UN CASO DI AMENORREA
Dott.ssa Linda Vignozzi
RU in Endocrinologia
SOD Medicina della Sessualità e Andrologia
AOU-Careggi
L.B. aa 45: 13 giugno 2008
Quesito clinico di invio: amenorrea
CosaAnamnesi
vuol dire familiare:
amenorrea?
padre DM2; madre in a.b.s menopausa a 50 aa;
Menarcadia mestruazione
13 aa; riferiti per
ciclialmeno
regolari;
è sposata; 2 GAT ( 2 figlie di 15 e 11
1. Assenza
2 mesi
aa);
No fumo; attività fisica regolare (45 min corsa o palestra /die).
Alvo e diuresi
nella norma;
alimentazione
ricca di verdura/frutta, pochi
2. Assenza
di mestruazione
per
almeno 3 mesi
carboidrati; rapporti sereni in famiglia, buona sessualità. Lavora come
dirigente azienda.
3. Assenza di mestruazione per almeno 4 mesi
A. Patologica remota: n.d.r.
4. Assenza di mestruazione per almeno 6 mesi
5. Assenza di mestruazione per almeno 12 mesi
L.B. aa 45: 13 giugno 2008
Quesito clinico di invio: amenorrea
Anamnesi familiare: padre DM2; madre in a.b.s menopausa a 50 aa; figlia unica
A. fisiologica: Menarca a 13 aa; riferiti cicli regolari; è sposata; 2 GAT ( 2
figlie di 15 e 11 aa);
No fumo; attività fisica regolare (45 min corsa o palestra /die).
Alvo e diuresi nella norma; alimentazione ricca di verdura/frutta, pochi
carboidrati; rapporti sereni in famiglia, buona sessualità. Lavora come
dirigente azienda.
A. Patologica remota: n.d.r.
Non assume farmaci
A. Patologia prossima: ad ottobre 2005 ha interrotto OC (MilvaneⓇ: trifasico EE
30+40+30 e desogestrel ) dopo assunzione prolungata (riferita circa 10 anni)
 da allora amenorrea
In questo caso parliamo più propriamente di……?
1. Amenorrea primaria
2. Amenorrea secondaria
3. Oligomenorrea
4. Ipomenorrea
L.B. aa 45: 13 giugno 2008
Quesito clinico di invio: amenorrea
Anamnesi familiare: padre DM2; madre in a.b.s menopausa a 50 aa; figlia unica
A. fisiologica: Menarca a 13 aa; riferiti cicli regolari; è sposata; 2 GAT ( 2
figlie di 15 e 11 aa);
No fumo; attività fisica regolare (45 min corsa o palestra /die).
Alvo e diuresi nella norma; alimentazione ricca di verdura/frutta, pochi
carboidrati; rapporti sereni in famiglia, buona sessualità. Lavora come
dirigente azienda.
A. Patologica remota: n.d.r.
Non assume farmaci
A. Patologia prossima: ad ottobre 2005 ha interrotto OC (MilvaneⓇ: trifasico EE
30+40+30 e desogestrel ) dopo assunzione prolungata (riferita circa 10 anni)
 da allora amenorrea
Ginecologo prescrive Dufaston (diidrogesterone 10mg per 8gg)no comparsa del
ciclo
Cosa chiedereste ancora o meglio a questa donna?
1. Storia familiare di malattie autoimmuni
2. Storia personale di malattie autoimmuni
3. Se ha effettuato un test di gravidanza
4. Presenza di sintomi menopausali
5. Tutte le precedenti
AIRE: autoimmune regulator gene
(short arm chromosome 21)
Gonadal
failure
(72%)
Autoimmune
polyendocrinopathycandidiasis-ectodermal
dystrophy (APECED) is
characterized by the classic
triad (Addison’s d., m.
candidiasis,
hypoparathyroidism)
Gonadal
failure
(72%)
Autoimmune
polyendocrinopathycandidiasis-ectodermal
dystrophy (APECED) is
characterized by the classic
triad (Addison’s d., m.
candidiasis,
hypoparathyroidism)
In the same patient 2
or 3 of the
components
Hypergonadotropic hypogonadism
<40 yrs precocious o premature
40-45 yrs anticipated
LH↑↑
FSH↑↑
X
Cosa chiedereste ancora o meglio a questa donna?
1. Storia familiare di malattie autoimmuni
2. Storia personale di malattie autoimmuni
3. Se ha effettuato un test di gravidanza
4. Presenza di sintomi menopausali
5. Tutte le precedenti
Cosa chiedereste ancora o meglio a questa donna?
1. Storia familiare di malattie autoimmuni
negativa
2. Storia personale di malattie autoimmuni
3. Se ha effettuato un test di gravidanza
4. Presenza di sintomi menopausali
5. Tutte le precedenti
Negativo
(amenorrea da 3 anni)
negativo
L.B. aa 45: 13 giugno 2008
Quesito clinico di invio: amenorrea
Anamnesi familiare: padre DM2; madre in a.b.s menopausa a 50 aa;
Menarca a 13 aa; riferiti cicli regolari; è sposata; 2 GAT ( 2 figlie di 15 e 11
aa);
No fumo; attività fisica regolare (45 min corsa o palestra /die).
Alvo e diuresi nella norma; alimentazione ricca di verdura/frutta, pochi
carboidrati; rapporti sereni in famiglia, buona sessualità. Lavora come
dirigente azienda.
A. Patologica remota: n.d.r.
A. Patologia prossima: ad ottobre 2005 ha interrotto OC (MilvaneⓇ: trifasico EE
30+40+30 e desogestrel ) dopo assunzione prolungata (riferita circa 10 anni)
 da allora amenorrea
Ginecologo prescrive Dufaston (diidrogesterone 10mg per 8gg)no comparsa del
ciclo
Che tipo di test è stato fatto dando il progestinico alla paziente per 10 giorni?
1. Un test di soppressione
2. Il TAP test
3. Il MAP test
4. Il CAR test
SANGUINAMENTO
(POSITIVO)
AMENORREA CON = o >
ESTROGENISMO
MAP TEST
(PROGESTINICO
PER 10 GG)
Nessun
SANGUINAMENTO
(NEGATIVO)
AMENORREA CON
IPOESTROGENISMO
LB: Eco TV
Spessore rima endometriale ~3 mm
Esami precedenti (tutti fatti in amenorrea)
Luglio 2006
Ottobre 2006
2008
FSH (U/L) in ffp (3-9)
7
5.9
-
LH (U/L) in ffp (0.6-9)
4.8
2.3
0.3
PRL (mU/L) (46-642)
154
216
-
TSH (mU/L) (0.35-5.5)
1.12
0.9
0.77
fT4 (ng/dL) (0.61-1.25)
0.89
1.17
0.76
fT3 (pg/mL) (2.3-4.2)
-
-
1.86
Cosa vi insospettisce?
1. Basso TSH e basso
fT3
2. Basso LH
3. 1 e 2
4. Mi sembra tutto nella norma
Cosa fa il bravo dottore adesso?
1. Richiede un’ecografia tiroidea
2. Richiede esami ormonali
3. Richiede un’ecografia pelvica
4. Visita la paziente
5. Richiede una RMN encefalo
E.O.
Peso: 59 Kg h: 180 cm
PA: 120/80 FC: 68R
Tiroide
ndr
Addome
n.d.r.
Mammelle
n.d.r.
Vagina
Secchezza vaginale
Quale altra informazione vorreste dalla visita?
1. Valutazione deficit visivi
n.d.r.
2. Tono dell’umore
Ansiosa ed ossessiva
3. Calcolare BMI
18.2
4. Tutte le precedenti
Cominciamo a fare qualche ipotesi:
1. Amenorrea da difetto anatomico
2. Amenorrea da insufficienza ovarica
3. Amenorrea da anovulazione cronica (deficit di feedback positivo)
4. Amenorrea da anovulazione cronica (deficit di feedback negativo)
5. Per adesso nessuna ipotesi
Amenorrea
 da difetti anatomici (terapia chirurgica)
 da insufficienza ovarica (gonadotr. , estrog. ) (MAP -) (WHO 3)
(non terapia causale,
solo sintomatica)
con estrogeni = o  (MAP +) (WHO 2)
 da anovulazione cronica (deficit feedback positivo)
(Terapia causale
possibile)
con estrogeni (MAP -) (WHO 1)
(deficit feedback negativo)
In LB ci sono segni di bassi livelli di E:
1. MAP test –
2. Rima endometriale sottile
3. Secchezza vaginale
Luglio 2006
Ottobre
2006
2008
Esami
richiesti
FSH (U/L) in ffp (3-9)
7
5.9
-
<0.3
LH (U/L) in ffp (0.6-9)
4.8
2.3
0.3
<0.1
PRL (mU/L) (46-642)
154
216
-
141
TSH (mU/L) (0.35-5.5)
1.12
0.9
0.77
0.59
fT4 (ng/dL) (0.61-1.25)
0.89
1.17
0.76
1
fT3 (pg/mL) (2.3-4.2)
-
-
1.86
2.36
Colesterolo tot (mg/dl)
223
HDL (mg/dl)
77
Trigliceridi (mg/dl)
55
Glicemia (mg/dl)
77
Emocromo:
GB (4-10x109/L)
GR (4.2-5.4x1012/L)
Hb (12-16 g/dl)
Htc (36-46%)
MCV (81-94fl)
4.71
4.23
12
40.5
83
Amenorrea
 da difetti anatomici (terapia chirurgica)
 da insufficienza ovarica (gonadotr. , estrog. ) (MAP -) (WHO 3)
(non terapia causale,
solo sintomatica)
con estrogeni = o  (MAP +) (WHO 2)
 da anovulazione cronica (deficit feedback positivo)
(Terapia causale
possibile)
con estrogeni (MAP -) (WHO 1)
(deficit feedback negativo)
Ipogonadismo ipogonadotropo
Patologie Ipotalamiche
 gonadotropine
 estradiolo
Patologie Ipofisarie
 gonadotropine
 estradiolo
Congenite
Acquisite
Patologie ovariche
gonadotropine
±  testosterone
Diminuita bioattività E
 gonadotropine
 estradiolo
Congenital Hypogonadotropic hypogonadism (hypo hypo)
-hypothalamic-
Non syndromic:
Hyposmic or anosmic hypogonadotropic hypogonadism (Kallmann syndrome)
Normosmic idiopathic hypogonadotropic hypogonadism
Syndromic:
HH and adrenal hypoplasia (DAX-1 mutations)
HH with multiple pituitary deficiencies (PROP-1 mutations)
CHARGE syndrome (CHD7 mutations)
Bardet Biedl syndrome
Prader-Willi syndrome
Not classified
Congenital Hypogonadotropic hypogonadism (hypo hypo)-pituitary gland-
Deficienze ormonali multiple (incluso mutazione di Prop1, LHX3, DAX-1)
Aplasia o ipoplasia ipofisaria
Emocromatosi
Mutazione di GnRH recettore
Mutazione di FSH e LH
Acquired Hypogonadotropic hypogonadism (hypo hypo)-hypothalamic
Tumori ipotalamici
Germinomi e altri tumori germinali
Gliomi
Astrocitomi
Craniofaringiomi
Disordini infiltrativi e infettivi
Istiocitosi a cellule di Langerhans
Sarcoidosi, tubercolosi, sifilide
Encefaliti
Traumi cranici
Idiopatico
Disordini funzionali
Iperprolattinemia (prolattinoma, ipotir., farmaci antidopaminergici e serotonergici, oppiacei)
Nutrizionale
Malattie critiche
Esercizio fisico eccessivo
Diabete Mellito
Sindrome di Metabolica
Malattia di Cushing
Farmaci
Estrogeni
Steroidi anabolizzanti
Progestinici (incluso ciproterone acetato)
Acquired Hypogonadotropic hypogonadism (hypo hypo)-pituitary glandTumori ipofisari
Adenomi funzionanti e non-funzionanti ipofari
Craniofaringiomi
Metastasi
Neoplasie ematologiche
Cisti di Rathke’s
Lesioni infiltrative
Ipofisite primitiva (autoimmunità)
Sarcoidosi, tubercolosi, sifilide
Infezioni da funghi, parassiti, virus
Traumi cranici
Sella Vuota
Lesioni Vascolari
Farmaci
GnRH analoghi (agonisti e antagonisti)
Estrogeni
Steroidi anabolizzanti
Progestinici (incluso ciproterone acetate e spironolattone)
Radiazioni X
Si indagano cause organiche dell’ipogonadismo ipogonadotropo:
Hypo-hypo in
anorexia/reduced energy
intake
Si indagano approfonditamente “dieta”: dieta ricca in fibre; molto latte; no pasta e pane;
Si carne ma ++pesce; molta acqua; si dolci (ma con abbuffatemeccanismo di compenso:
Molta più attività fisica), “vengo da una famiglia di ciccioni”
•Anoressia nervosa (AN): è la + conosciuta; intensa paura di ingrassare;
Cronico sottopeso amenorrea.
Dg: amenorrea ipotalamica da ridotto introito calorico
“Stesso modo di pensare”
DCA: persistente alterazione del comportamento alimentare e delle condotte associate;
Gravi preoccupazioni del peso corporeo. Inadeguato apporto alimentare.
•Anoressia nervosa (AN): è la + conosciuta; intensa paura di ingrassare;
Cronico sottopeso amenorrea.
Quadro endocrinologico:
-aumento cortisolo
-sindrome bassa T3 (TSH e fT4 ai limiti inferiori)
-basso IGF-1
-Ipogonadismo ipogonadotropo (a GnRH test risponde solo FSH)
-ipercolesterolemia
AN is associated with low TSH levels and low fT3 concentrations, which increase in weight
regain
Basal metabolism is decreased because peripheral conversion of thyroxine (T4)
to biologically potent triiodothyronine (T3) is decreased. Instead, T 4 is
converted to reverse T3,an inactive isoform.
Lug Ott
Gen Lug
Nov
Mar
Settembre
Torna dopo 4 mesi: 2006
“Sto mangiando
di più”.2008
Non fa più
abbuffate.
attività
2006
2008
2008
2009 Ridotta 2009
fisica
FSH (U/L)
7
5.9
-
<0.3
26.5
33.3
45
LH (U/L) in ffp (0.6-9)
4.8
2.3
0.3
<0.1
1.8
9
12.9
PRL (mU/L) (46-642)
154
216
-
141
TSH (mU/L) (0.355.5)
1.12
0.9
0.77
0.59
0.72
2.86
fT4 (ng/dL) (0.611.25)
0.89
1.17
0.76
1
0.7
1
fT3 (pg/mL) (2.34.2)
-
-
1.86
2.36
2.5
2.8
Colesterolo tot (mg/dl)
223
196
HDL (mg/dl)
77
80
Trigliceridi (mg/dl)
55
74
Glicemia (mg/dl)
77
88
Emocromo:
GB (4-10x109/L)
GR (4.2-5.4x1012/L)
Hb (12-16 g/dl)
Htc (36-46%)
MCV (81-94fl)
4.71
4.23
12
40.5
83
Peso (kg)
59
in ffp (3-9)
60
62.5
65
Minimo sanguinamento per 3 cicli
AMH
The gonadal hormone anti-Müllerian hormone (AMH) is a 140 kDa disulphidelinked homodimeric glycoprotein and a member of the transforming growth
factor-β (TGF-β) superfamily of growth and differentiation factors,
In the human fetus, ovarian AMH
production starts around birth
8 WEEKS OF GESTATION
AMH, produced by fetal Sertoli
cells, induces regression of the
Müllerian duct, allowing Wolffian
ducts to develop into the male
reproductive tract under the
influence of testosterone
AMH is produced by granulosa
cells of ovarian follicles during
the early stages of follicle
development
Circulating AMH is mainly
derived from antral follicles
and
may indirectly represent
the ovarian reserve
AMH
Schematic representation of follicle development emphasizing that AMH is produced in early
stages of follicle development (characterized by gonadotrophin-independent growth), as
opposed to Inhibin B and estradiol produced by follicles at later stages of development where
growth is FSH-dependent.
Broer S L et al. Hum. Reprod. Update 2014;20:688-701
© The Author 2014. Published by Oxford University Press on behalf of the European Society of
Human Reproduction and Embryology. All rights reserved. For Permissions, please email:
[email protected]
1-AMH for menopause
Nomogram for the relation between age-specific AMH concentrations and the distribution of
age at menopause.
It was demonstrated that using age
and AMH the age range in which
menopause will subsequently occur
can be individually calculated (Broer
et al., 2011). Other studies have
confirmed these findings (Tehrani et
al., 2011; Freeman et al., 2012).
Broer S L et al. Hum. Reprod. Update 2014;20:688-701
© The Author 2014. Published by Oxford University Press on behalf of the European Society of
Human Reproduction and Embryology. All rights reserved. For Permissions, please email:
[email protected]
2- AMH in the diagnosis of polycystic ovary syndrome (PCOS).
Recently a systematic review and metaanalysis was performed regarding the
capacity of AMH to diagnose PCOS. Ten
studies could be included in the metaanalysis and a summary ROC curve
was constructed.
Using a cut-off level of 4.7 ng/ml, AMH
has a sensitivity and specificity of 82.8
and 79.4%, respectively. The AUC was
0.87, which was identical to the
summary ROC curve of the 10 studies
(Iliodromiti et al., 2013)
Broer S L et al. Hum. Reprod. Update 2014;20:688-701
© The Author 2014. Published by Oxford University Press on behalf of the European Society of
Human Reproduction and Embryology. All rights reserved. For Permissions, please email:
[email protected]