Subunità 30S: rRNA 16S 21 proteine Subunità 30S: rRNA 23S rRNA 5S 31 proteine Struttura degli aminoglicosidi Aminociclitolo Meccanismo d’azione degli aminoglicosidi Ipotesi sull’azione battericida degli aminoglicosidi RESISTENZA LysAsn Streptomycin Proteina S12 SUBUNITÀ 30S LysGln DIPENDENZA Meccanismi di resistenza agli aminoglicosidi 1- Alterazioni del trasporto di membrana 2 – Alterazione dei siti di legame ribosomiali 3 – Inattivazione enzimatica Inattivazione enzimatica degli aminoglicosidi CELLULE TUBULARI PROSSIMALI DI RATTO trattato con gentamicina (10 mg/kg/g x 7 gg) SEQUENZA DEGLI EVENTI Incorporazione degli AG (mediante pinocitosi) da parte delle cellule epiteliali del tubulo prossimale Trasporto e accumulo degli AG nei lisosomi, e sviluppo di fosfolipidosi lisosomiale Rottura (?) dei lisosomi, necrosi cellulare e fosfolipiduria Necrosi tubulare/rigenerazione tubulare Necrosi tubulare acuta Insufficienza renale APOPTOSI IN CELLULE TUBULARI PROSSIMALI trattate con gentamicina (10 mg/kg/g x 10 gg) NEFROTOSSICITA’ DA AMINOGLICOSIDI Incidenza 0-50% in dipendenza da: fattori legati al paziente fattori legati al farmaco schema di somministrazione trattamenti concomitanti GENTAMICINA NETILMICINA AMIKACINA Effetti collaterali degli aminoglicosidi 1- Nefrotossicità 2 - Ototossicità 3 - Blocco neuromuscolare 4 - reazioni allergiche Struttura delle tetracicline I GENERAZIONE II GENERAZIONE Meccanismo d’azione delle tetracicline Meccanismi di resistenza alle tetracicline 1. Diminuzione dei livelli intracellulari di TC Ingresso Acquisizione di sistemi di estrusione 2. Diminuzione dell’accesso delle TC ai siti di legame ribosomiali 3. Inattivazione delle TC Resistenza alle tetracicline Geni tet (27) Tet (X) 17 8 Tet (U) Geni otr (3) Otr (A) Otr (B) ? Gene tcr3(1) Otr (C) ? Ribosomal protection proteins Proteine di trasporto Enzima inattivante le TC Struttura delle glicilcicline Effetti collaterali delle tetracicline Effetti GI • Irritazione GI • Superinfezioni colite pseudomembranosa da C. difficile Effetti collaterali delle tetracicline Fotosensibilizzazione Effetti GI • sintesi proteica ed effetto catabolico • Diabete insipido nefrogenico da demeclociclina • Effetto tossico diretto da TC parzialmente Epatotossicità Nefrotossicità Effetti collaterali delle tetracicline Fotosensibilizzazione Effetti GI Epatotossicità Effetto in gestazione Nefrotossicità Effetto sui denti Meccanismo d’azione del cloramfenicol Resistenza acetilazione da parte della cloramfenicolo-acetiltransferasi Effetti tossici e collaterali del cloramfenicolo Tossicità ematologica Sindrome del bambino grigio: dovuta a scarsa capacità di glicurono-coniugazione nel neonato e escrezione renale inadeguata Encefalopatia; cardiomiopatia: dovute a inibizione della sintesi proteica mitocondriale Inibizione degli enzimi farmaco-metabolizzanti epatici Struttura dei macrolidi ERITROMICINA AZITROMICINA CLARITROMICINA DIRITROMICINA Meccanismo d’azione dei macrolidi Meccanismi di resistenza ai macrolidi 1. Estrusione attraverso meccanismi attivi di pompa 2. Produzione di metilasi che modifica il bersaglio ribosomiale (geni Erm fenotipo MLSB) 3. Alterazioni cromosomiche modificazioni proteine ribosomiali 4. Inattivazione per idrolisi Struttura dei ketolidi Vantaggi dei ketolidi rispetto ai macrolidi 1. affinità del legame al ribosoma (legame a due diversi domini del rRNA 23S) potenza durata effetto post-antibiotico 2. mancata interazione con i sistemi di efflusso 3. mancata induzione di geni Erm Struttura degli oxazolidinoni Antibiotici attivi sulla sintesi proteica I. ANTIBIOTICI ATTIVI SUI RIBOSOMI 1) • • ANTIBIOTICI CHE LEGANO LA SUBUNITÀ 30S Aminoglicosidi Tetracicline 2) • • • • • • ANTIBIOTICI CHE LEGANO LA SUBUNITÀ 50S Cloramfenicolo Macrolidi Lincosamidi Streptogramine Pleuromutiline Oxazolidinoni II. ANTIBIOTICI CHE NON SI LEGANO AI RIBOSOMI • • • Acido fusidico Puromicina Mupirocina Meccanismo d’azione dell’acido fusidico Ile-tRNA 70S initiation complex Mupirocin Fusidic acid Criteri per la selezione di nuovi bersagli per lo sviluppo di farmaci antibatterici nell’era genomica. 1. Il bersaglio deve svolgere un ruolo essenziale 2. Identificazione del/i gene/i corrispondenti in un ampio spettro di organismi procarioti 3. Assenza di omologhi funzionali umani 4. Carattere innovativo del bersaglio e/o del meccanismo dell’azione antibatterica 5. Bassa frequenza di resistenza
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