GIST: ruolo della chirurgia in era Imatinib
Gianfranco Da Dalt
([email protected])
GIST

1998 Miettinen
10% maligni

2002 Coindre
20 – 30% maligni

2005
100% maligni
GIST: prima dell’era Imatinib
Chirurgia: resecabilità: 50 - 80%
recidiva: 50% a 5 anni
no Cht adiuvante
Modalità di recidiva:
Peritoneo
85%
Fegato
45%
Altro
1%
Recidiva in caso di recidiva operata: 100% (R0,1,2),
80% primi 2 anni
Chemioterapia: risposta < 10%
Sopravv. media se RL/RM: 18 mesi
Le Cesne A., 2005
GIST: the imatinib era
Wild-type (12%-14%)
PDGFRA
KIT
Sensibile all’Imatinib
Resistente all’Imatinib
Exon 9 (10%)
Exon 11(67%)
Exon 12 (2%)
Exon 13 (1%)
Exon 14 (0.5%)
Exon 17 (1%)
Exon 18 (6%)
GIST e chirurgia

GIST primitivi resecabili

GIST primitivi non resecabili

GIST Metastatici

GIST Recidivi
GIST
Chirurgia
La Chirurgia è il “gold Standard” nel trattamento
dei GIST primitivi
GIST
Chirurgia
Ma ci sono GIST……..
……. e GIST !
GIST
primitivo/resecabile
GIST Sopravvivenza dopo chirurgia
MSKCC
Primitivo
Recidiva Loc. Metastasi
200 casi
92 casi (46%)
16 casi (8%)
92 casi (46%)
Resezione
completa
(117 casi)
80 casi (86%)
7 casi (46%)
30 casi (30%)
12 mesi
19 mesi
Sopravv. Media 60 mesi
senza recidiva
Recidiva o Metastasi: resecabilità < 50%
Exeresi incompleta o non resecabiltà: sopravv. media di 22 mesi
Di Matteo et al., Ann Surg. 2000; 231: 51-58
RFS dopo trattamento chirurgico per
GIST primitivo/resecabile
GIST controversie in Chirurgia

Estensione della resezione del GIST primitivo

Re-escissione dopo resezione R1

Laparoscopia

GIST loco-regionale avanzato e terapia neo-adiuvante

Chirurgia e GIST metastatico
GIST controversie in Chirurgia

Estensione della resezione del GIST primitivo

Re-escissione dopo resezione R1

Laparoscopia

GIST loco-regionale avanzato e terapia neo-adiuvante

Chirurgia e GIST metastatico
Chirurgia nel GIST Primitivo

Tutti i GIST > 2 cm. Devono essere resecati

Il trattamento dei GIST < 2 cm. è tuttora controverso.

La storia naturale delle neoplasie di piccole dimensioni
(mini-GIST) rimane sconosciuta.
J. NCCN 2007 - guidelines
Chirurgia nel GIST Primitivo

Il valore prognostico dei margini negativi sugli organi
resecati per i GIST > 10 cm. non è riconosciuto.

Nelle lesioni di grosse dimensioni (>10 cm.) il seeding
cellulare peritoneale è un dato acquisito.
J. NCCN 2007 - guidelines
Estensione della resezione
GIST controversie in Chirurgia

Estensione della resezione del GIST primitivo

Re-escissione dopo resezione R1

Laparoscopia

GIST loco-regionale avanzato e terapia neo-adiuvante

Chirurgia e GIST metastatico
Re-escissione dopo resezione R1


Non c’è evidenza che il paziente con resezione
macroscopica completa della malattia ma con margine
R1 vada sottoposto a re-escissione.
Da valutare
- rischi V/s benefici della re-escissione
- “watchful waiting”
- Imatinib in adiuvante.
J. NCCN 2007 - guidelines
Re-escissione dopo resezione R1

Se l’area d’infiltrazione marginale può essere facilmente
identificata al re-intervento: Indicazione per una “wide
resection” se tecnicamente eseguibile senza morbilità
significativa
J. NCCN 2007 - guidelines
GIST controversie in Chirurgia

Estensione della resezione del GIST primitivo

Re-escissione dopo resezione R1

Laparoscopia

GIST loco-regionale avanzato e terapia neo-adiuvante

Chirurgia e GIST metastatico
GIST e laparoscopia

I GIST sono neoplasie “fragili” e presentano spesso
una pseudocapsula.

La rottura della pseudocapsula può determinare
sanguinamento ed effrazione tumorale
R0 to R1-R2 resection
laparoscopia: SI
laparoscopia: NO
GIST e laparoscopia

In continua espansione anche per lesioni >2 cm.

Ma… resezione macroscopicamente completa senza
effrazione tumorale

Utilizzo routinario dell’ endo-bag

Cruciale la sede topografica della lesione

Auspicabile solo in centri con “grossi volumi” di chirurgia
mini-invasiva
GIST controversie in Chirurgia

Estensione della resezione del GIST primitivo

Re-escissione dopo resezione R1

Laparoscopia

GIST loco-regionale avanzato e terapia neo-adiuvante

Chirurgia e GIST metastatico
Resezione + Imatinib in adiuvante?
Imatinib in neo-adiuvante + resezione?
Quale durata del trattamento con Imatinib?
GIST
chirurgia dopo imatinib
Razionale
L’obbiettivo è ottenere una remissione
completa grazie alla chirurgia nel momento
di risposta massimale all’Imatinib.
GIST
Chirurgia dopo Imatinib
Perchè


Risposta spesso “impressionante” al trattamento per
tumori inizialmente non resecabili
Ma le risposte complete sono rare
(RC = 4% EORTC fase II, Eur J Cancer. 2003)

Resistenze secondarie al trattamento: 15%
(EORTC fase III, ASCO 2003)
GIST
Chirurgia dopo Imatinib
Quando

Risposta massimale entro 6-12 mesi

Più del 15% di re-progressione/anno

La chirurgia và quindi presa in considerazione dopo
6 mesi di trattamento con Imatinib e/o quando non
si verifica un miglioramento del quadro radiologico
alla CT.
GIST
Casi
Chirurgia dopo Imatinib
operati
Exeresi
completa
RC
RP
NC
IGR°
180 20
14
2
14
4
MDA*
126 17
16
2
11
3
(10%)
(70%)
(20%)
° Bonvalot S. GIST Consensus Conference, Paris march 2004
* Scalfe CL. Am J Surg 2003 Dec; 186 (6): 665-669
GIST


neoadiuvante con Imatinib?
Probabile consenso futuro
Necessario l’utilizzo qualora sia in grado di
modificare il gesto chirurgico
- semplificazione della chirurgia
- conservazione della funzione d’organo (GIST
rettali o esofagei)
- Ma: rischio emorragico.
GIST:



neoadiuvante con Imatinib?
L’ Imatinib in neoadiuvante può modificare la
strategia terapeutica ed il ruolo della chirurgia
Non più una chirurgia “palliativa” ma una chirurgia
“modulata”
Risposta all’Imatinib: ”effetto globale”
- clone resistente: singolo focus di malattia resistente
- resistenza generalizzata: progressione globale

Malattia multifocale intra-addominale stabile
- chirurgia cito-riduttiva: no > sopravvivenza
- riduzione massa neoplastica: < cloni resistenti
GIST: neoadiuvante con Imatinib?
La “trappola” della terapia neo-adiuvante

1 pillola/die al posto della chirurgia resettiva

Rischio di perdere il miglior timing chirurgico

L’attività dell’Imatinib è limitata nel tempo
GIST
neoadiuvante con Imatinib
Questioni aperte






Timing dell’intervento
Come valutare la risposta?
Variabilità e diversità della risposta secondo le sedi
tumorali ed il tipo di anomalia mutazionale
Cosa fare se compaiono nuove lesioni in pre-op.?
Trattamento post-op.? Durata?
E’ in grado di modificare la storia naturale della
malattia?
GIST metastatico/recidivo
Timing Chirurgico ideale


After maximum response
Before secondary resistance
Within 1st year of treatment
GIST
avanzato/metastatico
(Trial EORTC 62023 – A. Gronchi)
Imatinib
PD
Metastatic GIST
in response on IM
Imatinib + surgery at best
response (within 1 yr)
Benjamin et al. Proc Am Soc Clin Oncol. 2003;22:814. Abstract 3271.
Rankin et al. Proc Am Soc Clin Oncol. 2004;23:815. Abstract 9005.
Verweij et al. Proc Am Soc Clin Oncol. 2003;22:814. Abstract 3272.
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PFS & OS
GIST controversie in Chirurgia

Estensione della resezione del GIST primitivo

Re-escissione dopo resezione R1

Laparoscopia

GIST loco-regionale avanzato e terapia neo-adiuvante

Chirurgia e GIST metastatico
GIST

Metastasi epatiche
135 pz. MSKCC
- 34 (26%) exeresi radicale
- nessuna mortalità peri-op.
- sopravv. a 1 e 3 anni: 90% e 58%
- intervallo fra resezione del tumore primitivo e sviluppo
delle metastasi epatiche ha valore predittivo sulla
sopravvivenza.
De Matteo R.P. et al. Ann Surg 2001; 234, 540-7
GIST: Chirurgia dopo Imatinib in pz. M1







Hohenberger 2005
Raut 2006
Bonvalot 2006
Rutkowsky 2006
Gronchi 2007
Di Matteo 2007
Andtbacka 2007
Ha uno spazio in
paziente selezionati
con attenzione
Chirurgia e GIST metastatici I

Mortalità e morbilità nei “responders “ è bassa ed
accettabile

Morbilità chirurgica nelle lesioni in progressione è alta

Lo sviluppo di una mutazione secondaria dipende dalla
crescita tumorale?

Pazienti resecati per singola lesione in progressione:
prognostico sfavorevole
Chirurgia e GIST metastatici II

La Chirurgia da sola è incapace di controllare la
malattia metastatica

Le migliori opzioni nell’ambito del trattamento
farmacologico non sono ancora state esplorate
completamente (Sunitinib, Nilotinib?)
GIST Conclusioni
GIST Conclusioni




I GIST sono tumori attualmente ben conosciuti e
caratterizzati istologicamente.
Maligni
La chirurgia radicale resta il “gold standard” per tutti i
GIST primitivi resecabili.
L’utilizzo dell’ Imatinib non autorizza i ricorso ad una
chirurgia iniziale inadeguata e non conforme ai criteri
della chirurgia oncologica.
GIST



Conclusioni
Controversa è l’indicazione all’Imatinib in neo-adiuvante
per i GIST primitivi resecabili.
Nei GIST avanzati, metastatici e/o recidivi la prima
linea terapeutica è l’Imatinib
L’Imatinib in adiuvante è indicato per i GIST primitivi
resecati completamente sul piano macroscopico a
rischio intermedio o elevato (EORTC trial 62024)
GIST
scenari terapeutici possibili
GIST Localizzato
operabile
Follow -up
Trials randomizzati
Imatinib in adiuvante
(400 mg/die 2 anni)
localmente avanzato
(mutilazione funzione)
Imatinib in neo-adiuvante
(400 mg/die 6-9 mesi)
Chirurgia
Imatinib in adiuvante
(400 mg/die 1 anno)
GIST
scenari terapeutici possibili
GIST Avanzato
Operato
non operabile e/o metastatico
Effrazione tumorale, ascite
Locazizz. Peritoneali multiple
Trials randomizzati
Imatinib in adiuvante
(400 mg/die 2 anni)
Imatinib
(800 mg/die)
Imatinib in neoadiuvante
(400 mg/die)
Valutaz. rispsta 6-9 mesi
Chirurgia malattia residua
Risposta alla terapia
Chirurgia radicale
Tratt. Loco-reg.
Progressione
Imatinib
(800 mg/die)
GIST
Trattamento
GIST
Resecabile (localizzato)
Non resecabile
e/o metastatico
Chirurgia
Imatinib +
chirurgia(1)
(1) Blay JY, Bonvalot S, Casali P, Choi H, Debiec-Richter M, Dei Tos AP, Emile JF, Gronchi A, Hogendoorn PC, Joensuu H, Le Cesne A, Mac Clure J, Maurel J, Nupponen N,
Ray-Coquard I, Reichardt P, Sciot R, Stroobants S, van Glabbeke M, van Oosterom A, Demetri GD ; GIST consensus meeting panelists. Consensus meeting for the management
of gastrointestinal stromal tumors. Report of the GIST Consensus Conference of 20-21 March 2004, under the auspices of ESMO. Ann Oncol. 2005 Apr ; 16 (4) : 566-78.
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