Aggiornamenti in Pediatria
La vaccinazione
contro
la varicella
G. Bartolozzi - Firenze
Centro Studi “I Cappuccini” – San Miniato (Pisa)
7 maggio 2005
N. di pazienti con varicella notificati in Italia. ISTAT,
Ministero della salute, 1984-2003
140000
120000
100000
80000
n. casi
60000
40000
20000
0
84 85 86 87 88 89 90 91 92 93 94 95 96 97 98 99 0
I dati del 2003 sono provvisori
1
2
3
Media annuale per sesso dei casi notificati
Italia 1994-2003 (ISTAT- Ministero della Salute)
Totale
120000
100000
80000
Femmine
60000
40000
20000
0
I dati del 2003 sono provvisori
Maschi
Casi di varicella per età. Media, anni 1994-2003
ISTAT, Ministero della salute,
40000
35000
30000
25000
20000
n. casi
15000
10000
5000
0
0-4
anni
5-9
anni
10-14 15-19
anni
20-24 25-29 30-34 35-40 41-44
45-49 50-54 55-59 60-64 65-69
> 70
Casi di varicella per età da 0 a 14 anni.
Media, anni 1994-2003
ISTAT, Ministero della salute,
12000
10000
8000
6000
N. casi
4000
2000
0
0 anni
1
2 anni 3 anni 4 anni 5anni 6-9 10-13 14
anno
anni anni anni
Casi di varicella per mese. Media, anni 1992-1996
ISTAT
18000
16000
14000
12000
10000
8000
6000
4000
2000
0
gennaio
febbraio
marzo
aprile
maggio
giugno
luglio
agosto
settembre
ottobre
novembre dicembre
Morti per varicella, per età. Italia 1981-2000
ISTAT
25
20
15
10
5
0
0
1 a nno
2 a nni
3 a nni
4 a nni
5 - 9 a nni
10 - 14 a nni 15 - 19 a nni
20-24
a nni
25-49
a nni
50-59
60-69
a nni
> 7 0 a nni
Letalità su 100.000 varicelle, per età. Italia, Ministero
della Salute, 1999
18000
16000
14000
12000
10000
8000
6000
4000
2000
0
età
0
1-4 5-9 10-14 15-19 20-24 25-49 50-59 60-69 > 69
anni anni anni
Morti per herpes zoster, per età
Italia 1981-2000, ISTAT,
500
450
400
350
300
250
200
150
100
50
0
N. casi
25-49 anni
50-59 anni
60-69 anni
> 69 anni
Prevalenza degli anticorpi anti-VZV
in diverse classi di età della popolazione italiana
Gabutti G et al, Epidemiol Infect 2001, 126:433-40
100
90
80
70
60
%50
40
30
20
10
0
61,7
82,1
82,7
10-14
15-19
91,8
98,7
61,8
17,1
10,9
1-6 m 7-11 m
1 aa
26
2-4
5-9
Classi di età
20-39
>40
Andamento del GMT degli anticorpi anti-VZV in
diverse classi di età della popolazione italiana
Gabutti G et al, Epidemiol Infect 2001, 126:433-40
1000
900
800
700
600
500
400
300
200
100
0
1-6 m
7-11
m
1 aa
2-4
5-9
Classi di età
10-14
15-19 20-39
>40
Ospedalizzazioni da varicella
in Italia 1999-2002
• In 4 anni si sono registrate ben 6.288 ospedalizzazioni con diagnosi
principale “Varicella”
SDO Diagnosi Principale VARICELLA (COD.052)
2.000
n° Ospedalizzazioni
1.900
1.800
1.700
1.690
1.600
1.500
1.628
1.400
1.300
1.538
1.432
1.200
1.100
1.000
1999
2000
2001
Anno
2002
Incidenza delle ospedalizzazioni per varicella
per età - 2002 (MINSAL)
Incidenza delle ospedalizzazioni da varicella (per 100.000 soggetti)
Incidenza ( 100.000)
50,00
40,00
39,27
30,00
20,32
20,00
7,85
10,00
2,68
1,80
0,50
0,37
0,17
15-24 anni
25-44 anni
45-64 anni
65-74 anni
> 75 anni
< 1 anno
1-4 anni
5-14 anni
Età
Cerebellite ed encefalite post-varicella per età.
158 casi, 2002 - Ministero della salute,
80
70
60
50
40
N. casi
30
20
10
4a
nn
i
514
an
ni
15
-2
4a
nn
i
25
.44
an
ni
45
-6
4a
nn
i
65
-7
4a
nn
i
>
75
an
ni
1-
0a
nn
i
0
Incidenza della varicella
Ogni anno negli USA:
•4
milioni di casi di varicella
1999 – Italia
• 0,5 milioni di casi di varicella
• 11.000 ricoveri ospedalieri
• 1690
• 100 morti per ciascun anno
• 8 morti (di cui uno di 4 anni)
CDC – Outbreak of varicella among vaccinated
children – MMWR 2004, 53:389-92
ISTAT – Cause di morte, 1999
Complicanze gravi (110 pazienti) da varicella
(Ziebold C et al., 2001) in 14.025.867 soggetti al di sotto
dei 14 anni (0,78/100.000)
Tipo di
complicanze
Neurologiche
(73 casi)
Infettive
(31 casi)
Ematologiche
(6 casi)
Complicanze
Percentuale
-Cerebellite acuta
-Encefalite
-Meningite
-Paralisi del facciale
66%
30%
2,6%
1,4%
-Cellulite
-Ascessi
-Artrite settica
-Osteomielite
-Fasciite necrotizzante
-Cellulite orbitale
-Polmonite pneumococcica
39,1%
28,3%
10,9%
8,7%
6,5%
4,3%
2,2%
-Porpora trombocitopenica
autoimmune
-Anemia
5 casi
1 caso
Fasciite necrotizzante
Il vaccino è approvato
“per l’uso routinario in soggetti sani”:
Varilrix
(GlaxoSmithKline)
Virus della varicella (ceppo OKA), non meno di 2.000 PF
Il vaccino liofilizzato va sciolto con il solvente contenuto in una
siringa preriempita da 0,5 mL
Si conserva a + 2-8°C, per 24 mesi
Va utilizzato entro 90 m’ dalla ricostituzione
Costa euro 82,00
in Italia
• In Italia registrato nel 1994, non indicato per
la vaccinazione di routine di bambini sani
ma solo dei soggetti a rischio e dei contatti
• Nel 2004 allargamento indicazione anche
per immunizzazione dei bambini sani
# Vaccino approvato per essere usato
in soggetti sani
Varivax
(Aventis Pasteur MSD)
1 flacone di polvere da 0,5 mL, contenente almeno 1.350 UFP di virus
della varicella ceppo OKA/Merck
- da conservarsi a +2-+8°C per 18 mesi
- una volta ricostituito si mantiene per 30 m, a temperatura ambiente
- costo euro 82,00
Immunogenicità dopo 42 giorni
(differenti fasce di età)
Età
9 - 12 mesi
12 - 36 mesi
5 - 7 anni
12 - 14 anni
12 - 17 anni: 1 dose
2 dosi
18 - 50 anni: 1 dose
2 dosi
Inizialmente
sieronegativi
157
1,166
39
47
139
82
124
124
SC (%)
GMT
97.5%
98.8%
97.4%
95.7%
92.1%
100%
82.3%
100%
42
61
81
101
33
171
40
214
Co-somministrazione di MPR/GSK e
Oka/GSK nel secondo anno di vita
Morbillo
Parotite
Vaccini
n
SC
GMT
SC
GMT
MPR da solo
51
96.1
3,295
96.1
MPR e Oka
49
98.0
3,054
98.0
Rosolia
SC
Varicella
GMT
SC
GMT
1,159 100.0
89
-
-
1,109
69
95.7
41.2
98.0
SC = sieroconversione; GMT = titolo geometrico anticorpale
I due vaccini sono stati co-somministrati per via sottocutanea negli arti opposti
Stück B, Chitour K. Comparative assessment of a new MMR vaccine given alone or concomitantly
with varicella vaccine in healthy children. ESPID, 27-29 May 1998, Bled, Slovenia; 23.
Il vaccino può essere usato
nella profilassi
post-esposizione
entro 72 ore dal contatto
@ La Commissione nazionale
vaccini ha suggerito di limitare
per ora la vaccinazione ai
soggetti di 11-12 anni (13-14
anni), con anamnesi negativa
per varicella
La vaccinazione contro
la varicella è stata inserita,
come vaccinazione raccomandata
nel Piano Nazionale per le
vaccinazioni 2005-2007,
approvato dal Consiglio Superiore
di Sanità e
dalla Conferenza Stato-Regioni
Gazzetta Ufficiale del 14 aprile 2005, 146:n. 86 – Piano Nazionale Vaccini
Efficacia in bambini sani
Qualsiasi rash
papulovescicolare
10,000 - 15,850 PFU/dose
Efficacia
N soggetti
N
Follow-up 29.3 mesi
166
5
Follow-up 52 mesi
166
18
(vaccino in commercio)
“Varicella
clinica tipica”
> 30 vescicole
(IC95%)
88%
(72-96)
N
0
0
85%
Placebo 29.3 mesi
Placebo 52 mesi
161
41
23
106
53
Efficacia
(IC95%)
100%
(80-100)
100%
Varis T and Vesikari T. J.I.D. 1996; 174 (Suppl 3): 330-34
Vesikari T., Baer M. et al. 1st WCPID, 15th ICPID, Acapulco, Mexico, 1996;
Israele esperienza di campo
vaccinati
non
vaccinati
Efficacia = 92% (95%IC: 91-92.7%)
Passwell JH et al. Pediatr Infect Dis J 2004;23:221-6
L’esperienza negli USA
Seward J.F. et al. (CDC), JAMA 287:606-11, 2002
• Vaccinazione con una dose da 12 mesi compiuti a 18 mesi, dal 1996
• In tre aree: - Antelope Valley (284.000 abitanti, 5049 nascite/anno)
- Contea di Travis (666.127 abitanti, 11.278 nascite/anno)
- West Filadelfia (291.608 abitanti, 4.343 nascite/anno)
• Coperture al 31 dicembre 2000, tra bambini di 19 e 35 mesi
rispettivamente dell’82,1%, 73.6% e 83,8%
• Sono studiati: - i casi di varicella per anno nella popolazione
- le ospedalizzazioni per varicella, per anno
Copertura vaccinale in USA per varicella
Anno
1996
1997
1998
1999
2000
2001
2002
2003
2004
MMWR 2004, 53:658-61 / 2005, 54:272-4
Tassp di copertura
26%
57,5%
67,8%
76,3%
80,6%
84,8%
Il problema della copertura
• nella coorte del nuovi nati bisogna
superare la soglia dell’80%
• nella coorte dei dodicenni bisogna
superare la soglia del 50%
• se non si vuole che la vaccinazione
contro la varicella abbia “effetti
perversi”
Incidenza di casi di varicella per
1.000 abitanti, 1995-2000
Area
Antelope Valley (Calif)
Travis County (Tex)
West Philadelphia (Pa)
1995
2000
Valore del
“p”
10.3
2.5
0,002
(2.934 casi)
(837 casi)
4,7
0,6
(3.130 casi)
(491 casi)
4,1
0,9
(1.197 casi)
(250 casi)
0,009
0,02
Incidenza di casi di varicella per 1000
abitanti, per età 1995-2000, Antelope
Valley
Età
1995
2000
Valore di p
< 1 anno
19.7
4.8
0.001
1-4 anni
48.8
7.5
0.002
5-9 anni
54.9
20.5
0.2
10-14 anni
10.8
3.4
0.001
15-19 anni
3.1
0.4
0.01
20 anni e più
0,8
0.2
0.007
Totale
10.3
2.5
0.002
Considerazioni
• notevole declino dei casi di varicella
• anche nelle fasce di età che non erano state
sottoposte a vaccinazione: neonati e adulti
• diminuzione nell’incidenza dei ricoveri
• efficacia del vaccino fra il 71 e l’86%
Riduzione dell’ospedalizzazione per varicella
negli USA
• 0,5
ospedalizzazioni su 10.000 abitanti dal 1993 al 1995
• 0,26/10.000 dal 1999
• 0,13/10.000 dal 2001
Davis MM, Patel MS, Gebremariam A
Decline3 in varicella-related hospitalizations and expenditures for children
and adults after introduction of varicella vaccine in the United States
Pediatrics 2004, 114:786-92
Nel periodo 1995-2003 i tassi di ospedalizzazione si sono
ridotti dell’85%.
CDC. Varicella-related deaths, USA, gennaio 2003-giugno 2004. MMWR
2005, 54:272-4
Riduzione della letalità per varicella
• Dal 1990 al 1994 sono morte per varicella circa 145 persone per ogni
anno
• Fra il 1999 e il 2001, dopo 5-7 anni dall’inizio della vaccinazione, il
numero di morti per anno è disceso a 66
• Con una mortalità/100.000 caduta dallo 0,041 allo 0,014
• La mortalità/100.000 è caduta allo 0,015 per tutti i gruppi raziali/etnici,
mentre in precedenza contro una mortalità dello 0,037 per i bianchi, era
presente una mortalità dello 0,066 per la altre razze
Nguyen HQ, Jumaan AO, Seward JF. Decline in mortality due to varicella after implementation of varicella vaccination
In the United States. N Engl J Med 2005, 352:450-8
Fra il gennaio 2003 e il giugno 2004 sono stati segnalati negli USA 8 decessi
per varicella.
CDC. Varicella-related deaths, USA. MMWR 2005, 54:272-4
Breakthrough tassi /anno
Breakthrough varicella = varicella nonostante la vaccinazione, dopo
esposizione al virus selvaggio
Nella letteratura
– 1.2% (Oka/GSK) vs 10.4% (naturale) (29 mesi fw-up)
(Varis,Vesikari. JID 1996; Lim et al. Arch Dis Child 1998)
– 2% l’anno, in soggetti con esposizione familiare
(Oka/GSK) (Ays Eur J Pediatr 1996, Lym Arch Dis Child, 1998)
– 3.1% l’anno, il 75% dei casi con forma lieve (< 10
vescicole) (Oka/GSK) (Sheifele D, Can J Infect Dis, 2002)
- < 1- 4.4% in tutte le età, 9-10 anni di fw-up
(Oka/MSD) (MMWR 1996; 45: 8-9, Kuter Pediatr Infect Dis J 2004)
- 2% su circa 1.4 milioni di vaccinati (Oka/Biken)
(Asano Y. J Infect Dis 1996; 174(suppl 3): 310-13)
La varicella che eventualmente
insorga in un soggetto vaccinato
(1% circa/per anno) è lieve, con
un numero di elementi inferiore
e 30.
La varicella insorta in un vaccinato è
contagiosa come una varicella insorta
in un non vaccinato ?
E’ questo un punto fondamentale
per la vaccinazione contro questa
malattia.
Seward JF, Zhang JX, Maupin TJ et al
Contagiousness of varicella in vaccinated cases
JAMA 2004, 292:704-8
• I casi di varicella in vaccinati hanno una contagiosità pari alla
metà di quella dei soggetti non vaccinati
• Tuttavia anche nei primi la contagiosità della malattia variò
a seconda del numero delle lesioni
Considerazioni:
• anche in condizioni di intensa esposizione, il vaccino contro la varicella
è altamente efficace nel prevenire la malattia da moderata a grave
nell’80% dei vaccinati
• la vaccinazione con due dosi aumenta l’efficacia del vaccino del 4%
• è necessario rivalutare il programma di vaccinazione contro la
varicella, incluso il passaggio a due dosi.
Percentuale di attacchi di varicella
secondaria, in rapporto al numero delle lesioni
Non vaccinati
≥ 50 elementi
Non vaccinati
< 50 elementi
Vaccinati
≥ 50
elementi
Vaccinati
< 50 elementi
Casi primari
654
434
15
39
Contatti
907
592
23
47
Casi
secondari
669
402
15
11
% attacchi
secondari
73,8
67.9
65,2
23,4
Rischi
1
0,92
0,88
0,32
0,86-0,99
0,65-1,2
0,19-0,53
IC 95%
Seward JF, Zhang JX, Maupin TJ et al. Contagiousness of varicella in vaccinated cases. JAMA 2004, 292:704-8
i
No
n
va
cc
in
at
at
i
16
14
12
10
8
6
4
2
0
Va
cc
in
• Minor rischio nei
bambini vaccinati
leucemici
Herpes zoster cases (%)
Impatto del vaccino sullo sviluppo
di Herpes Zoster
Bambini leucemici
Hardy et al, New Engl J Med 1991;325(22):1545–1550
Gershon & Silverstein, 1997
Reazioni cutanee sollecitate
(osservazione giorni 0 - 42 )
(n=1,026)
Nessun esantema 95.1%
Rash vescicolare 1.1%
Rash papulare 2.5%
Altro esantema 1.3%
Meurice F et al. J.I.D. 1996; 174 (Suppl 3): 324-29
Incidenza di eventi avversi (%
)
Reazioni Sistemiche
10,0
9,0
8,0
7,0
6,0
5,0
4,0
3,0
2,0
1,0
0,0
Febbre >
38.5ºC
Faringite
Rinite
Tosse
Infezione
Virale
Meurice et al, 1996
Incidenza di sintomi locali e generali in
adolescenti ed adulti
Sintomi locali e sistemici
N = 927
100
80
60
Post-dose 1
Post-dose 2
40
20
0
Qualsiasi
locale
Scheda Tecnica
febbre
rash totale rash simil
varicella
Quali prospettive
abbiamo
per i prossimi
anni?
Basta una sola dose di
vaccino ?
O ce ne vogliono due come
per l’MPR ?
@ Un asilo nido di una piccola comunità del
New Hampshire è frequentato da 88 bambini,
di cui 18 non vaccinati, 49 vaccinati e 17
avevano già avuto la varicella. 4 hanno meno
di un anno.
@ 25/88 si ammalano di varicella
@ 17 di questi casi fra i bambini vaccinati e 8
nei bambini non vaccinati.
Nessun caso nei bambini che avevano avuto
la varicella.
@ L’efficacia del vaccino è risultata del
44%, calcolando tutti i casi di varicella,
e dell’86% se si calcolano i casi di
varicella da moderati a gravi
@ I bambini vaccinati da più di 3 anni
sono risultati a maggior rischio
@ I risultati riscontrati si
discostano fortemente da quelli
ottenuti in altri 7 studi molto
numerosi, che hanno dimostrato
un’efficacia del 71-86% verso
tutte le forme e del 95% verso le
forme moderate/gravi
@ Quanto riportato non ha modificato
per niente la strategia in atto negli
USA contro la varicella
@ Tuttavia quanto è avvenuto deve
far riflettere
Editorials N Engl J Med 347:1962-3, 2002
VARICELLA VACCINE - ARE TWO DOSES
BETTER THAN ONE?
The time for exploring the possibility of
routinely administering two doses of varicella
vaccine to children seems to have arrived.
Anne A. Gershon, M.D.
Columbia University College of Physicians and Surgeons
New York, NY 10032
Sono stati pubblicati vari lavori
che ipotizzano l’uso di due dosi a
qualsiasi età.
Sono stati pubblicati vari lavori che
ipotizzano l’uso di due dosi a qualunque età.
1
Gershon AA - Varicella vaccine - are two doses better than one? N Engl
J Med 2002, 347:1962-3
Kuter B, Matthews H, Shinefeld H et al. – Ten years follow-up of healthy children
who receives one or two injections of varicella vaccine – Pediatr Infect Dis J
2004, 23:132-7
Vazquez M, LaRussa FS, Gershon AA et al. – Effectiveness over time
of varicella vaccine – JAMA 2004, 291:851-5
Tugwell BD, Lee LE, Gillette H et al. – Chickenpox outbreak in a highly
vaccinated school population – Pediatrics 2004, 113:455-9
CDC – Outbreak of varicella among vaccinated children – MMWR 2004, 53:389-92
Rentier B, Gershon A, EuroVar – Consensus : Varicella vaccination of healthy
children: a challenge in Europa – Pediatr Infect Dis J 2004, 23:379-89
Sono stati pubblicati vari lavori che
ipotizzano l’uso di due dosi a qualunque
età. 2
Miron D, Lavi I, Kitov R, Hendler A. Vaccine effectiveness and severity of
varicella among previously vaccinated children during outbreaks in Day-centers
With low vaccination coverage. Pediatr Infect Dis 2005, 24:233-6
Lee BR, Feaver SL, Miller CA et al. An elementary school outbreak of varicella
attribuited to vaccine faolure: policy implicationjs. J Infecft Dis 2004, 190:477-83
Tuttavia in attesa di decidere
in merito alle due
somministrazioni, intanto
cominciamo a fare almeno
una dose di
vaccino a tutti i nuovi nati
Il panorama nazionale
(Ferro A, 2005)
Mappa delle raccomandazioni regionali per la vaccinazione
antivaricella in età pediatrica
Soggetti a rischio
Nessuna raccomandazione
Adolescenti suscettibili + Sogg. A rischio
Vaccinazione
universale
Il panorama nazionale
• Sicilia: vaccinazione universale (bambini
2° anno di vita e adolescenti suscettibili)
• Puglia, Veneto, Toscana, Basilicata,
Calabria, Campania: vaccinazione
adolescenti suscettibili + sogg. a rischio
• Friuli: vaccinazione dei sogg. a rischio
Ferro A., Roma 21-23 gennaio 2005
Quali prospettive
abbiamo
per i prossimi
anni?
Nel luglio 2004 la vaccinazione
contro la varicella è stata aggiunta
in Germania alla schedula
nazionale routinaria per tutti
i bambini.
La Germania è il primo Paese
in Europa
a prendere questa decisione
Eurosurveillance Weekly 29 luglio 2004
Rentier B, Gershon A, Members of the European Working Group on Varicella
Consensus: Varicella vaccination of healthy children:a chyallenge for Europe
Pediatr Infect Dis J, maggio 2004, 23:379-89
Raccomandazioni
• sottoporre a vaccinazione contro la varicella i bambini fra i 12 e i 18 mesi
• recupero di tutti i soggetti in età pediatrica, ancora suscettibili alla malattia,
di età inferiore ai 13 anni
• vaccinazione dei soggetti in età successiva che risultino ancora suscettibili e
che sianoi ad alto rischio di trasmissione o di esposizione alla malattia
• queste condizioni vanno attuate quando vi siano le condizioni per ottenere
una copertura vaccinale molto elevata
• l’obiettivo potrà essere più facilmente raggiunto quando potremo disporre
del vaccino MPR + V
• E’ molto probabile che nel 2006
avremo a disposizione il vaccino
MPRV
• A questo punto all’età di un
anno verrà eseguita una sola
iniezione di MPR + V
L’esperienza, attualmente condotta
in Sicilia, sarà illuminante
per le scelte future sulla
vaccinazione contro la varicella.
Tuttavia già fin da ora è facile
prevedere che con la messa in
commercio del vaccino MPR + V
ogni remora cadrà