici gravi, generalmente
origina dalla pelvi di un solo rene
 Complicanze neurologiche: emorragia intra- e/o extracranica che insorge spontaneamente o dopo minimo trauma.
Emorragia epidurale  compressione m. spinale.
Nervi femorale e ulnare compressi da ematomi muscolari
 Epistassi, emottisi: relativamente frequenti, conseguenti a
infezioni o traumi
 Ulcera peptica: per il frequente uso di fans (antidolorifici)
EMOFILIA A: LABORATORIO
 APTT  in modo variabile
 FVIII:C : assente o piu’ o meno ridotta (valutata cimentando
il plasma del pz. con plasma normale depauperato del FVIII)
 FVIII:Ag :  consensualmente al FVIII:C oppure normale
EMOFILIA A: TERAPIA 1
 PRINCIPI GENERALI
Evitare l’uso di FANS
Evitare iniezioni i.m.
Inizio repentino della terapia in caso di sanguinamento per
evitare l’estensione e le complicanze
 TERAPIA SOSTITUTIVA CON FVIII NELL’EMOFILIA
GRAVE.
Quantità di fattore da infondere in funzione del livello plasmatico
desiderato, affinchè l’emostasi avvenga efficacemente, del recupero in
vivo del fattore somministrato, della diffusione intra- ed extra-vascolare
del fattore e della sua emivita biologica (il FVIII ha una emivita di 8-12
ore e una distribuzione prevalentemente intra-vascolare).
EMOFILIA A: TERAPIA 2
 1cc. di plasma fresco congelato contiene 1U di FVIII:C (necessità di
impiegarne cospicue quantità per garantire un adeguato apporto di FVIII )
 1 sacca di crioprecipitato = 100 U di FVIII:C (difficoltà alla precisa
quantizzazione del FVIII contenuto e alla standardizzazione)
 Livello minimo plasmatico emostatico dell’VIII:C, in corso di emorragie lievi
è del 30%; in corso di emorragie piu’ gravi (emartri , ecc.) è del 50%
 Ogni unità di FVIII:C infuso pro Kg determina un aumento del 2% del livello
plasmatico dell’FVIII:C
 Terapia di mantenimento : 75% della dose iniziale da ripetere ogni 8-12 ore a
seconda dei casi, proseguendo per uno o piu’ giorni fino alla risoluzione
dell’emorragia
EMOFILIA A: TERAPIA 3
 Concentrati liofilizzati di FVIII , ottenuti da pool di plasma
di centinaia di donatori , altamente purificati mediante
tecniche di cromatografia o con anticorpi monoclonali e
sterilizzati mediante pasteurizzazione, vapore, temperature
molto elevate o solventi-detergenti
 FVIII porcino : da utilizzare in quei pazienti che sviluppano
anticorpi anti FVIII umano (puo’ causare reazioni
allergiche, reazioni immuni crociate, piastrinopenie)
 FVIII ricombinante: molto costoso, maggiore incidenza
sviluppo inibitori del FVIII (?)
EMOFILIA A: TERAPIA 4
 ANTIFIBRINOLITICI: come terapia di complemento. Controindicati
nell’ematuria
 DDAVP (desmopressina): derivato sintetico dell’ormone antidiuretico.
transitorio di 2-3 volte rispetto ai valori basali del FVIII dopo 30-60’
dall’infusione e.v. , in pz. con emofilia lieve o moderata
 INTERVENTI CHIRURGICI MAGGIORI : il FVIII:C deve essere
mantenuto a 80-100% prima dell’intervento e per 7-10 gg dopo
 TRAPIANTO DI FEGATO
EMOFILIA A: DECORSO E PROGNOSI
 Dagli anni ’60 i concentrati di FVIII hanno
ridotto mortalità e morbilità da emorragia
 Nel 15% dei casi sviluppo di anticorpi anti FVIII
(alloanticorpi di classe IgG)
 Epatopatie da virus B e C
 Infezione da HIV
EMOFILIA A: TRATTAMENTO INIBITORI FVIII
 I pz. “low responders”, con basso titolo di inibitore nonostante la
terapia sostitutiva ripetuta (UB  5 ) possono beneficiare di dosi piu’
elevate di FVIII
 Gli “high responders” ( UB  5 ), hanno il titolo di inibitore che
sale dopo 2-4gg dall’infusione del FVIII con picco tra l’8° e il 21°
giorno
 Efficacia della terapia con concentrati di complesso protrombinico
attivato (FEIBA: factor eight inhibitor bypassing activity)
 FEIBA: 50-60 UI / Kg / die per uno o piu’ giorni , controlla e
risolve il 50% delle s. emorragiche gravi e l’80% di quelle lievi o
moderate
 RITUXIMAB
MALATTIA DI VON WILLEBRAND
 E’ molto probabilmente la più comune tra le coagulopatie
congenite
 Trasmissione ereditaria di tipo autosomico dominante nella
maggior parte dei casi, sia pure con penetranza spesso
incompleta
 Le manifestazioni cliniche sono secondarie alla riduzione
delle due fondamentali funzioni del fattore vW, rappresentate
dall’attività di supporto all’adesione piastrinica alle strutture
vascolari danneggiate e dalla capacità di regolare la secrezione e
la sopravvivenza del FVIII (formazione di complessi nel plasma)
FISIOPATOLOGIA
 Deficit quantitativo o qualitativo del vWF, dovuto a mutazioni
puntiformi e delezioni geniche, solo in parte conosciute, a livello del
cromosoma 12 (dove si trova il gene che codifica per la sintesi del
vWF)
 Il vWF è prodotto nelle cellule endoteliali e nei megacariociti,
dove da una primordiale configurazione dimerica viene assemblato
in polimeri a peso molecolare variabile. I polimeri vengono in parte
liberati nel plasma, nel quale circolano per il 95% complessati con il
FVIII, preservando quest’ultimo da una precoce rimozione dal
circolo e rendendolo disponibile solo se necessario. In parte vengono
immagazzinati nei corpi di Weibel-Palade delle cellule endoteliali e
nei granuli α dei MKC e delle piastrine. Viene liberato in circolo su
stimolazione di trombina, fibrina e istamina.
FISIOPATOLOGIA
 L’omeostasi dei vari polimeri è garantita da una
metalloproteasi clivante (ADAMST 13)
 Il vWF possiede recettori per il collageno e le GPIb e
GPIIb/IIIa piastriniche, svolgendo così un ruolo
importante anche nei meccanismi di adesione e
aggregazione piastrinica
ASPETTI CLINICI
 Nella maggior parte dei casi s. emorragica muco-cutanea di
lieve entità (ecchimosi, epistassi, menometrorragia, petecchie)
 La malattia deve essere sospettata in presenza di s. emorragica
in occasione di minimi traumi o a seguito di interventi chirurgici
 Il livello di vW plasmatico può aumentare in corso di stress,
gravidanza o dopo chirurgia (necessità di tipetere i tests
diagnostici)
 Nei rari casi omozigoti o con doppia eterozigosi (tipo III) la s.
emorragica è grave
LABORATORIO
 TEMPO DI EMORRAGIA: sempre allungato, tranne che
nel tipo I (tipo più frequente), dove può essere normale
 APTT: allungato nella maggior parte dei pz.; può essere nella
norma nei casi con malattia lieve e livelli plasmatici di FVIII:C
normali
 VWF:Ag: test specifico e sensibile, che tuttavia in pz. con
forme varianti (carenti dei polimeri ad elevato PM), può
risultare nella norma.
LABORATORIO
• AGGREGAZIONE PIASTRINICA INDOTTA DA RISTOCETINA
(RIPA): il test di Born che in questo caso valuta l’aggregazione
piastrinica dopo l’aggiunta di ristocetina. E’ alterato nel 60-70% dei
casi
• DOSAGGIO DEL COFATTORE RISTOCETINICO (vWFR:Co): è
il test più sensibile e specifico. Valuta la capacità del vWF plasmatico
di aggregare le piastrine in presenza di ristocetina, impiegando
piastrine normali lavate (prive di vWF plasmatico)
TERAPIA
 Nella maggior parte dei casi la terapia si rende necessaria
in seguito a trauma importante, oppure in preparazione ad
un intervento chirurgico
 La modalità di trattamento dipende dal tipo di malattia,
dalla sua gravità e dalla clinica
 Lo scopo è quello di normalizzare il TE e il FVIII:C e
incrementare il livello plasmatico di vWF, rimpiazzando le
molecole di vWF funzionalmente inefficienti
TERAPIA
 L’introduzione nell’ultimo decennio della Desmopressina (DDAVP),
analogo sintetico della vasopressina con ridotta attività vasomotoria, ha
facilitato il trattamento di molti pazienti con malattia di vW, evitando
così di esporre i pazienti al rischio infettivo conseguente all’uso di
emoderivati (crioprecipitato)
 La DDAVP sembra agire inducendo il rilascio di vWF e FVIII dalle
sedi di deposito (prevalentemente endotelio), con incremento del vWF di
3-4 volte rispetto al basale
 DDAVP per via e.v. o nasale
Effetti collaterali: tachicardia, ipotensione, iperemia volto, cefalea e
iponatriemia. DDAVP controindicata nel tipo IIb, poiche induce una
iperaggregazione piastrinica (preferibile in questo caso l’infusione di
crioprecipitato).