Principali difficoltà nello studio dei caratteri genetici
nell’uomo
 Non si possono programmare gli incroci
 Il tempo di generazione dello sperimentatore è
uguale al tempo di generazione della specie oggetto
di studio
 Le fratrie sono di piccole dimensioni
Vantaggi
 Per l’uomo le conoscenze ‘mediche’ (anatomia,
fisiologia, patologia ecc.) sono molto più avanzate
rispetto a quelle sugli altri organismi
 Anche fenotipi molto rari è difficile che sfuggano
all’osservazione
Lo studio dei caratteri mendeliani nell’uomo
nell’uomo viene effettuato attraverso lo studio dei
pedigree
Non sempre è facile dimostrare l’ereditarietà
genetica di un carattere  membri della stessa
famiglia oltre a condividere una certa quota del loro
patrimonio genetico condividono anche l’ambiente
(alimentazione, stile di vita, interessi, ecc.) e non
sempre è possibile avere informazioni dettagliate e
complete sui rapporti di parentela e sul fenotipo dei
vari membri di una famiglia
Albero genealogico o pedigree  figura che rappresenta
in modo schematico individui con almeno un ascendente in
comune, i loro discendenti, i loro coniugi e le relazioni di
parentela che intercorrono tra di essi
Possono essere utilizzati:
 per accertare le modalità di trasmissione di un
carattere ereditario
 nella consulenza genetica (es. per calcolare il
rischio di generare figli affetti o il rischio di
sviluppare una determinata malattia genetica)
 sono fondamentali per la mappatura genetica
Se si utilizzano i pedigree per stabilire le modalità di
trasmissione di un carattere genetico è importante
considerare la frequenza con cui si presenta nella
popolazione il carattere in esame
se un CARATTERE è RARO possiamo assumere che
sia entrato nel pedigree una sola volta
viceversa per CARATTERI COMUNI tale
assunzione non può essere fatta
SIMBOLI USATI PER LA COSTRUZIONE DEI
PEDIGREE
Il probando è l’individuo attraverso cui si è arrivati allo studio di
quel pedigree, viene indicato con una freccia
Ogni individuo è identificato in modo non ambiguo da una coppia di
numeri (un numero romano ed uno arabo)
PRINCIPALI MODALITA’ DI TRASMISSIONE DI UN
CARATTERE MENDELIANO
 autosomica dominante
 autosomica recessiva
 X-linked dominante
 X-linked recessiva
 Y-linked
 mitocondriale
EREDITA’ AUTOSOMICA DOMINANTE
EREDITA’ AUTOSOMICA RECESSIVA
EREDITA’ X-LINKED RECESSIVA
EREDITA’ X-LINKED DOMINANTE
Tra gli affetti il rapporto maschi:femmine è 1:2
EREDITA’ Y-LINKED
trasmissione maschio-maschio
non si conoscono (e probabilmente non esistono) patologie legate
a geni del cromosoma Y (escluse quelle legate alla fertilità)
FATTORI CHE COMPLICANO L’ANALISI DI
PEDIGREE
 penetranza incompleta – La penetranza è la percentuale di individui
che hanno il genotipo-malattia e che sono affetti.
Affermare che una malattia genetica è a penetranza incompleta equivale a
dire che esiste una certa quota di individui che non manifestano la
malattia pur avendo il genotipo-malattia.
Esempio 1. malattia AD con una penetranza dell’80%
100 soggetti Aa, 80 sono malati e 20 sono sani
Esempio 2. malattia AR con una penetranza del 70%
100 soggetti aa, 70 sono malati e 30 sono sani
La penetranza incompleta è una caratteristica
maggiormente frequente nelle malattie AD
Il motivo per cui individui con il genotipo-malattia
non sono malati può essere:
 influenza dell’ambiente
 azione di altri geni (gene principale + geni
modificatori)
ESEMPIO DI MANCATA PENETRANZA
madre e figlia di II-2 presentano la stessa patologia  possiamo escludere
che si tratti di mutazione fresca
 ETEROGENEITÀ GENETICA (eterogeneità di locus)
malattie clinicamente uguali possono essere dovute a
mutazioni in geni diversi
Esempi classici sono la sordità non sindromica e l’albinismo
Altri esempi:
• sindrome di Ehlers-Danlos (lassità di pelle e legamenti) se ne
conoscono varie forme clinicamente indistinguibili ma
geneticamente distinte (eredità AD, AR e X-linked recessiva);
•
molte altre collagenopatie;
•
alfa e beta talassemie
Quando si cerca di stabilire la modalità di trasmissione di
una particolare malattia o si vuole mappare il genemalattia bisogna tenere presente questa possibilità e
considerare che in pedigree diversi la patologia può
essere causata da mutazioni in geni diversi
ESEMPIO DI COMPLEMENTAZIONE NELL’UOMO
(Sordità autosomica recessiva)
 ETEROGENEITÀ CLINICA (eterogeneità
allelica)
mutazioni diverse dello stesso gene causano
malattie diverse
talvolta la differenza è quantitativa (es. Fibrosi
cistica con e senza insufficienza
pancreatica; distrofia di Duchenne e di
Becker);
altre volte è qualitativa (alleli diversi dello
stesso gene causano patologie molto
diverse (es. insensibilità agli androgeni e
atrofia muscolo-spino-bulbare)
 ESPRESSIVITA’ VARIABILE
individui portatori dello stesso allele
malattia presentano caratteristiche cliniche e
gravità diverse
 INSORGENZA TARDIVA
penetranza dipendente dall’età
1
probabilità
0,8
0,6
0,4
0,2
0
0
20
40
età (anni)
60
80
I
II
1
2
3
4
III
II-1, II-3 e II-4 non hanno ricevuto l’allele
malattia o non hanno ancora manifestato la
malattia?
malattia X-linked dominante letale nei maschi
in alcuni casi si osserva poliabortività
il rapporto sessi è alterato ma, a causa delle piccole dimensioni delle
famiglie umane, generalmente è difficile dimostrarlo
malattia X-linked recessiva: mutazione fresca
o segregazione di un allele malattia ?
Mosaicismo
Presenza in un individuo di due linee cellulari
geneticamente diverse ma derivanti da un unico
zigote
 Mosaicismo somatico
 Mosaicismo germinale
 Mosaicismo somatico e germinale
Mosaicismo funzionale nelle femmine dovuto
ad inattivazione del cromosoma X
Le malattie X-linked dominanti in genere mostrano,
nelle femmine, una notevole variabilità di
espressione dovuta alla diversa percentuale di
cellule che hanno inattivato il cromosoma X con
l’allele mutante
L’inattivazione del cromosoma X può anche essere
responsabile dell’insorgenza di malattie X-linked
recessive in femmine portatrici.
pedigree di un carattere autosomico recessivo comune
carattere X-linked comune: apparente trasmissione maschio-maschio
esempio: daltonismo, freq. del carattere nei maschi 0.08 (q), freq. di
femmine portatrici 0.147 (2pq), quindi la probabilità di un matrimonio
maschio daltonico x femmina portatrice = 0.08 x 0.147 = 0.012
EREDITA’ MITOCONDRIALE
IMPRINTING MATERNO