Trattamento farmacologico
dell’aggressività
Alessandro Serretti MD, PhD
Institute of Psychiatry
University of Bologna
Italy
Argomenti
Epidemiologia
 Cause e fattori scatenanti
 Trattamento in acuto: principi e linee guida
 Trattamento in cronico
 Il problema della contenzione
 Aspetti medico-legali

Argomenti
Epidemiologia
 Cause e fattori scatenanti
 Trattamento in acuto: principi e linee guida
 Trattamento in cronico
 Il problema della contenzione
 Aspetti medico-legali

Epidemiologia
10% dei pazienti ricoverati manifesta
comportamenti aggressivi
 Maggiore incidenza nei soggetti giovani di
sesso maschile con diagnosi di
schizofrenia, alcolismo, disturbi mentali
organici, ritardo mentale, epilessia, disturbi
di personalità, bipolari in fase maniacale,
disturbo borderline di personalità Praticamente

tutte…
Epidemiologia (USA)
Circa 40% degli operatori è stato vittima
nel corso della carriera di violenza fisica
 L’aggressione avviene con armi di offesa
naturale (pugni e calci, 72% dei casi), uso
di oggetti (23%), minacce con coltello e/o
con armi bianche o oggetti contundenti
(5%)

Valutazione dell’aggressività nello studio
PERSEO
MOAS (MODIFIED OVERT AGGRESSION SCALE):
• Registra la comparsa di episodi di aggressività e la loro gravità
• Compilabile da personale paramedico per monitorare gli episodi di
aggressività nel periodo di osservazione specificato
• Valuta 4 forme di aggressività
- aggressione verbale
- aggressione verso le proprietà
- autoaggressione
- aggressione fisica verso le altre persone
• Ogni sottoscala presenta 5 items in ordine di gravità crescente
(punteggio da 0 a 4)
Studio PERSEO
2325 pz valutabili per la scala MAOS (ingresso e dimissione)

46.4%: MOAS score > 0 all’ingresso






37.8%: aggressione verbale
20.5% : aggressione verso le altre persone
18.3%: aggressione verso le proprietà
15.7%: autoaggressione
Diagnosi più frequente: schizofrenia
92% pz violenti hanno precedenti ricoveri alle spalle
Studio PERSEO
• The most frequent diagnosis among FPA patients showing aggressive
behaviors was schizophrenia (32.4% of aggressive patients)
• No difference in aggressive behaviours emerges when comparing
results from the overall PERSEO population with those reported in the
subgroup of patients at their first psychiatric admission.
Epidemiologia NB
Le aggressioni vengono denunciate raramente; si suppone
che i dati reali siano circa 5 volte superiori ai dati ufficiali

Problematiche “metodologiche”




definizione non univoca di “comportamento violento”
strumento di rilevamento?
intralci burocratici, tempi lunghi
Problematiche “personali”



sentimenti di colpa
timore di accusa di negligenza e/o inadeguata professionalità
ansia per possibili indagini sul “come” e sul “perché” è avvenuto il
comportamento aggressivo o sulle modalità della propria difesa,
ecc.
Argomenti
Epidemiologia
 Cause e fattori scatenanti
 Trattamento in acuto: linee guida
 Trattamento in cronico
 Il problema della contenzione
 Aspetti medico-legali

Complexity of acute diagnosis
aggressive
symptoms
Substance
misuse
Bipolar
Schizophrenia
Alzheimer &
dementias
Acute
anxiety and
panic
Borderline
personality
disorder
Due
Due to
to the
the direct
direct effect
effect of
of aa
general
condition
medicalmedical
condition
Associated with a disturbance in consciousness
and other cognitive deficits and characterized by
a fluctuating course
Associated with multiple cognitive deficits
(including memory impairment)
Occurring in a pattern rapresenting a change from
previous personality pattern
DELIRIUM DUE TO A
GENERAL MEDICAL
CONDITION
DEMENTIA DUE TO A
GENERAL MEDICAL
CONDITION with
behavioral disturbance
PERSONALITY CHANGE
DUE TO A GENERAL
MEDICAL CONDITION
MENTAL DISORDER DUE
TO A GENERAL MEDICAL
CONDITION
Due to the direct effect of a substance
In excess of that usually encountered with
intoxication or withdrawal
SUBSTANCE INTOXICATION/
WITHDRAWAL
Other SUBSYANCE INDUCED
DISORDER (e.g. SUBSTANCE
INDUCED DELIRIUM)
In the context of delusion or
hallucination
PSYCHOTIC DISORDER
In the context of elevation of
mood
MANIC
or
MIXED
EPISODE in BIPOLAR
DISORDER,
SCHIZOAFFECTIVE
DISORDER
(e.g. SCHIZOPHRENIA, MOOD
DISORDER WITH PSYCHOTIC
FEATURES)
Condizioni associate con la violenza
•
•
•
•
•
•
•
•
•
•
•
•
Stato confusionale acuto
Psicosi organica acuta
Abuso, dipendenza, intossicazione da alcool
Abuso, dipendenza, intossicazione da sostanze
Disturbo antisociale di personalità
Disturbo Bipolare, mania
Disturbo Borderline di personalità
Disturbo delirante
Demenza
Traumi cranici
Ritardo mentale
Schizofrenia
Differential Diagnosis
Mood disorders
“Functional”
disorders
Schizophrenia
“spectrum”
disorders
P
S
Y
C
H
O
S
I
S
Substance
induced
“organic”
mental
disorders
Delirium
Dementia
Amnestic d/o
Treatment of aggressive behavior,
or cure of aggressive brain?



Agitation, aggression and violence
are not just behaviors, but
correlates to neurobiological
alteration of several
neurotransmitters.
Hypthesized orbitofrontal cortex
involvement in the expression of
aggressive behavior
Hypothesized that pathological
aggression, as complex behavioral
disorder, may in part involve
polymorphisms of the dopaminergic
system.
Pietrini P et al, AJP 2000
Chen TJ et al, Med Hyp 2005
Correlati biologici dell’aggressività
Goracci et al. Giorn Ital Psicopat 2005; 11:195-206
Situazioni Associate alla Violenza
Assenza di vie di fuga
 Staff non preparato
 Presenza di oggetti contundenti
 Carenza di osservazione
 Carenza di personale

Fattori scatenanti episodi di violenza

•
•
•
•
•
•
•
•
•
•
•
Ansia
Rifiuto di una richiesta di ricovero da parte del pz
Mancanza di rispetto (reale o immaginaria)
Paura
Frustrazione
Ospedalizzazione coatta
Rabbia
Perdita del lavoro
Lunga attesa
Rumore
Dolore
Deprivazione di sonno
Possibili Presentazioni delle
Urgenze

APERTA: il paziente presenta evidenti
alterazioni del comportamento

COPERTA: il paziente può presentare
oppure no un’alterazione evidente del
comportamento tuttavia ha
un’alterazione significativa del pensiero
o dell’umore (es: ideazione suicidaria,
umore depresso, gravi sintomi ossessivi,
ansia acuta)
VALUTAZIONE
Nella situazione di emergenza non è facile:


valutare le potenzialità aggressive di un pz
calcolare le probabilità di un comportamento
violento
 Spesso
tale valutazione si fonda su
impressioni aspecifiche o su un giudizio
clinico intuitivo
Argomenti
Epidemiologia
 Cause e fattori scatenanti
 Trattamento in acuto: principi e linee guida
 Trattamento in cronico
 Il problema della contenzione
 Aspetti medico-legali

Needs for an Acute Treatment
What should I think about:
 Impact
of acute treatment
 Target of acute treatment
 Available options of acute treatment
 Risks of acute treatment
Agitazione psicomotoria
Obiettivi del trattamento (1/2):




prevenire che il paziente possa determinare
danno a sé o ad altri
limitare comportamenti anomali potenzialmente
pericolosi
ridurre l’intensità dei sintomi psicotici
ridurre l’intensità dei sintomi comportamentali
determinati dalla crisi psicotica (agitazione,
aggressività, sintomi negativi, sintomi affettivi)
Agitazione psicomotoria
Obiettivi del trattamento (2/2):





determinare i fattori che hanno portato
all’evento psicotico acuto
determinare il ritorno al funzionamento
psicosociale dello stato di benessere
sviluppare alleanza terapeutica col paziente e
coi familiari
formulare piani di trattamento a breve e lunga
scadenza
mettere in contatto il paziente ed i familiari con le
risorse terapeutiche ospedaliere e territoriali
http://guidance.nice.org.uk/CG25
http://guidance.nice.org.uk/CG25
Storia remota di violenza: arresti, infrazioni nella guida,
coinvolgimento in procedimenti legali, tendenza a punire i figli, o
a seviziare gli animali in epoca infantile, problemi costanti con le
autorità in epoca adolescenziale
Gravità violenze precedenti: maggior rischio da le azioni violente compiute con mezzi fisici,
poi, senza strumenti, fino a comportamenti verso gli oggetti).
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Abuso di sostanze o di alcool:
intossicazione in atto o condizioni di
astinenza
Anamnesi medica e neurologica: danni
neurologici, soprattutto del lobo
frontale,
vasculopatie
cerebrali,
demenza di Alzheimer o cerebropatia
infantile
Sistemi di supporto (famiglia, amici, gruppo religioso)
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Comportamento durante il colloquio (crescendo progressivo
dell’attività psicomotoria durante il colloquio da aggressività
verbale a turpiloquio ad atteggiamenti comportamentali, fino
all’atto di violenza).
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Aggresive and Violent Patients:
Risk Assessment
Porta el al 2007
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• Designated area or room for the purpose of reducing arousal and/or agitation.
• Use de-escalation techniques before other interventions. Continue to use verbal deescalation even if other interventions are necessary.
• One staff member should assume control of a potentially disturbed/violent situation. This
staff member should:
– manage others in the environment (for example, removing other service users from the
area, getting colleagues to help and creating space) and move towards a safe place
– explain to the service user and others nearby what they intend to do, giving clear, brief,
assertive instructions
– ask for facts about the problem and encourage reasoning (attempt to establish a
rapport; offer and negotiate realistic options; avoid threats; ask open questions and ask
about the reason for the service user’s anger; show concern and attentiveness through
non-verbal and verbal responses; listen carefully; do not patronise and do not minimise
the service user’s concerns)
– ensure that their own non-verbal communication is non-threatening and not
provocative.
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Approccio al pz agitato
Dove incontrare il paziente
•
•
•
•
•
•
Ambiente adeguato: evitare spazi ristretti, corridoi frequentati
da altri pz
Allontanare familiari o altri pz agitati
Avere SEMPRE una via di fuga: posizionarsi tra il paziente e
la via d’uscita
Porta aperta o colleghi che osservano la scena
Evitare la presenza a portata di mano o sulla
scrivania/tavolo/ripiano di armi potenziali (biro, siringhe,
forbici, vetreria, oggetti contundenti, ombrelli, sedie leggere)
Evitare di avere addosso oggetti “da vittima”, utilizzabili
come appigli o armi (lunghi portachiavi, ciondoli, forbici,
cravatte)
Approccio al pz agitato
Come avvicinarsi al paziente
•
•
•
•
Non ci si deve inoltre avvicinare al paziente con
modalità rapide e decise in senso frontale, poiché può
essere percepito come un atteggiamento di confronto,
di sfida
Evitare il contatto diretto e prolungato nello sguardo
degli occhi del paziente
Sorridere o ridere può essere interpretato da parte dal
paziente in senso aggressivo e dispregiativo
Avvicinarsi al lato del paziente in posizione laterofrontale porgendo sempre il proprio emicorpo,
riducendo così la superficie che può essere oggetto di
aggressione
Approccio al pz agitato
Atteggiamento








Inutile far attendere un pz in ‘escalation’ di aggressività
Attenzione al linguaggio non verbale
Mai voltare le spalle ad un pz potenzialmente violento, MAI
PERDERE IL CONTROLLO VISIVO
Consentire uno spazio fisico maggiore del normale
(distanza consigliata circa 1,5 mt-fino a 4)
DIMOSTRARE SICUREZZA
Riconoscere quando la violenza è imminente
Se c’è una sensazione di ansia è giusto seguire il proprio
istinto e proteggere la propria sicurezza personale
Evitare da parte del minacciato qualsiasi manifestazione di
perdita di controllo emotivo e motorio
Approccio al pz agitato
Colloquio







Restare calmi, con atteggiamento tranquillo e accogliente
Parlare lentamente, a basso volume, con frasi corte, concetti
semplici e concreti
Incoraggiare la verbalizzazione
Lasciare tempo al paziente per esprimere e descrivere i
sentimenti
Fornire al pz la possibilità di scegliere qualcosa (es luogo del
colloquio)
Avvertire che la violenza non sarà tollerata e che sarà
considerato responsabile delle azioni commesse, offrendo
aiuto (es sedativi) nel caso in cui non sia in grado di controllarsi
TRASFORMARE LA SITUAZIONE DI EMERGENZA IN UN
CONTESTO IN CUI SIA POSSIBILE PARLARE E NON AGIRE
Approccio al pz agitato
Colloquio: cosa non fare



MAI interrompere il pz in modo autoritario e
minaccioso utilizzando la mano, il dito puntato,
alzando il volume della voce, avvicinandosi sino
a sfiorarlo fisicamente
MAI esprimersi in modo provocatorio, emettere
giudizi, fornire interpretazioni
MAI formulare promesse che poi non possono
essere mantenute (evitare il ricovero, non
somministrargli farmaci o di rimandarlo a casa
nell’immediatezza)
Approccio al pz agitato
Pz minaccioso: qualche suggerimento




Deviare l’aggressività da una persona ad un problema più
generale (“Non credo che lei voglia aggredire un semplice
infermiere, ho avuto l’impressione che il problema di cui
parlava fosse più importante”).
Può essere tranquillizzato da una persona (il garante) di cui
ha fiducia e la cui presenza serve a diluire la montata di ansia
e di aggressività (familiari, medico)
Familiarizzare col paziente (offrire una sigaretta, prepararsi un
caffè, dividere e consumare del cibo, trovare interessi che
uniscono, comunanze di gusti, aver vissuto uguali esperienze)
Essere individualizzati può permettere al paziente di provare
quell’empatia che può essere un freno inibitorio
Approccio al pz agitato
E’ FONDAMENTALE…

SAPERE QUANDO INTERROMPERE IL
COLLOQUIO

Quando il trattamento farmacologico è
necessario

Quando il TSO è necessario, se qualsiasi
altro intervento è impossibile
Aggressive and Violent Patients:
Acute intervention goals
http://guidance.nice.org.uk/CG25
http://guidance.nice.org.uk/CG25
Come i pazienti vedono l’intervento farmacologico..
Si rilassi!
sono solo 20mg
•
Oral medication should be offered before parenteral medication, oral
and intramuscular medications should be prescribed separately and
the abbreviation of o/i/m should not be used. D
•
The Medicines and Healthcare products Regulatory Agency has
warned against the use of risperidone or olanzapine in the treatment of
behavioural symptoms of dementia, due to increased risk of stroke
and death. B
•
Sufficient time should be allowed for clinical response between oral
doses for rapid tranquillisation. B
http://guidance.nice.org.uk/CG25
• If parenteral treatment proves necessary, the intramuscular route (i/m)
is preferred over intravenous (i/v) from a safety point of view
• Sufficient time should be allowed for clinical response between
intramuscular (i/m) doses of medications for rapid tranquillisation. B
• The use of two drugs of the same class for the purpose of rapid
tranquillisation should not occur. D
http://guidance.nice.org.uk/CG25
• If immediate tranquillisation is essential then intravenous administration
may be necessary. If it is used, staff should be appropriately trained to
recognise symptoms of respiratory depression, dystonia or
cardiovascular compromise (such as palpitations, significant changes in
blood pressure, or collapse). D
• In very exceptional circumstances, which should be specified and
recorded, i/m haloperidol in combination with i/m promethazine, or i/m
midazolam alone may be considered as an alternative to intravenous
administration of benzodiazepines or haloperidol.
http://guidance.nice.org.uk/CG25
http://guidance.nice.org.uk/CG25
http://guidance.nice.org.uk/CG25
http://guidance.nice.org.uk/CG25
http://guidance.nice.org.uk/CG25
Remedial measures in rapid
tranquillisation
Problem
Remedial measures
Acute dystonia
(including oculogyric crisis)
Give procyclidine 5-10 mg IM or IV or
benzatropine 1-2 mg IM.
Reduced respiratory rate
(<10/min) or SaO2 (<90%)
Give oxygen, raise legs, ensure pts is not lying
face down. Give flumazenil if BDZ-induced
respiratory depression suspected. If induced by
any other sedative agent: transfer to a medical
bed and ventilate mechanically.
Irregular or slow pulse
(<50/min)
Refer to a specialist medical care immediately
Fall in blood pressure (>30 Have patient lie flat, tilt bed towards head.
mmHg orthostatic drop or <50 Monitor closely.
mmHg diastolic)
Increased temperature
Withhold antipsychotics: (risk of NMS and
perhaps arrhytmia). Check creatinine kinase
urgently.
Guidelines for the use of Clopixol
Acuphase (zuclopenthixol acetate)
Acuphase has no place in rapid tranquillisation: its action is not rapid.
It should be used only after an acutely psychotic patient has required repeated injections
of short-acting antipsychotic drugs such as haloperidol or olanzapine, or sedative drugs
such as lorazepam.
Acuphase should be given only when enough time has elapsed to assess the full response
to previously injected drugs: allow 15 min after IV injections; 60 min after IM.
Acuphase should never be administered:
 in an attempt to “hasten” the antipsychotic effect of other antipsychotic therapy
 for rapid tranquillisation (onset of action is too slow)
 at the same time as other parental antipsychotics or BDZ (may led to oversedation
which is difficuly to reverse)
 as a “test dose” for zuclopenthixol decanoate depot
 to a patient who is physically resistant (risk of intravasation and oil embolus).
Acuphase should never be used for, or in, the following:
 patients who accept oral medication
 patients who are neuroleptic naïve
 patients who are sensitive to EPSE
 patients who are unconscious
 patients who are pregnant
 patients with hepatic or renal impairment
 patients with cardiac disease
Rapid tranquilization:
the American expert consensus
THE EXPERT CONSENSUS PANEL FOR BEHAVIORAL EMERGENCIES 2005
Allen et al 2005
CONDITION
PREFERRED OPTIONS
(FIRST LINE)
ALTERNATE OPTIONS
•No data available
BDZs
Atypical antipsychotic (SGA) or
haloperidol but no single SGA
emerges as a nonspecific
replacement for haloperidol
• Acute psychosis, violent and
incontrollable patients
Haloperidol (ECG?) + BDZs
Haloperidol alone, when patients
medically compromised
• Agitazion in schizophrenia or
mania
(oral treatment)
Oral Haloperidol alone or + BDZs
Oral Risperidone alone or + BDZs
Oral Olanzapine alone or + BDZs
Divalproex + risperidone or
olanzapine or haloperidol
Oral ziprasidone
Quetiapine
Perphenazine
Droperidol
Chlorpromazine
• Agitazion in schizophrenia or
mania
(i.m treatment)
I.M. haloperidol or ziprasione +BDZ
I.M. olanzapine
I.M. ziprasidone
I.M. BNZs
I.M. Haloperidol
I.M. Perphenazine
I.M. Droperidol
I.M Chlorpromazine
•No specific treatments
•Specific benefits (intoxication)
American expert consensus
Opzione migliore
Opzione alternativa
Migliore scelta per
diminuire lo stato di
agitazione
Droperidolo (non in
commercio in Italia)
Lorazepam
Aloperidolo
Antipsicotici atipici
Farmaci con più alto profilo
sedativo
Lorazepam
Droperidolo (non in
commercio in Italia)
Aloperidolo
Antipsicotici atipici
Più rapida efficacia
Somministrazione
endovenosa o
intramuscolare di
midazolam, lorazepam,
aloperidolo, droperidolo
Somministrazione
intramuscolare di
clorpromazina, tioxanteni,
loxapina, diazepam
Somminitrazione per os di
antipsicotici a dispersione
orale o di antipsicotici in
formulazione liquida
Emergency treatment in state of
agitation or violence
oral single dose and maximum daily dose
Mean recommended
Maximum daily dose
single dose (mg)
(mg)
1 – 2.5
7.5
10
60
50 – 100
200
Haloperidol
5 – 10
40 – 60 (??)
Risperidone
2
12
Olanzapine
10
40
compound
Lorazepam
Diazepam
Levomepromazine
Benkert und Hippius 2005
Emergency treatment in state of
agitation or violence
parenteral single dose and maximum daily dose
compound
Mean
Maximum daily dose
recommended
(mg)
single dose (mg)
Lorazepam (i.m. or i.v.)
2–4
7.5
Diazepam (i.m. or i.v.)
5 – 10
60
Haloperidol (i.m. or i.v.)
5 – 10
40 – 60
Levomepromazine (i.m. only)
25 – 50
200
Olanzapine (i.m. only)
10
20
Ziprasidone (i.m. only)
10 – 20
40
Benkert und Hippius 2005
Antipsicotici

Non > 1000 mg clorpromazina equivalenti
Antipsicotici
La scelta del farmaco antipsicotico è guidata
da:

Elementi anamnestici:


Es: a quale trattamento il paziente ha risposto
in passato ? Quali effetti collaterali ha avuto ?
Ci sono importanti malattie concomitanti
(epilessia per esempio) ?
Elementi di laboratorio:

Es: disionemie, ECG …
Antipsicotici
È’ importante:




Utilizzare la minima dose efficace
Evitare le politerapie con l’eccezione del trattamento AP +
BDZ
Evitare le somministrazioni a dosi superiori a quelle
consigliate
Dosi basse in caso di:



Verosimili alterazioni farmacocinentiche (es:
paziente con ipofunzionalità organi emuntori, pz
anziano …)
Versomili alterazioni farmacodinamiche (malattie
concomitanti, stato di disidratazione)
Possibili interazioni farmacologiche (attenzione se il
paziente fa delle politerapie)
Farmaci
antipsicotici
Dose raccomandata
giornaliera (mg/die)
(tratto da [Lehman,
2004])
Clorpromazina
equivalenti (mg/die)
(dose in mg con
stessa potenza di
100
mg
di
clorpromazina)
Equivalenti a 1000 Emivita
mg
si (ore)
Clorpromazina
(mg/die)
Antipsicotici di prima generazione
Fenotiazine
Clorpromazina
300 – 1000
100
1000
6
Flufenazina
5 – 20
2
20
33
Mesoridazina
150 – 400
50
500
36
Perfenazina
16 – 64
10
100
10
Tioridazina
300 – 800
100
1000
24
Trifluoroperazina
15 – 50
5
50
24
5 – 20
2
20
21
Loxapine
30 – 100
10
100
4
Molandone
30 – 100
10
100
24
Butirrofenoni
Aloperidolo
Altri
Antipsicotici di seconda generazione
Aripiprazole
10 – 30
-
-
75
Clozapina
150 – 600
50*
500*
12
Olanzapina
10 – 30
2,5*
25*
33
Quetiapina
300 – 800
100*
1000*
6
Risperidone
2–8
1,1*
11*
24
Ziprasidone
120 – 200
-
-
7
> 1000 mg equivalenti

In caso di superamento delle dosi consigliate è
necessario:

Eseguire un ECG prima delle somministrazioni di alte
dosi di farmaco

Ripetere l’ECG periodicamente

Aumentare lentamente le dosi

Attenzione alle interazioni farmacologiche

Regolari EO che includano i parametri cardiaci e del
funzionamento del SNC
Antipsicotici

Promazina (talofen)

Nel trattamento adiuvante a breve termine
dell’agitazione psicomotoria:

100 – 200 mg 4 volte al giorno (20 – 50
nell’anziano)

1 fl talofen 2ml = 50 mg
Antipsicotici

Levomepromazina (Nozinan)

12.5 – 50 mg ogni sei ore in caso di
grave agitazione.
Antipsicotici

Clotiapina (entumin)

100 – 120 mg/die per via im

Max 360 mg/die

I fl entumin 4 ml = 40 mg
Mortalità iatrogena

Sindrome maligna da neurolettici

Tossicità cardiaca
Mortalità iatrogena?

A 43-year-old physician entered the emergency department,
having driven himself to the hospital. He reported to the triage
nurse that he had taken 100 lithium tablets and 40 imipramine
tablets within the last 15 minutes. He also gave her the name of
his treating psychiatrist. Because the patient was so coherent,
and perhaps because he identified himself as a physician,
standard triage protocols were ignored. The patient's vital signs
were not recorded, and the nurse reported the information she
had obtained to the emergency physician. The emergency
physician also overlooked normal protocols, and proceeded to
call the patient's psychiatrist. While he was on the telephone
awaiting a response, the patient collapsed and was resuscitated
only after strenuous efforts by the emergency department staff.
Mortalità iatrogena?

A 39-year-old patient was brought to the emergency department stating
that she was the “bionic woman.” She did not further clarify that
description, but said that her primary concern was her difficulty
unlocking the door when she arrived at work that morning. She thought
that she should be evaluated by a doctor.

Her vital signs were reported as within normal limits, including a
temperature of 35°C, blood pressure of 100/40 mm Hg, and a
respiratory rate of 15 per minute. Because she looked somewhat
disheveled and seemed to be an unreliable historian, the decision was
made to hospitalize her on the psychiatric unit of the general hospital,
where she received her first physical examination. She was noted to
have sparse body hair (she had been wearing a wig), her vital signs
were as reported, and she had distinctly hypoactive reflexes. She also
had a 14-inch well-healed horizontal scar at the base of her neck, which
she said was a result of a thyroidectomy some 20 years earlier.
Laboratory studies confirmed that she had virtually no endogenous
thyroid hormone. Thyroid replacement led to complete recovery.
Sindrome maligna da neurolettici

Insorge dopo pochi giorni dall’inizio del
trattamento con neurolettici

Raggiunge l’acme in poche ore e può
durare da 5 a 10 giorni

Può portare a morte il paziente

Si calcola che abbia un’incidenza dello
0.5 %

Soggetti a rischio sono maschi giovani,
non schizofrenici, con danni cerebrali,
alcolisti, tossicodipendenti.

Condizioni generali scadute sono un
fattore di rischio.

Marcata rigidità muscolare

Iperpiressia

Alterazione dello stato di coscienza

Tachicardia, labilità della PAO

Incontinenza urinaria, scialorrea, dispena,
discinesia

Elevati livelli di CPK (range normale 1-250
U/L, possono arrivare a 10.000 o più)

Leucocitosi (> 10.000 / mm3)

Alterata funzionalità epatica ( vedi
prossima)

Rabdomiolisi (> 55 ng/ml)
Esami funzionalità epatica
Parametro
Valori di riferimento
Proteinemia
Albuminemia
bilirubina totale
6,5-7,5 g/100mL
3,5-4,5 g/100mL
massimo 1,2 mg/100mL
GOT / AST
10-50 U/L
GPT / ALT
10-40 U/L
GAMMA GT
7-33 U/L
ALP
80-260 U/L
TRATTAMENTO

Sospensione del NL

Monitoraggio condizioni vitali (PAO, respirazione)

Idratazione e bilancio idrolitico
FARMACI

DANTROLENE inibisce la liberazione di Ca ++
(DANTRIUM 400 mg/die)

AMANTADINA dopaminoagonista
(MANTADAN 200 – 300 mg/die)

BROMOCRIPTINA dopaminoagonista
(PARLODEL 5mg/4h)
Tossicità cardiaca

Evento abbastanza frequentemente
associato all’uso in cronico dei farmaci
antipsicoici





Miocarditi
Miocardiopatie
Patologie cardiache associate ad aumento di
peso ed ipertrigliceridemia / ipercolesterolemia
Alterazioni della conduzione elettrica
Le alterazioni più temibili in acuto sono le
alterazioni della conduzione miocardica

L’allungamento del tratto QTc è elemento a rischio di
aritmia ma non è associato ad aritmia in modo
assoluto

Altri elementi elettrocardiografici ad alto rischio di
aritmie sono gli “early after depolarization” ed il
fenomeno della dispersione del QT

L’allungamento del QTc va pertanto considerato
insieme a tutti gli altri fattori di rischio che sono di
diversa natura e vengono distinti in controllabili e non
controllabili
Fattori di rischio per aritmie
Fattori di rischio
controllabili
Malattia coronarica
Attacco cardiaco
Diabete
Elevati livelli di colesterolo; elevata pressione arteriosa
Fumo di sigaretta
Abuso di alcol o di droghe
Elevato BMI
Stile di vita sedentario. Eventi stressanti
Interventi chirurgici cardiaci
Alterazioni elettrolitiche
Trattamenti farmacologici
Fattori di rischio non
controllabili
Fattori genetici
Storia familiare di patologie cardiache
Patologie cardiache congenite
Età avanzata
Genere
Meccanismi molecolari

Gli antipsicotici possono alterare il ritmo di
polarizzazione e ripolarizzazinoe dei miociti
legandosi ai canali ionici delle membrane cellulari

Studi in vitro hanno dimostrato che l’allungamento
del QT (uno degli indici più sensibili per il rischio
di eventi aritmici) è direttamente proporzionale
alla concentrazione del farmaco e alla forza di
legame molecolare tra il farmaco e i canali ionici
Meccanismi molecolari
Antipsicotico
Funzione del canale
ionico inibita dal
legame con il
farmaco
Antipsicotici a
basse dosi
Piccole variazioni all’ECG
Meccanismi molecolari
Antipsicotico
Funzione del canale
ionico inibita dal
legame con il
farmaco
Antipsicotici ad
alte dosi
Ampie variazioni all’ECG
Cosa accade all’ECG?
NORMAL
ECG
QTc = QT/ √RR
< 450ms
M<
Cosa accade all’ECG?
ECG normale: la fasi di
depolarizzazione sono determinate
dall’azione orchestrata dei diversi
canali ionici
Cosa accade all’ECG?
Quando la funzione dei canali ionici
è inibita, l’onda di depolarizzazione
cambia
Cosa accade all’ECG?
La forma dell’onda di
depolarizzazione cambia in modo
specifico a seconda di quale canale
è implicato dall’azione del farmaco.
L’allungamento dell’onda è il
fenomeno più frequente.
Cosa accade all’ECG?
Quando l’onda di
depolarizzazione si allunga, si
allunga anche il QT all’ECG
L’allungamento del QT è un
fattore di rischio per eventi
aritmici. Un modo migliore per
indicarlo è “QTc” (QT corretto
per la frequenza cardiaca)
Cosa accade all’ECG?
QTc=500 – 520 ms
Fibrillazione ventricolare
Torsade de pointes
Ritorno al normale ritmo
sinusale
Dalle molecole alla clinica

L’allungamento del QTc non è un fattore predittivo
certo di aritmia

L’allungamento del QT può essere considerato un
fattore di rischio per eventi aritmici

Altre variabili sono implicate e sono altrettanto
iportanti
Pharmacovigilance Working Party Public Assessment
Report on Neuroleptics and Cardiac safety:
GUIDELINES

Caution in patients with cardiovascular disease or family history of QT
prolongation

Baseline ECG prior to treatment (Not in all Guidelines!)

During therapy, the need for ECG monitoring should be assessed on an
individual patient basis

Whilst on therapy, reduce dose if QT is prolonged and discontinue if
QTc is >500ms

Periodic electrolyte monitoring recommended

Avoid concomitant neuroleptics
RISK FACTORS CONTRIBUTING TO QTC
INTERVAL PROLUNGATION
Risk Level
Agent
Highest Risk:
-ECG required or strongly
recommended;
• Thioridazine;
• Mesoridazine;
• Droperidol;
• Pimozide;
• Haloperidol in large doses;
Mild to Moderate Risk: when
prescribed alone or with a
metabolic inhibitor
• Quetiapine;
• Ziprasidone;
• Chlorpromazine;
Little or no risk when prescribed
alone or with a metabolic inhibitor;
• Haloperidol (oral)
• Olanzapine;
• Risperidone;
• Clozapine;
• Aripiprazole;
Antipsicotici: Warning

AIFA: 28 febbraio 2007

I farmaci antipsicotici: Aloperidolo, Amisulpride,
Bromperidolo, Clorpromazina, Clotiapina,
Clozapina, Dixirazina, Droperidolo Flufenazina,
Levomepromazina, Levosulpiride, Perfenazina,
Periciazina, Pimozide, Proclorperazina, Promazina,
Quetiapina, Risperidone, Sulpiride, Tiapride,
Trifluoperazina, Veralipride, Zuclopentixolo sono a
rischio di allungamento del QT e di precipitazione di
eventi aritmici
Punti principali

Tutti i farmaci antipsicotici possono modificare il tratto
QT. Nel soggetto sano, in genere, questa alterazione
non è tale da determinare conseguenze gravi.

Soggetti anziani di sesso femminile sono
tendenzialmente più a rischio, specie quando
vengono utilizzati alti dosaggi.
[Tay, 2007; Lin, 2004]
Antipsicotici tipici
Tioridazina
-
(Melleril) (300-800 mg/die; t1/2=20h)
Fenotiazina
Black box da parte della FDA nel 2001
Ritirata dal commercio in tutto il mondo nel giugno 2005
Provoca un allungamento consistente del QT
50 mg 23 ms; 300mg  35.6 ms
Antipsicotici tipici

Aloperidolo (Haldol, Serenase)
-
-
-
Alte dosi di somministrazione, soprattutto IV sono associate a
forti aumenti del tratto QT e possibilità di Tdp ed exitus
70 mg in 2.5h  +43ms (35fiale da 2mg / 14fiale da 5mg)
35 mg in 1.8h  +204ms (17.2 fiale da 2 mg / 7 fiale da 5
mg)
Cut off: 35mg / 24h; 15mg  4.7ms – 8.9ms
Usualmente non c’è alterazione del tratto QT quando
l’aloperidolo è somministrato per os
Antipsicotici atipici

Clozapina (150-600mg/day; t1/2=12h)
-
Scarsi effetti sul QT, anche se un allungamento dose – dipendente è
stato rilevato
[Merrill, 2005; Haddad, 2007]

Risperidone (2-8 mg/day; t1/2=24h)
-
4-12 mg  +2ms
16mg  +11.6ms
Non > rischio di allungamento del QTc quando utilizzato insieme alla
clozapina, ma nemmeno risultati terapeutici migliori
[Anil Yagcioglu, 2005]

Olanzapina (10-30 mg/day; t1/2=33h)
-
Inizia ad avere effetti sul QT a dosi maggiori di 15 mg/die
20 mg  +6.8ms - +15ms
Antipsicotici atipici

Quetiapina (300-800 mg/day; t1/2=6)
-

750 mg  +19.7ms (open study)
Studi casi controllo hanno riportato assenza di effetto sul QT
Aripiprazolo (10-30 mg/day; t1/2=75h)
-
Il suo uso non è stato associato ancora ad alterazione del QT
40
35
Allungamento del QTc associato
all’uso di diversi antipsicotici (sinopsi di
4 review)
30
25
20
Welch 2000
William 2007
Potkin 2003
Harrigan 2004
15
10
5
0
aripiprazolo 15 olanzapina 20 quetiapina 750
mg
mg
mg
-5
ziprasidone
risperidone 16 tioridazina 300
mg
mg
aloperidolo
15mg
sertindolo
Acute management of psychosis

COCKTAIL APPROACH
 Two or more medications given at about the same time.



Used by approximatively 55% medical directors
Caution!
CHASER APPROACH
 One medication given in repeated doses if necessary

and followed later by a second medication.
Used by approximatively 15% medical directors


An “universal” drug for the acute phase does not exist
The agitation requires clinical experience for
establishing hierachic targets of intervention:
Sedation
 Stabilization
 Aggressive/dysphoria reduction
 Psychotic symptoms reduction


Agent selection in acute phase of treatment critical to
long-term compliance and wellness of patient.

Try to make procedures flexible and simple as possible;

Try to use a monotherapy, avoiding if possible to use several
medications;

A combination of an antipsychotic and benzodiazepine may be an
effective treatment in patients for whom monotherapy will be
insufficient

Behavioral, psychological, and pharmacological interventions
should be use simultaneously for the treatment of acute psychotic
patient

Guidelines: Pros and Cons
E’ successo che fare?
POSSIBILI REAZIONI

La prima reazione è la rabbia per non
essere stati protetti dalla struttura, dai
medici, dai colleghi e il desiderio di
rappresaglia
Scarsa soddisfazione nel lavoro

Ansia
Scarsa concentrazione
Diniego
Insicurezza
Sentirsi turbato
Cambiamento di lavoro
Autocolpevolizzarsi
Paura di occuparsi di pazienti graviRifiuto di identificarsi con i pazienti
Irritabilità
Rabbia
Cefalea
Depressione








E’ successo che fare?





Sessioni di ‘debriefing’ di tutta l’equipe
immediatamente dopo l’episodio sono utili per
tutti
Ricavare una descrizione precisa di cosa è
successo
Valutare i sentimenti di rabbia e impotenza che
possono emergere
Discussione su come prevenire il ripetersi
dell’episodio
Le vittime di episodi di violenza sono a rischio
di sviluppare un Disturbo Post Traumatico da
Stress!
Argomenti
Epidemiologia
 Cause e fattori scatenanti
 Trattamento in acuto: principi e linee guida
 Trattamento in cronico
 Il problema della contenzione
 Aspetti medico-legali

Spettro d’azione degli
antipsicotici
Schizofrenia
 Psicosi
 Depressione con manifestazioni
psicotiche
 Mania
 Alcuni disturbi di personalità (es.
Borderline)
 Demenza

Antipsicotici
Tipici o prima generazione
(clorpromazina, aloperidolo …)
 Atipici o seconda generazione
(risperidone, olanzapina, clozapina …)

Antipsicotici Tipici

fenotiazine:
– clorpromazina (alifatica)
– tioridazina (piperidina)

butirrofenoni:
– aloperidolo
– droperidolo (non in commercio in Italia)

tioxanteni:
– flupentixolo
– clopentixolo

benzamidi:
– sulpiride
Azioni degli Antipsicotici Tipici




Blocco recettori dopaminergici nel sistema
mesolimbico
Effetti collaterali mediati dal blocco dei
recettori nigrostriatali
Proprietà anti-emetiche dovute
all’antagonismo DA
Notevoli effetti collaterali acuti e cronici
Antipsicotici Atipici
Clozapina
(Leponex)
Risperidone (Risperdal)
Olanzapina (Zyprexa)
Quetiapina (Seroquel)
Aripiprazolo (Abilify)
Ziprasidone (Geodon)
Maggiormente usati in quanto più tollerati e più
efficaci in certi aspetti (es. Sintomi negativi)
Risposta alla terapia antipsicotica

Primi giorni di trattamento:
effetto calmante e riduzione dell’eccitabilità

La risposta vera e propria è variabile, di solito:



inizio di risposta terapeutica dopo una settimana di terapia
una piena risposta terapeutica durante le prime 6 settimane
Una dose terapeutica per un adeguato periodo di tempo
(per esempio aloperidolo 10 mg/die per sei settimane)
produce :



una buona risposta 1/3 dei pazienti
una risposta parziale 1/3 terzo
una minima o nessuna risposta in 1/3 pazienti
Tratto da: SR Pathare, C Paton, ABC of mental health:Psychotropic drug treatment, BMJ, 1997; 315:661-664
Grado di sedazione e potenza antipsicotica

I vecchi, tradizionali, farmaci si differenziano usualmente
per il grado di sedazione che inducono



L’opposto si verifica per la potenza antipsicotica



la clorpromazina è il più sedativo
la trifluoperazina il meno sedativo
i farmaci più sedativi sono meno potenti dei non sedativi
Composti ad alta potenza: trattamento degli adulti con
disturbi psicotici acuti
Composti a bassa potenza: quanto l’agitazione è
prominente o laddove sono desiderati effetti sedativi
Tratto da: SR Pathare, C Paton, ABC of mental health:Psychotropic drug treatment, BMJ, 1997; 315:661-664
Risposta alla terapia antipsicotica
Tratto da: SR Pathare, C Paton, ABC of mental health:Psychotropic drug treatment, BMJ, 1997; 315:661-664
Clinical Efficacy and Dopamine D2
Blockade
Promazine
Trazodone
Clozapine
10-8
IC50
(M)
Chlorpromazine
Molindone
Thioridazine
Moperone
Prochlorperazine
Trifluperazine
Thiothixene
Haloperidol
Fluphenazine
Droperidol
10-9
Trifluperidol
Pimozide
Benperidol
10-10
Spiroperidol
0.1
1
10
100
Average Clinical Dose (mg/d)
Seeman P, Synapse 1987:1:133
1000
Dopamine Receptor Subtypes
D1 Family



D1 and D5 receptors
Poor correlation with
antipsychotic activity
D1 family may modulate
effects of D2 family
D2 Family




D2, D3, D4 receptors
High correlation with
antipsychotic activity
D4 is prominent in limbic
structures, but absent from
extrapyramidal pathways
Atypical antipsychotics have
high D4 affinity
Dopamine Hypothesis
Subcortical
Dopamine
Excess
Prefrontal
Dopamine
Deficit
D2
Hyperstimulation
Positive
Symptoms
D1 & D2
Hypostimulation
Cognitive
& Negative
Symptoms
Dopamine and Antipsychotics



65% D2 receptor occupancy is required for efficacy
80% D2 receptor occupancy is correlated with EPS
Shorter time of D2 receptor occupancy is correlated
with lower EPS
Second-Generation Antipsychotics:
Clozapine
1980- 1990s
Introduction of Clozapine–The First “Atypical Antipsychotic ”
Efficacy


Reduction of positive and
negative symptoms
Improvements for patients
considered treatment-refractory
Kapur and Remington. Annu Rev Med. 2001;52:503.
Inoue and Nakata. Jpn J Pharmacol. 2001;86:376.
Side Effects

Low EPS, TD

Risk of agranulocytosis

Risk of significant orthostatic
hypotension

Risk of respiratory/cardiac arrest

Moderate-to-high weight gain

Potential for seizures

Anticholinergic adverse effects
Second-Generation Antipsychotics:
D2/5-HT2A Antagonism
1990s- 2001
Introduction of risperidone, olanzapine, quetiapine, ziprasidone
Efficacy

Reduction of positive and
negative symptoms

Some improvement of cognition

Broad range of efficacy
(eg, dementia and mania)
Kapur and Remington. Annu Rev Med. 2001;52:503.
Inoue and Nakata. Jpn J Pharmacol. 2001;86:376.
Side Effects

Low rates of EPS, TD

Few anticholinergic effects

Emergence of drug-specific
adverse effects (eg, pronounced
weight gain, diabetes, QTc
prolongation)
Limitations of Current
Second-Generation Antipsychotics


Gaps in efficacy remain

Cognitive function

Negative symptoms

Depressive symptoms

Incomplete response

Relapse
Better tolerated than first-generation antipsychotics,
but limited by drug-specific side effects
Need for new agents
Kapur and Remington. Annu Rev Med. 2001;52:503.
Intrinsic Activity at D2 Receptors
Intrinsic Activity Describes the Ability
of a Compound to Stimulate Receptors
D2 receptor
Full receptor activity
Full agonist (dopamine)
Antagonist (haloperidol, etc)
Partial agonist (aripiprazole)
Tamminga. J Neural Transm. 2002;109:411.
No receptor activity
Partial receptor activity
Pharmacological Properties

“Atypical” antipsychotics: different receptor
binding profiles but they all tend to be
less potent at D2 receptors than
chlorpromazine or halperidol
 more potent at 5HT2 and D4 receptors


Aripiprazole is a partial agonist at DA2 and
5HT1a receptors, claimed to represent a
“new generation” of antipsychotics
Pharmacological Properties

Blocking D2 receptors


alleviates positive symptoms of schizophrenia
(tension, hostility, hyperactivity, combativeness,
hallucinations, delusions, insomnia, and
anorexia)
Blocking D4 and 5HT2 receptors

may alleviate negative symptoms (apathy,
withdrawal, unresponsiveness).
Profilo di Binding Recettoriale degli
Antipsicotici
Recettore
Olanzapina Risperidone Quetiapina
(Zyprexa) (Risperdal) (Seroquel)
Clozapina Aloperidolo
(Leponex) (Serenase)
D1
31
430
455
85
210
D2
11
4
160
126
0.7
49
27
>10,000
4
23
19
7
1.9
10
9
210
0.5
25
0.7
20
>10,000
340
1600
2800
295
1500
7
11
120
473
35
875
16
16
7
6
1.9
2
3
1100
45
>10,000
6
440
>1500
D3
D4
5-HT1A
5-HT2A
5-HT2c
1
H1
M1
O L A N Z A PI N A
S E R TI N D O LO
C L O Z A P INA
QUETIAPINA
A L O P E RI D OLO
Z I P R A SI D O N E
RIS P E RI D O N E
D1
D2
D4
5HT 2A
5HT2C
Mus c
1
2
H1
A livello corticale e
subcorticale esiste
un bilanciamento
tra le
concentrazioni di
acetilcolina (Ach) e
dopamina (DA)
Ach
DA
La via nigrostriatale
Neurone motorio
Neurone Ach
Neurone
dopaminergico
La dopamina INIBISCE l’attività colinergica
La via nigrostriatale
Neurone Ach
Neurone
dopaminergico
Neurone motorio
Recettori D2
Antipsicotico tipico
Se la dopamina è bloccata l’acetilcolina diventa
IPERATTIVA inducendo quindi disordini motori
Pharmacological Properties
CNS effects
 Cortex: little known



Limbic system: antipsychotic effects


EEG changes
antipsychotic effects
Combine with cortical effects to produce psychomotor
slowing and affective indifference (emotional quieting
and sedation).
Basal ganglia:

antidopaminergic action appears to be responsible for
Parkinson-like extrapyramidal effects.
Pharmacological Properties
CNS effects (cont.)
 Hypothalamus:


increased prolactin secretion; temperature
regulations
Medullary chemoreceptor trigger zone (CTZ)

antiemetic action DMV – increased eating
Pharmacological Properties
Peripheral effects
 Autonomic nervous system



Endocrine


peripheral cholinergic block,
-adrenergic block
alterations in the secretion of many hormones
Cardiovascular system


direct depressant effect on heart
direct vasodilation plus indirect effects due to ANS
effects
Drug interactions – potentiate the effects
of opioids, barbiturates, and ethanol
 Therapeutic uses: Psychoses


All agents improve positive symptoms.
Atypicals also improve negative symptoms.
CATIE Trial (NEJM 9/22/05) suggests
atypicals may not be much better than less
expensive typicals, just different.
Relationship between Medication Dose
and Relapse
1 Year of Haloperidol Decanoate Treatment
70
60
50
% of
Patients
Relapsed
40
30
20
10
0
200 mg
50 mg
Dose Every 4 Weeks
Davis JM, et al., J Clin Psychiatry 1993;54(Suppl):24
25 mg
Intermittent
Dosing
Therapeutic Principles
5 principles when using antipsychotic drugs:
1. The targeted symptoms should be defined.
2. An antipsychotic that has worked for the
patient in the past should be used again,
otherwise the antipsychotic is usually chosen
based on the adverse effect profile.
3. If the trial (4-6 weeks) is unsuccessful a
different antipsychotic drug can be used. If a
severe negative initial reaction occurs, the
antipsychotic drug can be switched in fewer
than 4 weeks.
Therapeutic Principles cont.
4.
5.
The administering of more than one
antipsychotic drug at a time occurs rarely, if
ever; however, combining an antipsychotic with
other drugs may occur especially in treatmentresistant patients.
The dosage of the medication should be kept
at the lowest possible effective amount for the
patient.
Initial Workup
Because antipsychotic drugs are
remarkably safe, they can be administered
(excepting clozapine) in an emergency
without a physical or laboratory
examination.
 A complete blood count with white blood
cell indexes, liver function tests, and an
electrocardiogram

Dose dei farmaci antipsicotici
Non c’è evidenza che alte dosi
conducano a una più rapida risposta o
ad una maggiore efficacia nella maggior
parte dei pazienti
 Possono condurre invece ad una alta
incidenza di effetti collaterali e
potrebbero essere associati ad una
morte cardiaca improvvisa

Tratto da: SR Pathare, C Paton, ABC of mental health:Psychotropic drug treatment, BMJ, 1997; 315:661-664
Definition of the ‘optimal’
haloperidol dose for acute
psychosis treatment
Ina Giegling(a), Antonio Drago(b), Annette M. Hartmann(a), Hans-Jürgen Möller(a), Dan
Rujescu(a), Alessandro Serretti(b)
a) Department of Psychiatry, Ludwig Maximilians University, Munich, Germany
b) Institute of Psychiatry, University of Bologna, Italy
Major Contraindications
1.
2.
3.
4.
5.
A history of serious allergic response
Possibility the patient has ingested something
that would interact with the antipsychotic
medication to cause CNS depression or
anticholinergic delirium
Presence of a severe cardiac abnormality
High risk of seizures from an organic or
idiopathic causes
Presence of narrow-angle glaucoma if
antipsychotic to be used has significant
cholinergic activity.
Agents Used in Treatment of Psychoses
Drug
Advantages
Disadvantages
Chlorpromazine
Generic, inexpensive
Many adverse effects,
especially autonomic
Clotiapine
Clozapine ‘like’ profile,
sedative, inexpensive
EPS, sedation
Fluphenazine
Depot form also
available (enanthate,
decanoate)
Increased tardive
dyskinesia
Perphenazine
generic, inexpensive
moderate risk of EPS,
sedation
Haloperidol
Parenteral form also
available; generic
Severe extrapyramidal
syndrome
Agents Used in Treatment of Psychoses
Drug
Advantages
Disadvantages
Clozapine
May benefit treatment- May cause
resistant patients; little agranulocytosis in up
extrapyramidal toxicity to 2% of patients;
weight gain,
hyperglycemia,
diabetes, dyslipidemia
Risperidone
Broad efficacy; little or
no extrapyramidal
system dysfunction at
low doses
May cause
extrapyramidal
syndrome or
hypotension with
higher doses; weight
gain, hyperglycemia,
diabetes, dyslipidemia
Agents Used in Treatment of Psychoses
Drug
Advantages
Disadvantages
Olanzapine
Effective against
Weight gain,
negative as well as
hyperglycemia,
positive symptoms;
diabetes, dyslipidemia
little or no
extrapyramidal system
dysfunction
Quetiapine
Little or no
Weight gain,
extrapyramidal system hyperglycemia,
dysfunction
diabetes,
dyslipidemia;
cataracts (?)
Agents Used in Treatment of Psychoses
Drug
Advantages
Disadvantages
Ziprasidone
less weight gain than
other atypicals
prolongs Q-T interval;
somnolence, some
EPS
Aripiprazole
little or no EPS, less
weight gain, or Q-T
changes
Akathesia, insomnia,
anxiety, activation.
Caution in patients
with epilepsy or
Alzheimer’s
Immediate versus gradual suspension
of previous treatments during switch to
aripiprazole: results of a randomized,
open label study
Chi-Un Pae, Alessandro Serretti, Alberto Chiesa, Laura Mandelli,
Hyunkook Lim, Changuk Lee, Chul Lee, Jungjin Kim, Diana De Ronchi, Inho
Paik
La durata convenzionale di un
trattamento per un primo episodio di
schizofrenia è da uno a due anni dopo la
completa remissione dei sintomi
 Per episodi ripetuti di psicosi, è
raccomandato proseguire il trattamento
per almeno 5 anni ed in alcuni casi per
tutta la vita

Tratto da: SR Pathare, C Paton, ABC of mental health:Psychotropic drug treatment, BMJ, 1997; 315:661-664
Treatment of Refractory Illness
In the acute state, nearly all patients
eventually respond to repeated doses of an
antipsychotic drug. If they do not an
organic lesion should be considered.
 Noncompliance and insufficient time for the
trial are often reasons for a failed drug trial.
 The dosage should not be increased and
the antipsychotic medication should not be
changed during the first 2 weeks of
treatment.

Treatment of Refractory Illness cont.
If there is no change in the patient after 2
weeks, the reasons for drug failure should
be considered.
 Plasma levels of antipsychotic drugs
provide only a gross measure of
compliance, absorption, and metabolism.
 Neurological adverse effects are often a
reason for noncompliance, so the atypical
agents with more favorable adverse
effects may yield improved compliance.

Treatment of Refractory Illness cont.
dose inducente EPS
(mg/die)
Aloperidolo
Risperidone
Olanzapina
Sertindolo
Quetiapina
Clozapina
5 - 20
5 - 20
24 - 96
100 - 400
800 - 3200
> 5000
dose terapeutica
(mg/die)
5 - 20
4 - 12
5 - 20
12 - 24
300 - 750
150 - 900
Antipsychotic Augmentation
Strategies

Augmentation strategies have generally shown
modest results

No one strategy is generally accepted

Mood stabilizers

Benzodiazepines

Antidepressants

Antipsychotic combinations

ECT
Other Drugs
Combination therapy using an
antipsychotic drug with an adjuvant drug
may be tried if trials with one antipsychotic
drug are unsuccessful.
 The adjuvant drugs with the best data are
lithium, two anticonvulsants
(carbamazepine and valproate), and the
benzodiazepines.

Lithium
It further reduces psychotic symptoms in
up to 50 percent of patients.
 It is typically taken with antipsychotic
medication the patient is already taking,
but it may be an alternative for patients
who can’t take any of the antipsychotic
medication.
 It also helps schizophrenia patients with
mood swings.

Anticonvulsants
Carbamazepine or valproate is usually
used with lithium or an antipsychotic.
 They reduce episodes of violence but
have not been shown to reduce psychotic
symptoms on their own.
 They affect blood levels because of effect
on hepatic enzymes.

Effetti Collaterali







Sedazione, Compromissione cognitiva,
Sonnolenza, Nervosismo
Secchezza fauci, Ritenzione urinaria, Disturbi
visione, Sudorazione
Ipotensione ortostatica, Disfunzione erettile,
Disturbi Eiaculazione
Aumento Peso, Galattorrea, Ginaecomastia
Disgregolazione temperatura corporea
Aritmie, Prolungamento tratto QT
Pigmentazione cutanea
Neurological Side Effects of Antipsychotic Drugs
Reaction
Features
Time of
Maximal
Risk
Proposed
Mechanism
Treatment
Acute dystonia Spasm of
muscles of
tongue, face,
neck, back; may
mimic seizures;
not hysteria
Akathisia
Motor
restlessness: not
anxiety or
“agitation”
1 to 5 days
unknown
Many treatments can
alter, but effects of
antimuscarinic agents
are diagnostic and
curative.*
5 to 60 days
unknown
Parkinsonism
5 to 30 days
antagonism of
dopamine
Reduce dose or
change drug;
antimuscarinic agents,
dephenhydramine,
benzodiazepines, or
propranolol ++ may help
Antimuscarinic agents
helpful+
Bradykinesia,
rigidity, variable
tremor, mask
facies, shuffling
gait
*Many drugs have been claimed to be helpful for acute dystonia. Among the most commonly employed treatments are
dephenhydramine hydrochloride, 25 or 50 mg IM, or benztropine mesylate, 1 or 2 mg IM or slowly IV, followed by oral
medication with the same agent for a period of days to perhaps several weeks thereafter.
++ Propranolol is often effective in relatively low doses (2080 mg per day). Selective b1-adrenergic antagonists are less
effective
Neurological Side Effects of Antipsychotic Drugs
Reaction
Features
Time of
Maximal
Risk
Proposed
Mechanism
Treatment
Neuroleptic
Malignant
syndrome
catatonia, stupor,
fever, unstable
blood presure,
myoglobinemia;
can be fatal
weeks; can
persist for
days after
stopping
neuroleptic
antagonism
of dopamine
may
contribute
stop antipsychotic
immediately; dantrolene or
bromocriptine may help§;
antimuscarinic agents not
effective
Perioral tremor
(“rabbit”
syndrome)
perioral tremor
(may be a late
variant of
parkinsonism)
after
months or
years of
treatment
unknown
Antimuscarininic agents
often help+
Tardive
dyskinesia
oral-facial
dyskinesia;
widespread
choreoathetosis or
dystonia
after
months or
years of
treatment
(worse on
withdrawal)
up regulation
of striatal D2
receptors
prevention crucial; clozapine
or olanzapine may help
§
Despite the response to dantrolene, there is no evidence of an abnormality of Ca+2 transport in skeletal muscle;
with lingering antipsychotic effects, bromocriptine may be tolerated in large doses (10-40 mg per day).
Effetti Collaterali degli Antipsicotici
Effetto
ALO
ARI
ZIP
RIS
CLZ
OLA
QTP
Sintomi Extrapiramidali +++
+
+
++
0
+
+
Discinesia Tardiva
+++
0
0
+
0
+
+
Eff. Anticolinergico
+
0
0
+
+++
++
++
Ipotensione
+
+
+
++
+++
+
++
Alterazioni AST/ALT
+
+
+
+
+
+
+
Sedazione
+
+
+
+
+++
++
++
Allungamento QTc
+
0
+
+
++
+
+
Sindrome Metabolica
+
+
+
++
+++
+++
++
Diabete
+
0
0
+
+++
+++
++
Aumento di Peso
+
+
+
+
+++
+++
++
Alterazioni Prolattina
+++
0
0
+++
0
+
0
Alterazioni Lipidiche
+
0
0
+
+++
+++
++
Agranulocitosi
0
0
0
0
+++
+
0
Alto (+++), Medio (++), Basso (+), Molto Basso (0)
Cambiamento Peso (kg)
Antipsicotici e aumento di peso
6
5
4
3
2
1
0
-1
-2
-3
Allison et al. Am J Psychiatry. 1999;156:1686.
Esempio di Terapia da evitare
SERENASE aloperidolo 4mg
SEROQUEL Quetiapina 400mg
AKINETON R Biperidene 4mg
NEUROLETTICI
ANTIPARKINSONIANO
DALMADORM Flurazepam 30mg
TAVOR Lorazepam 7,5 mg
BENZODIAZEPINE
CIPROXIN Ciprofloxacina 1000mg
ANTIBIOTICO
DAKTARIN ORAL GEL Miconazolo
ANTIMICOTICO
LAEVOLAC Lattulosio
LASSATIVO
Argomenti
Epidemiologia
 Cause e fattori scatenanti
 Trattamento in acuto: principi e linee guida
 Trattamento in cronico
 Il problema della contenzione
 Aspetti medico-legali

http://guidance.nice.org.uk/CG25
“Della pazzia in genere,
e in specie” 1793
“…allorché si riscontra nei
Maniaci un furore
intollerabile, una ripugnanza
indomabile a giacere nel
letto…o finalmente si
vedono attentare contro di
sé stessi, son posti giacenti
nel letto, ma colle spalle, e
capo molto elevato, e quivi
son legati per le braccia,
gambe, e spalle per mezzo
di fascie di panno di
bambagia raddoppiato.. Ve
ne vogliono ordinariamente
quattro per Maniaco..”
Contenimento fisico
Agitation: A Major Clinical Challenge
Mechanical Restraint
 8.5%
of all psychiatric emergency patients require
mechanical restraints for agitation (Currier 2000);
 Mean
duration of restraint is 6 hours (Currier 2000);
 111
fatalities over 10 years in New York facilities due to
restraints (Sundram 1994);
 Estimates
of 50 - 150 deaths per year nationwide due to
restraints (Allen 2000)
• l’unica fonte normativa che espressamente regola
la materia è, ad oggi, rimasto l’art. 60 del R.D. 16
agosto 1909, n. 615
Contenimento fisico

Modalità che va ristretta all’uso previsto
dallo stato di necessità.

 viene messa a repentaglio l’integrità
fisica del paziente o delle persone che
gli stanno vicino.
Contenzione fisica

In ambito psichiatrico va usata quando:

Gli altri metodi sono falliti.
La condotta aggressiva deriva da una
condizione medica o psichiatrica.
Il paziente ha urgente bisogno di aiuto
medico o psichiatrico.
Il comportamento del paziente rappresenta
un rischio per la sua salute e per quella
delle persone che gli sono vicino.



Termini legislativi

Articolo 54: stato di necessità

<< Non è punibile chi ha commesso il fatto
per esservi stato costretto dalla necessità
di salvare sé od altri dal pericolo attuale di
un danno grave alla persona, pericolo da
lui non volontariamente causato, né
altrimenti evitabile, sempre che il fatto sia
proporzionato al pericolo. Questa
disposizione non si applica a chi ha un
particolare dovere giuridico di esporsi al
Termini legislativi

Articolo 40: rapporto di causalità

<< Nessuno può essere punito per un
fatto preveduto dalla legge come reato,
se l'evento dannoso o pericoloso, da cui
dipende la esistenza del reato, non è
conseguenza della sua azione od
omissione. Non impedire un evento, che
si ha l'obbligo giuridico di impedire,
equivale a cagionarlo >>
Diminuire la contenzione fisica

Prevenzione delle crisi attraverso l’identificazione
dei sintomi prodromici

Atteggiamento contenitivo e sicuro da parte
dell’equipe terapeutica

Ascolto e semplici rassicurazioni

Proposta di terapia per os

Attiva ricerca della collaborazione dei familiari del
paziente
Come si fa la contenzione fisica

Il leader della squadra indica i ruoli di
ciascuno prima di avvicinare il paziente.

Prima di avvicinare il paziente la sicurezza
personale di ciascun elemento della
squadra è garantita.

Tenere i farmaci sedativi pronti per essere
utilizzati, così come il flumazenil e
strumenti per la rianimazione.
Come si fa la contenzione fisica

Il paziente va bloccato velocemente da
almeno cinque persone, una per ciascun
braccio e due per ciascuna gamba, il
paziente è in posizione supina.

Il farmaco va somministrato per via im.

Se la sedazione non interviene in tempo si
può rendere necessario il contenimento
meccanico.
Come si fa la contenzione fisica

A sedazione avvenuta vanno controllati:

Saturazione O2
Stato di coscienza
Frequenza cardiaca
Frequenza respiratoria
Pressione sanguigna





Per almeno i primi 15 minuti ogni minuto, e
poi a intervalli regolari (10 min) per almeno
un’ora.
Importante




Durante il contenimento le condizioni
mediche e psichiatriche del soggetto vanno
valutate periodicamente per sospendere il
contenimento non appena sia possibile.
Somministrare Clexane 4000UI/die
Al paziente va spiegato quello che sta
succedendo
Il contenimento fisico è stressante per chi
lo attua. Una sessione al termine del
trattamento dovrebbe essere tenuta.
Uso degli anticoagulanti nel paziente
allettato

Tromboembolia  trombosi delle vene
profonde  embolia polmonare

CLEXANE (ENOXAPARINA SODICA) 6SIR
4000UI 0,4ML.

INR = (PT paziente / PT media controlli)ISI=
0.8 – 1.2

Rischio di sanguinamento (1.5-2=basso; 22.5=medio; > 2.5=alto)
Anticoagulanti
•UFH  pazienti con severa insufficienza renale (clearence creatinina < 30 ml/min)
•La dose del farmaco va tarata sul INR e non sul BMI del paziente.
•Un regime di tempo di 7 – 10 giorni è sufficiente per prevenire TVP
Fattori di rischio
Effetti degli anticoagulanti
Direttiva DSM 28/10/2009
Le pratiche di contenzione fisica devono
essere limitate ai casi di estrema
necessità
 II paziente contenuto va in ogni caso
considerato come un paziente che
necessita di alta intensità assistenziale.
 La contenzione non è un atto sanitario,
ma un provvedimento d'urgenza
finalizzato a prevenire seri rischi.

Direttiva DSM 28/10/2009
In SPDC deve esservi apposito registro con pagine numerate
e timbrate dalla Direzione Sanitaria nel quale devono essere
annotati i seguenti elementi relativi ad ogni atto di
contenzione:








nome e cognome della persona sottoposta a contenzione
problema per il quale viene determinata la contenzione
valutazione medica inclusiva dell'esame delle opzioni tecniche ed
organizzative alternative
ora di inizio
misure assistenziali richieste, con indicazione dell'operatore
incaricato di effettuarle ed orari di effettuazione
misure mediche adottate per la profilassi delle complicanze
ora di cessazione della contenzione
Direttiva DSM 28/10/2009
Le stesse informazioni devono essere anche
segnate in cartella (diario clinico),
Tutte le contenzioni che si prolungano oltre le 24
ore:




devono essere segnalate alla Direzione Sanitaria di
Presidio o Aziendale ed alla UO Gestione del Rischio.
Va attivata possibilmente entro 12 ore, e comunque non
oltre le 48 ore se la contenzione ricade in giorni prefestivi o
festivi, una riunione di audit clinico con personale della UO
Gestione del rischio e del DSM-DP non appartenente al
SPDC, al fine di esaminare tutte le opzioni alternative;
Direttiva DSM 28/10/2009


Tutte le contenzioni devono essere riesaminate ogni
sei mesi in una riunione apposita, da parte del
gruppo di lavoro che ha redatto e mantiene le
procedure, con il contributo di personale dei DSMDP esterno al SPDC, della Direzione Sanitaria e
della UO Gestione del Rischio;
Minori sottoposti a contenzione fisica. Nel caso
ipotetico in cui ciò si rendesse necessario, è
opportuno coinvolgere sempre nella decisione un
medico della UO NPIA e darne comunicazione al
Giudice Tutelare
Direttiva DSM 28/10/2009
Le Aziende devono inviare annualmente un
rapporto al Servizio Salute Mentale, Dipendenze
Patologiche e Salute nelle Carceri della Regione,
indicando:






numero totale delle contenzioni effettuate
numero delle contenzioni prolungatesi oltre le 24 ore
date delle riunioni di verifica semestrale
eventi indesiderati occorsi durante la contenzione
ogni altro elemento utile al monitoraggio del fenomeno.
Argomenti
Epidemiologia
 Cause e fattori scatenanti
 Trattamento in acuto: principi e linee guida
 Trattamento in cronico
 Il problema della contenzione
 Aspetti medico-legali

La responsabilità professionale dello psichiatra
fra malpratice e posizione di garanzia
Malpractice
“errore per colpa”
Responsabilità
dello psichiatra
Posizione
di garanzia
Cass.Pen. sez. IV,
1.12.04/11.3.05 n. 9739
I professionisti sanitari sono tutti ex lege portatori di
una posizione di garanzia, espressione dell'obbligo di
solidarietà costituzionalmente imposto dagli articoli 2 e
32 della Costituzione nei confronti dei pazienti, la cui
salute essi devono tutelare contro qualsivoglia pericolo
che ne minacci l’integrità
Art.2: La Repubblica riconosce e garantisce i diritti inviolabili dell'uomo, sia come
singolo, sia nelle formazioni sociali ove si svolge la sua personalità, e richiede
l'adempimento dei doveri inderogabili di solidarietà politica, economica e sociale.
Art.32:La Repubblica tutela la salute come fondamentale diritto dell'individuo e
interesse della collettività, e garantisce cure gratuite agli indigenti.
La posizione di garanzia
“art.40 c.p.: nessuno può essere punito per un fatto preveduto
dalla legge come reato, se l’evento dannoso o pericoloso, da cui
dipende l’esistenza del reato, non è conseguenza della sua
azione o omissione”.
II° cpv: “non impedire un evento che si ha l’obbligo giuridico
di impedire equivale a cagionarlo”

Obbligo per lo psichiatra di salvaguardare l’integrità
fisica e psichica del paziente

Lo psichiatra, al pari di qualsiasi altro medico, è in
posizione di garanzia per le possibili conseguenze
dell’evoluzione delle patologie per le quali il paziente
è in cura

In base a che ”…chi è tenuto ad evitare un danno è
responsabile anche in caso di inazione o di azione
insufficiente (art.40 c.p.)…(ergo) anche lo psichiatra
può incorrere in censure quando il proprio paziente
subisce danni per sé o, in conseguenza della propria
malattia, commette reati contro gli altri”.
Posizione di garanzia…

Finalizzata alla protezione del bene salute del malato
(dato certo)

Finalizzata alla neutralizzazione del malato di mente
come soggetto pericoloso (? punto di criticità)

Mandato sociale ambivalente, che da un lato richiede
promozione di salute e dei diritti del malato, sviluppo
di autonomia e contestualmente richiede garanzie di
sicurezza sociale ed obblighi di custodia
Responsabilità
per fatti commessi dal proprio paziente

Se è indubbia la funzione terapeutica del lavoro dello psichiatra non
bisogna però dimenticare che la salute tutelata è quella di tutti
indistintamente i consociati e che tale riconoscimento è dato dalla
Costituzione dall’art. 32 non solo come “fondamentale diritto
dell’individuo” ma anche come “interesse della collettività”.

Deve dunque concludersi che, nella lettura del II capoverso dell’art.40
c.p., lo psichiatra è tenuto a realizzare non solo tutti gli interventi
terapeutici necessari in vista della funzione primaria, che è quella del
miglioramento delle condizioni di salute mentale del paziente, ma non è
venuta meno la sua responsabilità limitatamente ad eventi dannosi
commessi in conseguenza della omessa prevenzione che la specifica
funzione terapeutica richiedeva.
Bilancetti, 2005
Custodire e contenere

Esiste la posizione di garanzia a carico dei medici della struttura
(SPDC), in quanto l'art. 34, co. 4, della legge 833/78 stabilisce le
condizioni in presenza delle quali è consentito il trattamento
sanitario obbligatorio per malattia mentale….. …in tali casi,
dunque…. è consentita la limitazione della libertà personale
a tutela del paziente stesso (ed in via riflessa,
eventualmente, dei terzi), e tale tutela, a fronte di una
situazione di gravità estrema e di mancata collaborazione del
soggetto che non aderisca ad un trattamento volontario, non può
non effettuarsi che attraverso la custodia del soggetto e, se del
caso, attraverso la contenzione.
Cass.Pen. Sez.IV, 12.1.2005


Non
. negare il ruolo “accessorio” di controllo sociale, o la
propria “competenza” rispetto ad alcune espressioni di
violenza del paziente psichiatrico, auto o etero-dirette,
Non prioritario o confliggente rispetto agli obiettivi di
tutela della salute, di promozione dell’autonomia, a pena
di stravolgere del tutto ruolo dello psichiatra, modalità ed
obiettivi di cura.
Conclusione
Epidemiologia
 Cause e fattori scatenanti
 Trattamento in acuto: principi e linee guida
 Trattamento in cronico
 Il problema della contenzione
 Aspetti medico-legali
