MALATTIE DA
ESPANSIONE
(instabile) DI BREVI
TRATTI RIPETUTI
La base molecolare di queste malattie
consiste nella ripetizione abnorme di un
tratto tri-, tetra- o penta-nucleotidico
Alleli normali  l’unità base è presente un
numero di volte variabile, ma comunque
limitato
Alleli patologici  l’unità base è presente
un numero di volte molto maggiore
Esempio: nella Corea di Huntington gli alleli
normali contengono il trinucleotide CAG ripetuto
11-36 volte, gli alleli patologici lo presentano 40120 volte
CAG
40-120
CAG
CAG
CAG
CAG
11-36
CAG
CAG
gene HD
CAG
ORF
Quando si studiano pedigree in cui
segregano malattie dovute ad
espansioni nucleotidiche si
osservano, in generazione successive
della stessa famiglia,
 anticipazione dell’età di insorgenza
e
 aumento della gravità dei sintomi
clinici
I
54a
II
1
III
56a
2
1
2
41a
3
42a
18a
1
4
2
3
53a
52a
5
6
Entrambi i fenomeni sono spiegati dal fatto che il
tratto espanso è soggetto ad instabilità
meiotica e mitotica  a seguito del processo di
replicazione del DNA vengono prodotte con
frequenza elevata molecole figlie con un
numero di ripetizioni diverso da quello della
molecola originaria
Esempio  cellula madre con tratto (CAG)48 una
delle cellule figlie con (CAG)51
I
II
48/28
28/30
1
III
28/32
31/30
1
2
54/31
48/30
56a
54a
2
30/27
41a
3
4
62/30
53a
54/30
42a
18a
1
48/30
2
3
48/31
52a
5
6
Età di insorgenza SCA1 vs numero di
ripetizioni dell'allele espanso
Età di insorgenza
50
40
30
20
10
0
40
45
50
55
60
No. di ripetizioni
65
70
Le malattie da espansione possono
essere suddivise in 3 categorie sulla
base della regione genica in cui si trova
il tratto ripetuto (regioni codificanti o
non codificanti) e del meccanismo
molecolare alla base della
patogenicità (perdita di funzione,
produzione di una proteina mutata con
nuove caratteristiche, produzione di
mRNA con nuove funzioni)
Nat Rev Genet (2005) 6: 743-755
1. Malattie in cui il gene contiene l’espansione in una regione NON
codificante (nel 5’ UTR per FRAXA e FRAXE e nel 1° introne per
FRDA) e in cui il meccanismo patogenetico è la perdita di
funzione
 l’unità ripetuta è diversa da gene a gene
 il range di espansione patologico è molto elevato (centinaia o
addirittura migliaia di copie)
2. Malattie in cui il gene contiene l’espansione in una regione NON
codificante (nel 5’ UTR o nel 1° introne) e il meccanismo
patogenetico è la produzione di un mRNA con nuove
caratteristiche
 l’unità ripetuta è diversa da gene a gene
 il range di espansione patologico è molto elevato (centinaia o
addirittura migliaia di copie)
Malattie in cui il gene contiene l’espansione in una regione codificante
 sono malattie neurodegenerative
 l’unità base ripetuta è sempre CAG (codone che codifica per
Glutamina per cui vengono anche chiamate malattie da poliglutamine)
 sono a trasmissione Autosomica Dominante (tranne SBMA)
 il meccanismo patogenetico è l’acquisizione di funzione da parte
della proteina mutata
HD
CAG
41-121
6-36
SCA1
DRPLA
SCA3
CAG
CAG
CAG
40-83
49-88
CAG
CAG
CAG
CAG
CAG
CAG
CAG
CAG
CAG
CAG
CAG
CAG
CAG
CAG
CAG
CAG
CAG
CAG
CAG
CAG
CAG
6-39
CAG
CAG
CAG
CAG
3-36
CAG
CAG
61-84
12-40
CAG
ORF
14-32
34-77
CAG
CAG
9-36
CAG
CAG
11-33
CAG
CAG
CAG
CAG
CAG
CAG
CAG
CAG
CAG
CAG
CAG
CAG
CAG
CAG
SCA2
38-62
CAG
CAG
SBMA
38-130
CAG
CAG
SCA7
SCA6
4-18
21-30
6
39 45
83
SCA1
14
SCA2
32 34
77
40
12
62
86
SCA3
4
18 21 30
SCA6
11
33 38
130
SCA7
6
36 41
121
HD
9
36 38
62
SBMA
3
36
49
88
DRPLA
CAG
repeats
alleli nel
range normale
0 10 20 30 40 50 60 70 80 90 100 110 120
alleli nel range
di ridotta
penetranza
alleli nel range
patologico
(modificato da Andrew et al. (1997) Hum. Mol. Genet. 6: 2005-2010)
alleli nel range
intermedio