GIST: ruolo della chirurgia nelle recidive addominali Gianfranco Da Dalt UNIVERSITÀ DEGLI STUDI DI PADOVA Facoltà di Medicina e Chirurgia Dipartimento di scienze chirurgiche e gastroenterologiche “P. G. Cevese” Clinica Chirurgica III – Direttore: Prof. Ermanno Ancona GIST: prima dell’era Imatinib Chirurgia: resecabilità: 50 - 80% recidiva: 50% a 5 anni no Cht adiuvante Modalità di recidiva: Peritoneo 85% Fegato 45% Altro 1% Recidiva in caso di recidiva operata: 100% (R0,1,2), 80% primi 2 anni Chemioterapia: risposta < 10% Sopravv. media se RL/RM: 18 mesi Le Cesne A., 2005 GIST e chirurgia GIST primitivi resecabili GIST primitivi non resecabili GIST Recidivi GIST Metastatici GIST Recidiva Addominale GIST primitivo-resecabile Trattamento standard: completa resezione chirurgica MSKCC: - Radicale: 66 mesi - non radicale: 22 mesi GIST Recidive dopo chirurgia Fino al 40% dei pazienti nei primi 2 anni nonostante una resezione completa Sopravvivenza media dopo exeresi della recidiva: 15 mesi I GIST che recidivano devono essere trattati come i GIST metastatici. GIST: consensus conference, Paris: 20-21 march 2004 Ann. Oncol. 2005, 16(4): 566-78 GIST Chirurgia Ma qual è il ruolo della chirurgia nei GIST recidivi e/o metastatici? GIST Sopravvivenza dopo chirurgia MSKCC Primitivo Recidiva Loc. Metastasi 200 casi 92 casi (46%) 16 casi (8%) 92 casi (46%) Resezione completa (117 casi) 80 casi (86%) 7 casi (46%) 30 casi (30%) 12 mesi 19 mesi Sopravv. Media 60 mesi senza recidiva Recidiva o Metastasi: resecabilità < 50% Exeresi incompleta o non resecabiltà: sopravv. media di 22 mesi Di Matteo et al., Ann Surg. 2000; 231: 51-58 Recidiva addominale dopo trattamento chirurgico per GIST primitivo/resecabile Resezione + Imatinib in adiuvante? Imatinib + resezione? Quale durata del trattamento con Imatinib? GIST chirurgia dopo imatinib Razionale L’obbiettivo è ottenere una remissione completa grazie alla chirurgia nel momento di risposta massimale all’Imatinib. GIST Chirurgia dopo Imatinib Perchè Risposta spesso “impressionante” al trattamento per tumori inizialmente non resecabili Ma le risposte complete sono rare (RC = 4% EORTC fase II, Eur J Cancer. 2003) Resistenze secondarie al trattamento: 15% (EORTC fase III, ASCO 2003) GIST Chirurgia dopo Imatinib Quando Risposta massimale entro 6-8 mesi Più del 15% di re-progressione/anno La chirurgia và quindi presa in considerazione dopo 6 mesi di trattamento con Imatinib e/o quando non si verifica un miglioramento del quadro radiologico alla CT. GIST Casi Chirurgia dopo Imatinib operati Exeresi completa RC RP NC IGR° 180 20 14 2 14 4 MDA* 126 17 16 2 11 3 (10%) (70%) (20%) ° Bonvalot S. GIST Consensus Conference, Paris march 2004 * Scalfe CL. Am J Surg 2003 Dec; 186 (6): 665-669 Recidive Addominali: Chirurgia dopo Imatinib L’ Imatinib è in grado di modificare la strategia terapeutica ed il ruolo della chirurgia Non più una chirurgia “palliativa” ma una chirurgia “modulata” Risposta all’Imatinib: ”effetto globale” - clone resistente: singolo focus di malattia resistente - resistenza generalizzata: progressione globale Malattia multifocale intra-addominale stabile - chirurgia cito-riduttiva: no > sopravvivenza - riduzione massa neoplastica: < cloni resistenti GIST metastatico/recidivo Timing Chirurgico ideale After maximum response Before secondary resistance Within 1st year of treatment Meccanismi di resistenza all’Imatinib • Primaria o secondaria (a seguito di una risposta iniziale) • Meccanismo - Mutazione nel Kit o PDGFRA - Amplificazione del KIT o del PDGFRA - Attivazione di una Kinasi alternativa • La resistenza si può evidenziare come una progressione in alcune lesioni ma non in tutte (focale v/s generale v/s nuova) Meccanismi di resistenza all’Imatinib (riscontro di un clone evolutivo) Meccanismi di resistenza all’Imatinib (resistenza focale dopo iniziale risposta) GIST Metastasi epatiche 135 pz. MSKCC - 34 (26%) exeresi radicale - nessuna mortalità peri-op. - sopravv. a 1 e 3 anni: 90% e 58% - intervallo fra resezione del tumore primitivo e sviluppo delle metastasi epatiche ha valore predittivo sulla sopravvivenza. De Matteo R.P. et al. Ann Surg 2001; 234, 540-7 Chirurgia e GIST metastatici Mortalità e morbilità nei “responders “ è bassa ed accettabile Morbilità chirurgica nelle lesioni in progressione è alta Pazienti resecati per singola lesione in progressione: prognostico sfavorevole GIST Conclusioni GIST Conclusioni Se ancora controversa è l’indicazione all’Imatinib in neo-adiuvante per i GIST primitivi resecabili. Nei GIST avanzati, metastatici e/o recidivi la prima linea terapeutica è l’Imatinib GIST Conclusioni L’indicazione chirurgica va posta al momento della risposta massimale (entro 6-8 mesi) 3 gruppi di pazienti sembrano beneficiare di una II linea chirurgica: - recidive addominali divenute resecabili dopo terapia - grosse “masse” neoplastiche in necrosi (chirurgia programmata) - recidive o re-progressioni localizzate in corso di terapia (resistenza parziale) In tutti gli altri casi di risposta anche parziale, la chirurgia dovrà essere valutata nell’ambito di Trials GIST avanzato/metastatico (Trial EORTC 62023 – A. Gronchi) Imatinib PD Metastatic GIST in response on IM Imatinib + surgery at best response (within 1 yr) Benjamin et al. Proc Am Soc Clin Oncol. 2003;22:814. Abstract 3271. Rankin et al. Proc Am Soc Clin Oncol. 2004;23:815. Abstract 9005. Verweij et al. Proc Am Soc Clin Oncol. 2003;22:814. Abstract 3272. Follow for PFS & OS GIST scenari terapeutici possibili GIST Avanzato Operato non operabile e/o metastatico Effrazione tumorale, ascite Locazizz. Peritoneali multiple Imatinib Trials randomizzati Imatinib in adiuvante (400 mg/die 2 anni) Imatinib (800 mg/die) (400 mg/die) Valutaz. rispsta 6-9 mesi Chirurgia malattia residua Risposta alla terapia Chirurgia radicale Tratt. Loco-reg. Progressione Imatinib (800 mg/die) Gruppo interdisciplinare GIST - Padova I. Angriman – Chirurgo U. Basso - Oncologo R. Bertorelle – Immunologo A. Bulzacchi – Radiologo G.F. Da Dalt – Chirurgo F. Farinati - Gastroenterologo C. Montesco – Patologo D. Pastorelli – Oncologo C. Pasquali – Chirurgo C.R. Rossi – Chirurgo F. Zaccaria - Chirurgo S. Zovato – Oncologo E tutti gli specializzandi G S I T Grazie per l’attenzione