MALATTIE DA
ESPANSIONE
(instabile) DI BREVI
TRATTI RIPETUTI
La base molecolare di queste malattie
consiste nella ripetizione abnorme di un
tratto tri-, tetra- o penta-nucleotidico
Alleli normali  l’unità base è presente un
numero di volte variabile, ma comunque
limitato
Alleli patologici  l’unità base è presente
un numero di volte molto maggiore
Esempio: nella Corea di Huntington gli alleli
normali contengono il trinucleotide CAG ripetuto
11-36 volte, gli alleli patologici lo presentano 40120 volte
CAG
40-120
CAG
CAG
CAG
CAG
11-36
CAG
CAG
gene HD
CAG
ORF
Quando si studiano pedigree in cui
segregano malattie dovute ad
espansioni nucleotidiche si
osservano, in generazioni successive
della stessa famiglia,
 anticipazione dell’età di insorgenza
e
 aumento della gravità dei sintomi
clinici
I
54a
II
1
III
56a
2
1
2
41a
3
42a
18a
1
4
2
3
53a
52a
5
6
Il no. all’interno del
simbolo dei soggetti
affetti indica l’età di
insorgenza della
malattia
Entrambi i fenomeni sono spiegati dal
fatto che il tratto espanso è soggetto
ad instabilità meiotica (e anche
mitotica)  la replicazione del DNA
produce con frequenza elevata
molecole figlie con un numero di
ripetizioni diverso da quello della
molecola originaria
Esempio  cellula madre con tratto
(CAG)48 una delle cellule figlie con
(CAG)51
Meccanismo di produzione di cellule figlie con un
numero di unità ripetute più elevato di quello della
cellula madre
I
II
48/28
28/30
1
III
28/32
31/30
1
2
54/31
48/30
56a
54a
2
30/27
41a
3
4
62/30
53a
54/30
42a
18a
1
48/30
2
3
48/31
52a
5
6
I no. accanto ai
soggetti affetti
indicano il no. di
ripetizioni
dell’unità di base
Le malattie da espansione possono
essere suddivise in 3 categorie sulla
base della regione genica in cui si trova
il tratto ripetuto (regioni codificanti o
non codificanti) e del meccanismo
molecolare alla base della
patogenicità (perdita di funzione,
produzione di una proteina mutata con
nuove caratteristiche, produzione di
mRNA con nuove funzioni)
Nat Rev Genet (2005) 6: 743-755
1. Malattie in cui il gene contiene l’espansione in una
regione NON codificante (nel 5’ UTR per FRAXA e
FRAXE e nel 1° introne per FRDA) e in cui il
meccanismo patogenetico è la perdita di funzione
 l’unità ripetuta è diversa da gene a gene
 il range di espansione patologico è molto elevato
(centinaia o addirittura migliaia di copie)
2. Malattie in cui il gene contiene l’espansione in
una regione NON codificante (nel 5’ UTR o nel 1°
introne) e il meccanismo patogenetico è la
produzione di un mRNA con nuove caratteristiche
 l’unità ripetuta è diversa da gene a gene
 il range di espansione patologico è molto elevato
(centinaia o addirittura migliaia di copie)
3. Malattie in cui il gene contiene l’espansione in una regione
codificante
 sono malattie neurodegenerative
 l’unità base ripetuta è sempre CAG (codone che codifica per
Glutamina malattie da poli-glutamine)
 sono a trasmissione Autosomica Dominante (tranne SBMA)
 il meccanismo patogenetico è l’acquisizione di funzione da
parte della proteina mutata