COME AFFRONTARE LA RESISTENZA AL
FARMACO
La chirurgia della malattia in
progressione
Vittorio Quagliuolo
Sarcoma Unit
Istituto Clinico Humanitas IRCCS
Rozzano (MI)
3° Incontro nazionale A.I.G.
Milano, 27 febbraio 2010
GIST: Recidive dopo la chirurgia
del tumore primitivo
Dopo la chirurgia, la ripresa di malattia è un
fenomeno frequente:
• La maggior parte dei pazienti ad alto rischio
presenta una ricaduta del GIST post-chirurgica
• Il tempo mediano alla ricaduta va da 7 mesi a 2
anni
• La malattia recidivante deve essere trattata
come malattia metastatica
GIST: Recidive dopo la chirurgia
- PERITONEO 65%
- FEGATO 50%
• FEGATO+PERITONEO 20%
Anche se la malattia metastatica è
potenzialmente resecabile va sempree
considerata la possibilità di un
trattamento neoadiuvante
Imatinib mesilato, farmaco inibitore di
KIT e PDGRF-α, rappresenta lo standard
di cura dei pazienti con GIST localmente
non resecabili o metastatici.
Sunitinib, altro inibitore delle
tirosinchinasi, è stato approvato come
trattamento di seconda linea per i
pazienti che non rispondono o non
tollerano Imatinib.
RESISTENZA PRIMARIA
Interessa circa il 5% dei pazienti
affetti da GIST e viene definita come
la mancata risposta alla terapia
generalmente entro 6 mesi dall’inizio
di Imatinib
RESISTENZA SECONDARIA
Per resistenza secondaria si intende la perdita
della sensibilità al trattamento che si verifica in
pazienti inizialmente responsivi con un tempo
medio alla progressione di circa 24 mesi.
Questo si verifica circa nel 15% dei pazienti
RESISTENZA SECONDARIA
Questa resistenza è correlata a diversi fattori,
incluse alterazioni di farmacocinetica e mutazioni
acqusite che diventano rilevanti dopo esposizioni
prolungate.
Questo fornisce un razionale al vantaggio che può
dare la chirurgia come parte di un trattamento
multisciplinare per i pazienti con GIST metastatici
Van Glabbeke M,Verweij J, Casali PG et al
J Clin Oncol 2005; 23:5795-5804
RESISTENZA
Sia per la resistenza primaria che
per quella secondaria sono state
identificate varie alterazioni
molecolari che non spiegano
completamente il fenomeno
In molti centri si tende ad associare la chirurgia al
trattamento medico in pazienti con GIST in fase
avanzata.
Il razionale per la chirurgia al momento della
massima risposta all’Imatinib è che una riduzione
della carica tumorale potrebbe ridurre il rischio di
resistenza secondaria.
In alternativa si può considerare la chirurgia solo in
caso di progressione focale con l’intento di resecare
lesioni che hanno già sviluppato resistenza
secondaria
Entrambe le strategie sono perseguibili
Nonostante la resezione chirurgica
completa della malattia metastatica
nei GIST sia stata correlata con una
prognosi sostanzialmente buona nei
pazienti responsivi al trattamento con
Imatinib, le linee guida della ESMO
stabiliscono che la chirurgia della
malattia metastatica rimane un
trattamento sperimentale.
• Le risposte complete con la terapia
imatinib mesilato rimangono
eccezionali (<5%)
• La maggior parte delle lesioni in risposta
presenta cellule vitali
• La citoriduzione farmacologica può
migliorare l’approccio chirurgico
aumentando la percentuale di
resecabilità e riducendo l’entità
dell’intervento chirurgico
Terapia neoadiuvante con
imatinib mesilato per i GIST
• Il tempo medio per vedere una
risposta parziale è 4 mesi
• 80% delle risposte sono documentabili
dopo 6 mesi di trattamento
• Risposta massima tra 6 e 12 mesi
Nei pazienti in cui si è ottenuta una
risposta clinica, la chirurgia non
dovrebbe essere eseguita oltre 12 mesi
dall’inizio del trattamento con Imatinib
Alcuni studi retrospettivi, su piccole
casistiche, hanno già dimostrato un risultato
favorevole per i pazienti responsivi operati
dopo trattamento con Imatinib:
•
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•
Gronchi A,Fiore M, Miselli F et al. Ann Surg 2007;245: 341-346
Hohenberger P,Schneider U,Pink D et al. Ann Surg Oncol 2004; 11(Suppl): 53
De Matteo R,Maki R,Singer S et al. Ann Surg 2007; 245: 347-352
Bonvalot S,Eldweny H,Péchoux CL,et al. Ann Surg Oncol 2006; 13: 1596-1603
Raut CP, Posner M, Desai J et al. J Clin Oncol 2006; 24: 2325-2331
Rutkowski P,Nowecki Z,Nyckowski P et al. J Surg Oncol 2006; 93:304-311
L’obiettivo primario della chirurgia è quello di
rimuovere tutte le sedi di malattia nei
pazienti con malattia in risposta e tutti le
sedi di malattia in pazienti con malattia in
progressione limitata o generalizzata
risparmiando al massimo la funzione degli
organi coinvolti.
La chirurgia dovrebbe essere eseguita in
Centri che hanno una esperienza significativa
con pazienti con GIST metastatico, dove
possa essere compiuta una valutazione
multidisciplinare in modo da considerare
tutte le opzioni terapeutiche, inclusi i
protocolli di terapie non chirurgiche.
GIST: Terapia chirurgica per
tumori recidivanti o metastatici
• Stessa gestione in caso di malattia
recidivante e metastatica
• Potenziale ruolo per la chirurgia
dopo la massima risposta ad
imatinib mesilato
• Asportazione di cloni resistenti ad
imatinib mesilato
• Chirurgia per le metastasi epatiche
PRO G RESSIO N E D I M A LA TTIA
FO CA LE
G EN ERA LIZZA TA
R e s e z io n e d e lla le s io n e
>IM A TIN IB, SU N ITIN IB
A b la z io n e c o n R F
S t u d i C lin ic i
C h e m io e m b o liz z a z io n e
C h ir u r g ia d i s a lv a t a g g io
>IM A TIN IB, SU N ITIN IB
S t u d i c lin ic i
La chirurgia
• Adeguatezza
• Rischio operatorio controllato
• Massima risposta all’Imatinib
• Eseguita in Centri di riferimento per la
patologia
CONCLUSIONI
• Imatinib mesilato si è dimostrato clinicamente efficace nei
GIST non asportabili o metastatici
• Nella malattia metastatica o recidivante il trattamento con
Imatinib mesilato deve essere iniziato e possibilmente non
interrotto neanche dopo la chirurgia completa
• La sospensione di imatinib mesilato in seguito a risposta
aumenta la probabilità di progressione
• La chirurgia del residuo va sempre considerata
• La chirurgia della malattia resistente o in progressione va
valutata nel singolo caso
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