Lezione 17 novembre 2005
Asse ipofisi-gonade maschile
. Fisiologia
. Pubertà
. Effetti biologici degli androgeni
. Cenni su critporchidismo, ginecomastia,varicocele
. Adropausa ?
. Il laboratorio in andrologia
. Ipogonadismo primitivo e secondario
Fisiologia dello differenziazione sessuale maschile
 sesso genetico (46,XY)
 la presenza dell’Y induce la
differenziazione della gonade
primordiale in testicolo
 SRY, HY, SOX9, DAX-1
 la produzione di testosterone
induce lo sviluppo dei genitali
in senso maschile
 la produzione di MIS (Mullerian
inhibiting substance) determina
la apoptosi delle strutture
mulleriane
La differenziazione in senso maschile richiede elevati livelli di testosterone
già in età fetale e neonatale e la piena funzione di AR e 5-reduttasi
La incompleta discesa della gonade maschile si definisce critporchidismo
 3-4%
dei nati
a termine
 la frequenza
del criptorchidismo
nell’adulto è
dell’1%
 la correzione
precoce è
indispensabile
Pubertà
 nel periodo pre-puberale
gonadotropine (< 1 mIU/ml) e
testosterone (< 30 ng/dl)
sono bassi
 l’aumento notturno di LH
è il primo segno di avvento
della pubertà
 l’aumento del testosterone in
ètà puberale segue l’aumento
dell’LH
 lo “spermiarca” è un evento
più tardivo
Il volume della gonade è direttamente correlato alla potenzialità
attuale dell’epitelio germinale del tubulo seminifero
Una normale secrezione di FSH è richiesta per la spermatogenesi
ma sono anche richiesti elevati livelli di testosterone intra-gonadico
Androgen binding protein (APB)
Testosterone - vn adulto 3.5-10 ng/ml
Il fenomeno di aromatizzazione
del testosterone in estrogeni
si correla alla ginecomastia
puberale in genere reversibile
Principali effetti biologici degli androgeni
Pubertà
Età adulta
 modifiche dei genitali esterni
 modifiche apparato pilifero
 aumento sudorazione
 scatto di crescita puberale
 aumento di volume prostata
 modifiche del laringe
 aumento della massa muscolare
 bilancio azotato positivo
 sviluppo della libido
 comparsa di aggressività
 mantenimento del pelo terminale
 alopecia androgenica
 mantenimento massa ossea
 mantenimento massa muscolare
 mantenimento spermatogenesi
 libido e potenza
 iperplasia prostatica
 stimolazione eritropoiesi
 stimolazione eritropoietina
 riduzione HDL - colesterolo
Valutazione andrologica
 valutazione del fenotipo
 palpazione mammella
 esame obiettivo scroto
 valutazione del volume
gonadico (orchidometro)
 valutazione pene e
glande
 valutazione del pelo
ascellare e pubico
L’adulto ha un volume testicolare medio intorno ai 13-18 ml ed
una peluria pubica che copre anche la faccia interna della coscia
La diversa espressione
locale della 5-reduttasi
spiega la genetica
variabilità dello sviluppo
della barba e la
comparsa della alopecia
androgenica
adulto
Varicocele = ectasia del sistema venoso all’interno dello scroto
 è frequente
 spesso asintomatico
 sottostimato
 si correla con:
- ridotto volume gonade
- infertilità
Esiste l’andropausa?
La percentuale di soggetti con bassi livelli di testosterone aumenta con l’età
L’ipogonadismo è una condizione clinica caratterizzata da ridotti livelli di testosterone (T):
meritevole di trattamento è il soggetto fra i 40-70 anni, che ha un livello di T < 3.5 ng/ml,
e che lamenta segni e sintomi di carenza androgenica
L’ipogonadismo severo è caratterizzato da livelli di T < 2.3 ng/ml e deve essere sempre
trattato indipendentemente dall’età di insorgenza
Androgen replacement therapy (ART)
L’uso del testosterone nell’anziano per ART è controverso
Esiste uno stretto rapporto costo/beneficio
La sostituzione è obbligatoria a comprovato ipogonadismo
Effetti negativi dell’abuso di androgeni
- blocco transitorio della spermatogenesi ed infertilità
- ipertrofia prostatica > carcinoma prostata
- sleep-apnea
- obesità viscerale
- dislipidemia ed aterosclerosi
- poliglobulia
- epatotossicità > epatomi
Il laboratorio e la diagnostica per immagini andrologica
Valutazione ormonale
(LH, FSH, testosterone, PRL, E2)
Esame seminologico
Eco-doppler scrotale e funicolo
Valutazione osso (*)
Cariotipo (*)
RM regione ipotalamo-ipofisaria (*)
Olfattometria (*)
[ (*) solo in casi selezionati]
Flow-chart
per la diagnostica
1 ipogonadismo
ipergonadotropo
o primario
1
2
2 ipogonadismo
ipogondotropo
o secondario
1) Ipogonadismo ipogonadotropo “idiopatico” congenito
 condizione eterogenea per eziologia e clinica
 deficit del gene KAL-1: anomala migrazione del neurone a LHRH,
anosmia (RM anomalia dei bulbi olfattori), frequente criptorchidismo
E’ l’ipogonadismo ipogonadotropo “isolato” genetico più frequente
(sindrome di Kallmann)
 deficit del gene DAX-1: ipogonadismo associato a ipoplasia del
surrene (ACTH elevato)
 deficit del gene PROP-1 (fattore di trascrizione ipofisario): si associano
altri deficit di funzione antero-ipofisaria
 deficit del gene GPR-54 (codifica per G-protein di un recettore che
dopo interazione con il ligando -metastatina- favorisce la liberazione
di LHRH)
Risposta terapeutica all’LHRH
pulsatile vs gonadotropine in IHH
Aspetti differenziali fra ipogonadismo ipogonadotropo
e ritardo costituzionale della pubertà
Ritardo costituzionale
a)
b)
c)
d)
e)
f)
g)
Variante dello sviluppo normale
Storia familiare
Altezza <3° percentile
Adrenarca ritardato
Altezza finale ridotta vs target
Prevalenza nel maschio
Familiare o sporadica
Ipogonadismo ipogonadotropo
a)
b)
c)
d)
e)
f)
g)
Statura normale o alta
Proporzioni eunucoidi
Età ossea ritardata
Frequente criptorchidismo
Adrenarca normale
Anosmia (10-20%)
Malformazioni associate
(monorene, palatoschisi)
Sospettare sempre una causa organica per l’ipogonadismo
ipogonadotropo soprattutto quando ci sono altri segni e sintomi
(cefalea, deficit del visus, astenia, ipotensione, ecc)
2) Ipogonadismo ipergonadotropo
Sindrome di Klinefelter
 è il più frequente ipogonadismo
ipergondotropo congenito (1/500)
 diagnosi genetica: 47,XXY
 fenotipo maschile
 azoospermia (~100%)
 testicoli piccoli e duri (>90 %)
 ridotti caratteri sessuali secondari (75%)
 frequente ginecomastia (26-65%)
 abito eunucoide (25%)
 criptorchidismo (25%)
 ritardo mentale (20%)
Istologia: scleroialinosi ed aree di ipertrofia delle cellule di Leydig
Terapia dell’ipogonadismo maschile
 il testosterone è necessario per ripristinare libido e normale androgenizzazione
 la spermatogenesi è (talora) ripristinabile con FSH ed LHRH pulsatile
 deve essere evitata la somministrazione di testosterone non utile ai fini medici
Lezione 17 novembre 2005
Asse ipofisi-gonade femminile
. Fisiologia
. Pubertà
. Effetti biologici degli estrogeni e del progesterone
. Il laboratorio e gli esami strumentali
. Contraccezione
. Amenorrea primarie e secondarie
. Esercizio fisico e funzione ipofiso-gonadica
Menopausa
Fisiologia dello differenziazione sessuale femminile
 sesso genetico (46,XX)
 un cromosoma X viene inattivato
(cromatina sessuale o corpo di
Barr)
 l’assenza della Y induce la
differenziazione della gonade
primordiale in ovaio
 le strutture Mulleriane (utero, tube
3° superiore della vagina) si
sviluppano per assenza del
MIS (Muller inhibiting substance)
 in assenza di testosterone il seno
uro-genitale si differenzia in
senso femminile
alla nascita la maggior parte degli oociti è andata incontro ad apoptosi
L’unità morfo-funzionale dell’ovaio
è costituito dal follicolo:
- contiene l’ovocita (25-100 μm) la più
grande cellula del corpo umano!
- da strati di cellule (c. della granulosa
c. della teca) e da fluido (25 μm – 30
mm)
Pubertà femminile
G
Ph B
Score puberale: Peluria pubica (Ph)
Score puberale: sviluppo ghiandola mammaria (B)
FSH: stimola follicologenesi e produzione di estrogeni
LH: stimola luteinizzazione e produzione di progesterone
Ciclo mestruale normale
dal menarca
(12-14 anni)
alla menopausa
(50-54 anni)
Effetti biologici degli estrogeni
 crescita cellulare
 riduzione della temperatura basale
 aumento della permeabilità cellulare
 accumulo di glicogeno a livello delle cellule vaginali
 aumento secrezione vaginale con muco che cristallizza a foglie di felce
 trasformazione proliferativa dell’endometrio
 aumento del miometrio e della sua sensibilità all’ossitocina
 crescita dell’epitelio dei dotti ed alveoli del tessuto mammario
 ritenzione idrica ed aumento ponderale
Effetti biologici del progesterone
 differenziazione cellulare
 esfoliazione delle cellule dell’epitelio vaginale
 restringimento dell’ostio vaginale e canale cervicale
 muco scarso e denso che riduce la penetrazione degli spermatozoi
 trasformazione secretiva dell’endometrio
 rilasciamento del miometrio
 differenziazione dei dotti e dei lobuli
 effetto natriuretico ed anti-edemigeno
Definizioni
Ritardo di sviluppo puberale
=
mancata progressione della pubertà fra i 16-18 anni
Amenorrea primaria
=
mancata comparsa del menarca dopo i 18 anni
Amenorrea secondaria
=
scomparsa delle mestruazioni per cause fisiologiche o patologiche
Oligomenorrea, ipomenorrea, polimenorrea, ipermenorrea
=
alterazioni di ritmo (vn: 28±2 giorni) e quantità del flusso mestruale
Ritardo puberale
considerare al momento della indagine
- Situazione familiare
- Stato nutrizionale
- Patologie e farmaci contingenti
- Razza
- Trend generazionale
Amenorrea secondaria
 nella donna adulta normalmente mestruata un ritardo mestruale
anche di 1 settimana merita indagine di esclusione di gravidanza
 nella donna con oligomenorrea una indagine è giustificata se i cicli
mestruali sono meno di 9/anno
 nella donna dove è esclusa una gravidanza l’assenza di flusso
mestruale da oltre 3-6 mesi giustifica l’avvio di una indagine per
amenorrea secondaria
 nella donna in età climaterica la concomitanza di sintomi potrebbe
modificare l’iter diagnostico-terapeutico
Warren MP JCEM 81: 437, 1996 Am II = intervallo >3 volte la durata media del ciclo mestruale
Baird DT Lancet 350, 275, 1997 Amenorrea secondaria = 6 mesi di non flusso
The Pratice Committee of the American Society for Reproductive Medicine
Fertil Steril 82: 266, 2004 Am II = 3 mesi di non flusso
Ipogonadismo
normoipogonadotropo
Ipogonadismo
ipergonadotropo
La prevalenza dell’amenorrea è del 3-4% (Fertil Steril, 2004)
Anche se la lista delle cause di AM II è lunga …
… la maggior parte della cause è identificabile in:
 sindrome dell’ovaio policistico (PCOs)
 amenorrea ipotalamica (ipogonadotropa)
 iperprolattinemia (normo-ipogonadotropa)
 insufficienza ovarica (ipergonadotropa)
Valutazione della paziente
 anamnesi familiare e farmacologica
 valutazione clinica
sviluppo mammario = azione estrogenica
irsutismo e/o virilismo = azione androgen.
normalità dei genitali esterni ed interni
 valutazione strumentale
ecografia pelvica sovra-pubica e/o TV
 valutazione laboratoristica
nel 15% di donne con amenorrea primaria
la valutazione dei genitali esterni
evidenzia dati patologici
Esami di laboratorio e strumentali per la diagnostica della amenorrea
 dosaggio di FSH: se elevato (>30 mU/ml) espressione di “danno gonadico”
 dosaggio di Estradiolo: indica l’entità della stimolazione follicolare
 dosaggio di LH: se basso (<1 mU/ml) espressione di “blocco” ipotalamo-ipofisario
 dosaggio di PRL: se alto (>25 ng/ml) possibile patologia ipofisaria associata
 dosaggio di TSH: se alto (>10 mU/L) ipotiroidismo primitivo
 dosaggio di Testosterone: se alto (>1 ng/ml) possibile patologia ovarica-surrenalica
Tests dinamici
 LHRH (o GnRH) test (*)
 MAP test, test clomifene (*)
Prove strumentali
 ecografia pelvica
 isteroscopia (*)
 RM ipotalamo-ipofisaria
 TC addome e laparoscopia (*)
Altre indagini
( *quando indicato)
 cariotipo (*)
 MOC spinale
 temperatura basale
 ISG (*)
Crossignani PG, 1978 (modificato)
ruolo del MAP test?
(Farlutal 10 mg x2 per 5 gg)
- TSH (fT4)
- FSH
- PRL
 TSH aumentato: probabile ipotiroidismo sub-clinico – clinico; avviare LT4
considerare PRL, MAP test verosimilmente positivo, rivalutare a TSH nor.
 MAP negativo: probabile amenorrea “centrale” (ipotalamica? ipofisaria?);
il valore di FSH dovrebbe essere normale, escludere una condizione di
iperprolattinemia
 MAP positivo: probabile PCO od amenorrea “centrale” senza marcata
soppressione di asse ipofiso-gonadico
 FSH elevato: probabile “ovarian failure”, MAP test in genere negativo
Amenorrea II da difetto anatomico
Considerare come evento scatenante
 prolungati trattamenti estro-progestinici con ipomenorrea
progressiva sempre più marcata (resistenza)
 endometriti post-partum (sinechie)
 procedure operative per IVG e metrorragie disfunzionali
(curettage)
Valutazione ecografica e/o isteroscopica
Risposta all’estradiolo benzoato im
Amenorrea secondaria da elevati livelli di FSH
Ricordare che:
 una insufficienza ovarica può manifestarsi ad ogni età
 coinvolge 1-5% della popolazione
 debbono essere escluse cause iatrogene di “danno ovarico”
 l’accuratezza diagnostica di una sola determinazione di FSH è bassa
 è sempre richiesto una valutazione del cariotipo in soggetti <30 anni
 discusso è il ruolo diagnostico della biopsia ovarica
Criteri diagnostici di POF
- età < 40 anni
- > 4 mesi di amenorrea
- due determinazioni di FSH > 40 mU/ml a distanza di > 1 mese
POF segue
Altre valutazioni diagnostiche nella POF
- autoimmunità tiroidea (positiva nel 40% di POF)
- TSH
- glicemia
- elettroliti
Terapia
- (ACTH, UCF e PTH)
 sostitutiva
 supporto psicologico
Non esistono marker di autoimunità
 rhFSH ?
ovarica “validati” che possano
portare alla diagnosi di POF autoimmune
Raramente in POF possono
rimanere alcuni follicoli e la
gravidanza compare
Oligo-amenorrea in Sindrome anovulatoria iperandrogenica (PC0s)
Definition and differential diagnosis
 sindrome eterogenea di non facile diagnosi
 la diagnosi è di esclusione rispetto ad altre cause di OLM-AM
 non è richiesta per la diagnosi la presenza di cisti ovariche
 la presenza di un ovaio microcistico può non essere indicativo di PCOs
 l’isolata determinazione di gonadotropine ha bassa sensibilità diagnostica
 la diagnosi clinica potrebbe essere formulata in assenza di un aumento di LH/FSH ratio
 la diagnosi è formulabile se sono presenti segni biochimici e clinici di iperandrogenismo
 obesità ed iperinsulinismo sono frequenti
 l’acantosi nigricans è un marker cutaneo di iperinsulinismo
 i sintomi clinici si accentuano dopo il menarca correlandosi all’aumento di peso
Polycistic Ovary Syndrome
Ehrmann DA, NEJM 352: 1223, 2005
Sindrome dell’ovaio policistico
 oligo-amenorrea
 irsutismo
 obesità
 iperinsulinismo
Irsutismo = sviluppo di pelo terminale in aree androgeno dipendenti
Amenorrea “centrale” ipotalamo-ipofisaria
 disturbi “funzionali” dell’unità ipotalamo ipofisaria sono




la causa più comune di cronica anovulazione
stress psicologici, modifiche del peso corporeo, malnutrizione
attività fisica (“long-distance runners”) sono spesso presenti
un precoce trattamento estro-progestinico può favorire l’AM II
l’amenorrea ipotalamica più “severa” è quella che concomita
nella condizione di “anoressia nervosa” (incidenza 15 casi per
100000 casi/anno = circa 100 volte più frequente dell’Acrom)
malattie croniche possono portare ad anovulazione
l’amenorrea ipotalamica
si accompagna ad una alta
Probabilità di osteoporosi
(Davies MC et al BMJ, 1990)
ANORESSIA NERVOSA
- Autoimposta perdità di peso
- Rifiuto di considerarsi magro/a
- Attività fisica sproporzionata
- Amenorrea
Participation in leanness sports but not training volume
is associated with menstrual dysfunction:
a national survey of 1276 elite athletes and controls
M K Torstveit and J Sundgot-Borgen
Br J Sports Med. 2005 Mar;39(3):141-7.
Age at menarche was significantly (p<0.001) later in athletes (13.4 (1.4) years)
than in controls (13.0 (1.3) years), and differed among sport groups.
A higher percentage of athletes (7.3%) than controls (2.0%) reported a history
of primary amenorrhoea (p<0.001). A similar percentage of athletes (16.5%) and
controls (15.2%) reported present menstrual dysfunction, but a higher
percentage of athletes competing in leanness sports reported present menstrual
dysfunction (24.8%) than athletes competing in non-leanness sports (13.1%)
(p<0.01) and controls (p<0.05).
Gli sports che richiedono (favoriscono) una modifica della massa
corporea con magrezza determinano alterazioni del ciclo mestruale
Age at first oral contraceptive use as a major determinant of
vertebral bone mass in female endurance athletes
Bone. 2004 Oct;35(4):836-41
We conclude that OC use is associated
with decreased BMD of the spine and the
femoral neck in female endurance athletes,
and that early age at initiation of OC use
may be an important risk factor for low
peak bone mass in young women.
Donne giovani con almeno 7 ore
di esercizio fisico per settimana
da più di 3 anni ed in OC hanno
un maggior rischio di osteopenia
Amenorrea con elevati livelli di PRL
Di Sarno et al. J Endocrinol Invest, 2003
 escludere cause iatrogene
 escludere ipotiroidismo grave
 escludere IRC ed epatopatia
 verificare modalità di prelievo
 effettuare eventuali prelievi in serie
 considerare affidabilità laboratorio
 considerare “hook-effect”
 considerare macroprolattinemia
 effettuare imaging a confermata
iperprolattinemia
 sospettare psudo-prolattinoma per
livelli di PRL moderatamente elevati
in macroadenomi con quadri di
ipopituitarismo parziale
Amenorrea con iperprolattinemia
Di Sarno et al., 2003
Nelle donne con iperprolattinemia la prevalenza di un tumore ipofisario
è fra il 50-60%; in genere donne con amenorrea hanno un tumore
ipofisario più grande di quelle con oligomenorrea (Fertil Steril, 2004)
Terapia della amenorrea secondaria
Risposta al MAP test ed attesa della paziente (fertilità o flusso mestruale)
indirizzano la scelta terapeutica
FLUSSO MESTRUALE
 trattamento della patologia di base
 trattamento omeopatico
 estro-progestinico
 progestinico
 clomifene e progestinico
OVULAZIONE
 clomifene
 LHRH pulsatile
 gonadotropine (FSH > LH)
 leptina
Clomifene + MAP per convertire un MAP test negativo in MAP test positivo
-Clomifene 50 mg die per 10 giorni
- controllo LH ed estradiolo tempi 0, 5 e 10
-MAP 10 mg die dal giorno 12 per 10-14 giorni
Recombinant human leptin in women with hypothalamic amenorrhea
Welt CK et al NEJM 351: 987, 2004
Background:
 i livelli di leptina sono correlati alla % di tessuto adiposo ed alle acute variazioni dello stato nutrizionale
 donne con AM ipotalamica hanno ridotti livelli di leptina ed assenza delle sue variazioni circadiane
 infertilità nel ratto e pubertà ritardata nell’uomo con deficit di leptina sono revertite dalla tp con leptina
 nel maschio magro la somministrazione di leptina normalizza gli ormoni dell’asse ipofiso-gonadico
Soggetti
 8 donne con amenorrea ipotalamica sono state studiate prima e dopo rh-leptina (0.08 mg kg/pc sc die)
 6 donne con analoga patologia sono servite come controllo. Lo studio è durato 3 mesi
Valutazioni
 BMI, %fat, leptinemia, LH, FSH, E2, IGF-I, TSH, TH, osteocalcina, ACTH, cortisolo, eco-pelvica
Risultati
 la leptina determina aumento di LH, del numero dei polsi di LH, di E2 e dei follicoli ovarici
 3/8 presentano mestruazioni spontanee
 migliora in assenza di incremento del BMI e %fat una normalizzazione di TH ed IGF-I
Conclusioni
 la terapia con leptina nei soggetti relativamente carenti con amenorrea ipotalamica migliora la funzione
riproduttiva, tiroidea, l’asse GH-IGF1 ed il turnover osseo suggerendo che il segnale è richiesto per
la normale funzione neuroendocrina
60
59
58
57
56
55
54
53
52
51
50
27.5
Anova P<0.001
% tessuto adiposo
peso corporeo (kg)
Welt CK et al, NEJM 2003
0
1
2
mesi
3
4
Anova P<0.001
25.0
22.5
20.0
17.5
15.0
0
1
2
3
4
mesi
Commento Leptina vs LHRH
 dati raccolti su un numero limitato di soggetti, meritevoli di conferma
 minore effetto ovulatorio di leptina rispetto all’LHRH pulsatile
 la perdita di peso e la riduzione della % di grasso è un evento che potrebbe
non consigliare questo trattamento almeno per periodi prolungati
Sintomi climaterici
Neuroendocrini : hot-flush, sudorazioni notturne
Da ipoestrogenismo: osteoporosi, distrofia apparato genitale
modifiche ormonali del climaterio
Osteoporosi = T score -2.5DS
Una linea guida trovata in rete sull’amenorrea
Prodigy Knowledge
Prodigy guidance - Amenorrhoea
www.prodigy.nhs.uk/guidance.asp?gt=Amenorrhoea