Anteprima Estratta dall' Appunto di Clinica
medica
Università : Università degli studi di Milano
Facoltà : Medicina
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L' Appunto
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POLICITEMIA VERA
Definizione: affezione mieloproliferativa con proliferazione autonoma di tutte le 3 serie
ematopoietiche, ma prevalenza dell’eritropoiesi. Ne deriva la soppressione dell’eritropoietina (EPO).
Epidemiologia: affezione rara; picco di età intorno a 60 anni; M > F.
Eziologia: sconosciuta.
Fisiopatologia
In caso di Ht > 55% si ha un aumento critico della viscosità del sangue con un abbassamento della capacità di trasporto di O2.
Valori Ht > 60% mettono in pericolo la microcircolazione e si ha una maggiore incidenza di complicanze tromboemboliche, soprattutto in caso di concomitante trombocitosi.
Clinica:
1. arrossamento della cute del volto (aspetto pletorico) e delle estremità (aspetto sanissimo), eventualmente cianosi labiale, prurito
2. vertigini, emicrania, acufeni, astenia, epistassi, disturbi del visus, ipertensione, fundus policitemico con stasi nel reticolo venoso.
om
Laboratorio: eritrociti ed Hb aumentati, Ht aumentato, (VES diminuita), leucociti e piastrine di solito aumentati, uricemia aumentata.
Ct
rib
e.c
Complicanze: quattro cause principali di morte in caso di policitemia:
1. complicanze tromboemboliche (40% dei casi)
2. diatesi emorragica
3. evoluzione in osteomielofibrosi con insufficienza midollare (20%)
4. evoluzione in leucemia acuta (2% con sola salasso-terapia, 10-15% con terapia mielosoppressiva).
Nota: nella policitemia si verificano sia trombosi (per la trombocitosi) sia emorragie
(per il deficit funzionale piastrinico).
AB
Diagnosi differenziale: poliglobulia = aumento di eritrociti, Hb, Ht.
1. Policitemia relativa (pseudoglobulia):
la quota totale degli eritrociti è normale, ma è ridotto il volume piastrinico: disidratazione di varia genesi.
2. Policitemia assoluta: aumento del numero degli eritrociti (eritrocitosi):
a. proliferazione autonoma eritropoietica clonale (EPO ridotta): policitemia vera
b. iperplasia secondaria del sistema eritropoietico: poliglobulia secondaria
— aumento primitivo dell’EPO (PO2 arteriosa normale)
• sindromi paraneoplastiche (ipernefroma, carcinoma ovarico, tumori al cervelletto, epatoma, ecc.)
• alcune malattie renali (ad es. rene cistico)
• eritrocitosi famigliare (ereditarietà autosomica recessiva)
— aumento compensatorio dell’EPO
• ipossia (PO2 arteriosa diminuita)
– esogena: soggiorno a grandi altezze
– endogena: malattie cardiopolmonari (anzitutto vizi congeniti con shunt
destro R sinistro)
• disturbi della emoglobina (ad es. metaemoglobinemia congenita), fumo
(carbossiemoglobina).
— apporto esogeno di EPO: «doping» con EPO
84
ABCtribe.com - [Pagina 3]
— stimolazione ormonale della eritropoiesi: malattia di Cushing, terapia corticosteroidea, androgeni.
AB
Ct
rib
e.c
om
Diagnosi
1. Esclusione di una poliglobulia secondaria: reperti cardiaci e polmonari, ecografia
dell’addome, PO2 arteriosa e livelli urinari di EPO (diminuiti nelle 24 ore precedenti il salasso e nelle 48 ore dopo il salasso, al contrario della poliglobulia).
2. Criteri di diagnosi di policitemia sec. il Polycythaemia-vera study group
Diagnosi di certezza: tre criteri della categoria A o A1+2 + due criteri della categoria B
Categoria A: 1. numero degli eritrociti > 6,5 × 1012/l
2. saturazione dell’ossigeno arterioso > 92%/valori normali di EPO
3. splenomegalia
Categoria B: 1. trombocitosi > 400.000/µl
2. leucocitosi > 12.000/µl (in assenza di febbre o infezione)
3. fosfatasi alcalina leucocitaria aumentata > 100 (in assenza di febbre od infezione)
3. Biopsia ossea della cresta iliaca: proliferazione delle 3 linee cellulari eritropoietiche
con predominanza dell’eritropoiesi, marcato impoverimento del ferro midollare.
Terapia
1. Terapia di prima scelta:
— salassi regolari (ca. 500 ml) oppure eritrocitoaferesi mediante separatore cellulare.
Obiettivo: ottenere un Ht < 45%
Vantaggi: non vi sono danni tardivi
Svantaggi: • induzione di una carenza di ferro; il ferro però non deve essere
reintegrato perché ciò stimola un’ulteriore eritropoiesi
• inefficacia sulla trombocitosi (rischio di complicanze tromboemboliche!)
— IFN-α: adeguare il dosaggio per mantenere l’Ht < 45%
— in caso di trombocitosi pericolosa, somministrazione di anagrelide, un inibitore
piastrinico selettivo.
2. Terapia di seconda scelta:
trattamento mielosoppressivo con citostatici: idrossiurea = idrossicarbamide
Indicazioni: — piastrine > 800.000/µl (pericolo di trombosi)
— notevole ingrossamento di fegato e milza
Svantaggi: aumentato rischio di indurre una leucemia acuta tardiva (perciò non viene più utilizzato il fosforo radioattivo).
3. Terapia sintomatica, ad es.:
— nell’iperuricemia: somministrazione di allopurinolo
— nel prurito: tentativo terapeutico con antiistaminici.
Prognosi
Tempo medio di sopravvivenza con trattamento: 10-15 anni. In assenza di trattamento:
2 anni.
TROMBOCITEMIA ESSENZIALE (TE)
Definizione: proliferazione autonoma monoclonale della trombocitopoiesi; appartiene al
gruppo delle affezioni mieloproliferative.
Epidemiologia: affezione rarissima, che si manifesta dopo il 50° anno di età.
85
ABCtribe.com - [Pagina 4]
Clinica
1. complicanze tromboemboliche (causa di morte più frequente)
2. diatesi emorragica (piastrine con deficit funzionali)
3. splenomegalia nel decorso tardivo della malattia (all’inizio evtl. milza normale).
Reperti ulteriori:
— iperuricemia ed aumento di LDH (aumentato turn-over cellulare)
— per la liberazione di potassio e di fosfatasi acida dai trombociti durante la coagulazione, questi due elementi sono aumentati solo nel siero e non nel plasma!
Diagnosi differenziale
1. trombocitosi reattiva dopo traumi ed interventi chirurgici, dopo splenectomia, infiammazioni croniche, tumori maligni, emorragie, ecc.
2. altre affezioni mieloproliferative.
om
Diagnosi:
1. trombocitosi cronica > 600.000/µl
2. iperplasia a livello midollare dei megacariociti, piastrine giganti in circolo
3. negatività del cromosoma Philadelphia e del riarrangiamento bcr
4. assenza di policitemia
5. nessun motivo per una causa reattiva dell’aumento piastrinico
6. spesso presenza di lieve splenomegalia, lieve leucocitosi nonché anemia microcitica-ipocromica da emorragia cronica.
Ct
rib
e.c
Terapia
1. IFN-α: nella maggior parte dei pazienti può normalizzare la conta piastrinica
2. l’anagrelide inibisce selettivamente la megacariopoiesi, è di facile impiego ed è privo di effetti collaterali oncogeni
3. terapia mielosoppressiva con idrossicarbamide = idrossiurea; indicazioni: in caso di
controindicazioni o inefficacia dell’IFN-α o dell’anagrelide oppure per rischio di
complicanze tromboemboliche
4. in caso di incombenti complicanze ischemiche aggiungere trombocitoaferesi
5. per la facilità ad emorragie si sconsiglia l’uso di inibitori dell’aggregazione piastrinica.
AB
Prognosi: sopravvivenza mediana 10-15 anni; trasformazione in leucemia acuta nel 10%
dei casi.
OSTEOMIELOSCLEROSI (OMS)
Sinonimi: mielofibrosi idiopatica (MFI), osteomielofibrosi (OMF).
Definizione: affezione mieloproliferativa ad eziologia sconosciuta con la seguente triade
clinica:
1. grave fibrosi midollare, con depressione del midollo emopoietico
2. emopoiesi extramidollare a livello splenico ed epatico con passaggio di precursori
delle cellule ematiche nel sangue
3. splenomegalia.
Epidemiologia:
Incidenza: 0,5/100.000/anno; età più colpita: 60 anni.
Clinica: inizio insidioso!
1. splenomegalia costante (R eventuale sensazione di peso al quadrante addominale
superiore sinistro), facoltativa una lieve epatomegalia
86
ABCtribe.com - [Pagina 5]
2. sintomi generali: calo ponderale, astenia, eventualmente febbre
3. crasi ematica:
— fase precoce: leucocitosi, trombocitosi, eritrociti in genere normali
— fase tardiva: pancitopenia, quadro ematico leucoeritroblastico = comparsa di precursori rossi e bianchi nel sangue come conseguenza di emopoiesi extramidollare,
poichilocitosi con eritrociti a forma di lacrima.
Complicanze: emorragie da trombocitopenia, e infezioni.
Diagnosi differenziale
1. mielofibrosi secondaria ad altre affezioni mieloproliferative (LMC, policitemia)
2. fibrosi midollare secondaria, in presenza di carcinomi con metastasi nel midollo osseo
3. leucemia a cellule capellute; sindrome mielodisplastica.
Diagnosi
1. fosfatasi alcalina leucocitaria aumentata (nella LMC è invece diminuita)
2. negatività del cromosoma Philadelphia e del riarrangiamento bcr
3. puntato sternale: «midollo secco» (punctio sicca)
4. biopsia ossea della cresta iliaca (decisiva per la diagnosi!): mielofibrosi.
Ct
rib
e.c
om
Terapia
Non è nota una terapia causale. L’IFN-α è in fase di sperimentazione clinica.
Terapia sintomatica:
1. in caso di anemia grave sintomatica: trasfusione di eritrociti
2. in caso di trombocitosi, dato il pericolo di trombosi: anagrelide
3. poiché la milza è la sede della produzione/distruzione ematica, attuare la splenectomia solo se c’è ipersplenismo, cioè un «pooling» aumentato di emazie nella milza
ingrossata. Tramite tecniche isotopiche si valuta prima se la milza è il luogo principale del sequestro ematico.
Nota: l’irradiazione splenica può condurre a grave pancitopenia.
AB
Prognosi
Più favorevole della LMC; tempo medio di sopravvivenza: circa 5 anni. Nel 10% «crisi blastica» terminale (decorso come leucemia acuta).
SINDROME MIELODISPLASTICA (SMD)
Definizione: malattia eterogenea, acquisita, clonale delle cellule staminali, con modificazioni qualitative e quantitative dell’emopoiesi, citopenia periferica, midollo osseo displastico, ricco di cellule e spesso con aumentata presenza di blasti.
Epidemiologia
Incidenza: 4-13/100.000/anno; negli ultra settantenni 20-50/100.000/anno; età media
d’esordio 70 anni circa.
Eziologia
1. > 90% SMD primitiva, da causa sconosciuta
2. < 10% SMD secondaria (> 90% aberrazioni cromosomiche), indotta da:
— pregressa terapia citostatica (alchilanti, inibitori della topoisomerasi-II, cisplatino, fludarabina)
— radiazioni o radiochemioterapia combinata
— benzolo, pesticidi (?), tinture per capelli (?), fumo (?).
87
ABCtribe.com - [Pagina 6]
Classificazione FAB della SMD (French American British Cooperative Group, 1982 - modificata)
Presenza di blasti
in circolo e
nel midollo
Anemia refrattaria
(AR)
≤ 1%
< 5%
Anemia refrattaria
con sideroblasti
ad anello
(ARSA)
≤ 1%
< 5%
Anemia refrattaria
< 5%
con eccesso di blasti
(AREB)
AREB in
trasformazione
(AREB-T)
≥ 5%
Tempo di
sopravvivenza medio
(mesi)
Evoluzione a LMA
40 (18-64)
10%
37 (21-76)
11%
12 (7-21)1
22%
talvolta bastoncini
di Auer
15 (3-12)1
35%
monocitosi
periferica
(> 103/µl)
18 (8-60)1
12%
Altre alterazioni
> 15% sideroblasti
ad anello
nel midollo
5-20%
21-30%
Leucemia mielo< 5%
0-20%
monocitica cronica
(LMMC)
Tipo displastico (leucociti < 13.000/µl
Tipo proliferativo (leucociti ≥ 13.000/µl
om
Sottotipo
rib
e.c
Altri sottotipi:
– SMD ipoplastica (ca. 10% delle SMD): midollo ipoplastico, pancitopenia
– SMD con mielofibrosi
– Anemia sideroblastica pura (non rientra con certezza tra le SMD)
Ct
Classificazione della SMD suggerita dall’OMS (1999)
Presenza di blasti
Evoluzione a LMA
midollo osseo
Tempo di
sopravvivenza medio
(mesi)
≤ 1%
< 5%
63
17%
≤ 1%
< 5%
36
14%
Anemia refrattaria
con eccesso di blasti
(AREB I)
5-10%
13
17%
AREB II
11-20%
19
25%
Sottotipo
Anemia refrattaria
pura (AR) (esclusa
la diseritropoiesi con
o senza sideroblasti
ad anello)
Citopenia refrattaria
con displasia di più
serie (con o senza
sideroblasti ad
anello)
AB
sangue periferico
Sindrome
mielodisplastica non
classificabile
In caso di presenza di blasti > 20% nel midollo osseo o nel sangue periferico si tratta per definizione di LMA.
La LMMC viene classificata come entità a sè stante, l’AREB-T viene inglobata nella LMA.
88
ABCtribe.com - [Pagina 7]
Clinica
• in circa il 20% dei casi riscontro occasionale, nell’80% sintomi secondari alla citopenia: sintomi da anemia (70%), infezioni (35%) evtl. con febbre, diatesi emorragica
(20%)
• splenomegalia (20%, nella LMMC 50%), epatomegalia (30%), linfoma (10%).
Laboratorio
Alterazioni della crasi ematica:
mono-, bi- o pancitopenia, generalmente anemia ipercromica o normocromica, reticolocitopenia, leucocitosi in circa il 10% dei casi (LMMC/AREB-T), raramente (4%) piastrinopenia o leucocitopenia isolate.
Alterazioni disematopoietiche periferiche:
macrocitosi, poichilocitosi, policromasia, pun-teggiature basofile, anisocitosi, granulociti ipogranulati, cellule pseudo-Pelger, blasti isolati, granulociti ipersegmentati, anisometria delle piastrine, piastrine giganti, ecc.
Diagnosi differenziale
istologia, citologia
anamnesi
AB
Ct
rib
e.c
om
— anemia aplastica, pure red cell aplasia
— danni midollari metabolici/tossici (alcool,
piombo, FANS)
— alterazioni midollari reattive (sepsi, AIDS,
infezioni croniche
— in caso di LMMC monocitosi di altra natura
— emoglobinuria parossistica notturna (EPN)
— piastrinopenia immuno-mediata
— anemia megaloblastica
— ipersplenismo
— leucemie acute (soprattutto eritroleucemia,
FAB-M6)
— malattia mieloproliferativa (soprattutto LMC,
OMS)
— leucemia a cellule capellute
— anemie diseritropoietiche congenite (rare)
citologia, anamnesi
anamnesi
test di Ham, test dell’emolisi acida
citologia
livelli di vitamina B12 e acido folico
anamnesi, clinica, splenomegalia
citologia
istologia, citogenetica
crasi ematica, citologia
Diagnosi
• anamnesi/clinica
• esclusione delle malattie in diagnosi differenziale (vedi sopra)
• crasi ematica, ferritina, LDH, vitamina B12, acido folico
• agoaspirato midollare con citologia e biopsia osteo-midollare (ago di Jamshidi):
1) citologia midollare con colorazioni secondo Pappenheim, con POX, acido periodico Schiff (PAS), α-NE, colorazioni per il ferro:
disematopoiesi midollare:
— diseritropoiesi (sideroblasti ad anello, evoluzione megaloblastica, frammentazione dei nuclei, multinuclearità, sideroblastosi, eritroblasti PAS-positivi)
— disgranulopoiesi (incremento dei blasti, mielociti ipogranulati, bastoncini di
Auer (rari), aumento dei monociti, cellule pseudo-Pelger, deficit di mieloperossidasi, aumento dei promielociti, neutrofili ipersegmentati)
— dismegacariopoiesi (micromegacariociti, megacariociti mononucleati)
2) analisi cromosomica (aberrazioni cromosomiche in circa il 40% dei casi, soprat89
ABCtribe.com - [Pagina 8]
tutto a carico dei cromosomi 5, 7, 8, 20; nel 10% aberrazioni complesse che coinvolgono 3 o più cromosomi, nel 15% a carico di 1-2 cromosomi)
3. istologia: valutazione della cellularità e dimostrazione della fibrosi.
AB
Ct
rib
e.c
om
Terapia
1. Trattamento di supporto
— impiego oculato delle trasfusioni (concentrati eritrocitari filtrati)
— in caso di emorragia grave, trasfusione di concentrati piastrinici possibilmente
HLA-compatibili
— in caso di febbre di origine non chiara, somministrazione precoce di antibiotici
ad ampio spettro dopo prelievo per esami colturali e altre indagini diagnostiche
(vedi cap. Febbre)
— evitare gli steroidi e possibilmente anche i FANS.
2. Somministrazione di fattori di crescita emopoietici (G-CSF, GM-CSF, IL-3, EPO)
solo nell’ambito di studi controllati (ad oggi non vi è prova di una loro sicura efficacia).
3. Somministrazione di chelanti del ferro in caso di siderosi secondaria potenziale o
manifesta:
— deferoxamina (s.c., e.v.)
— deferiprone (per os), in fase di sperimentazione.
4. Evtl. chemioterapia palliativa
— ARA-C (citosina-arabinoside) a bassa dose
— idrossicarbamide in caso di LMMC proliferativa
indicazioni: organomegalia, versamento pleurico, infiltrati cutanei, leucocitosi
marcata.
5. Polichemioterapia intensiva
indicazione: pazienti ad alto rischio (generalmente AREB/AREB-T), < 70 anni, in
buone condizioni generali e senza altre patologie concomitanti. Trattamento secondo
i protocolli d’induzione della LMA, con raggiungimento di una remissione completa
nel 50-80% dei casi e di una remissione a lungo termine nel 20-30% dei casi. La citogenetica iniziale è il più importante fattore prognostico: elevata frequenza di remissione nei casi con cariotipo normale, bassa frequenza nei casi con cariotipo alterato.
6. Trapianto allogenico di midollo osseo o di cellule staminali dopo chemioterapia
mieloablativa
indicazione:
— provvedimento curativo unico in presenza di un donatore HLA-identico in famiglia
— opzione terapeutica nei soli pazienti di età < 50 anni, con guarigione a lungo
termine nel 40% circa dei casi, e mortalità associata al trapianto sino al 40% dei
casi
— in presenza di blasti numerosi, il trapianto va praticato solo dopo il raggiungimento di una remissione completa mediante chemioterapia aggressiva.
In fase di studio: trapianto allogenico di midollo osseo/cellule staminali dopo chemioterapia non mieloablativa (incerto l’impiego di trapianto da donatore estraneo).
7. La talidomide può migliorare la citopenia in alcuni pazienti (controindicazione: gravidanza! R embriopatia da talidomide con sindrome focomelica).
Prognosi
Fattori prognostici sfavorevoli sono: età avanzata, precedenti malattie, cattive condizioni generali, citopenia grave, aumento di timidina-chinasi e LDH, elevato numero di blasti, aberrazioni comosomiche complesse.
90
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