AVVERTENZA Il presente materiale didattico viene fornito allo scopo di facilitare la comprensione degli argomenti trattati e costituire il raccordo tra lezioni e studio individuale NON E’ PERTANO DA INTENDERSI COME SOSTITUTIVO DEL LIBRO DI TESTO Inoltre, nonostante la massima scrupolosità nella preparazione, è pur sempre possibile che siano presenti inaccuratezze e imprecisioni. E’ quindi necessario il costante controllo con i testi di riferimento Si invita a non diffondere, fotocopiare o utilizzare tale materiale per scopi diversi dalla preparazione individuale dell’esame Dr Monica MONTAGNANI – CdL Medicina e Chirurgia Esame Farmacologia – V Anno/II Semestre - Canale LZ CLASSIFICAZIONE DEGLI ANTIBIOTICI ANTIINFETTIVI Secondo il MECCANISMO D’AZIONE INIBIZIONE DELLA SINTESI DELLA PARETE BATTERICA INIBIZIONE DELLA FUNZIONE DELLA MEMBRANA CELLULARE INIBIZIONE DELLA SINTESI PROTEICA INIBIZIONE DELLA SINTESI DI DNA / RNA INIBIZIONE DEL METABOLISMO INIBITORI DELLA SINTESI PROTEICA La maggior parte di questi antibiotici interagisce con i ribosomi batterici, diversi dai ribosomi eucariotici, ed hanno azione specifica contro i batteri. Ribosomi Coefficiente di sedimentazione Subunità n° proteine specie di RNA batterici 70S 30S + 50S ~ 50 23, 16, 5 S eucariotici 80S 40S + 60S ~ 80 28, 18, 5.8, 5S INIBITORI DELLA SINTESI PROTEICA Cloramfenicolo: si lega alla subunità 50S e inibisce la formazione del legame peptidico catena polipeptidica in accrescimento Subunità 50S Eritromicina: si lega alla subunità 50S e previene la traslocazione sul ribosoma tRNA mRNA Streptomicina: modifica la struttura della subunità 30S e causa delle distorsioni nella catena del messaggero che non può essere letto correttamente Subunità 30S Tetracicline: interferiscono con l'attacco del tRNA al complesso: mRNA-ribosoma. direzione dello scorrimento del mRNA sul ribosoma INIBIZIONE DELLA SINTESI PROTEICA RIBOSOMA 30S INIBIZIONE DEL COMPLESSO DI INIZIAZIONE ED ERRATA LETTURA DEL mRNA (Aminoglicosidi: Gentamicina, etc). INIBIZIONE DEL LEGAME DELL' AMINOACIL-tRNA AL RIBOSOMA (Tetracicline: Tetraciclina ). RIBOSOMA 50S INIBIZIONE DELLA PEPTIDILTRANSFERASI E INIBIZIONE DELLA FORMAZIONE DI PEPTIDI (Cloramfenicolo ) (Streptogramine) INIBIZIONE DELLA TRASLOCAZIONE E LIBERAZIONE DELL' OLIGOPEPTIDIL-tRNA (Macrolidi: Eritromicina; Lincosamidi: Lincomicina) (Streptogramine) AMINOGLICOSIDI Streptomicina Kanamicina Amikacina Neomicina Gentamicina Tobramicina Netilmicina AMINOGLICOSIDI •Gli aminoglicosidi consistono di due o più aminozuccheri uniti da un legame glicosidico a un nucleo esoso che generalmente è in posizione centrale. •Sono antibiotici ad ampio spettro attivi nei confronti di batteri sia Grampositivi che Gram-negativi. •Sono generalmente molto polari e non passano facilmente gli involucri esterni dei batteri. Però sinergizzano con i -lattamici e quando la parete è danneggiata viene facilitato l’assorbimento dell’aminoglicoside. STRUTTURA E CARATTERISTICHE CHIMICHE Sono delle basi deboli solubili in acqua. Sono policationi a pH corporeo e passano in quantità ridotte la membrana cellulare. Provengono da: Micromonospora actinomyctes Gentamicina (gentamicin and netilmicin) Streptomyces griseus Streptomicina (streptomicina e diidrostreptomicina) Kanamicina (kanamycina, amikacina, e tobramicina) Neomicina (neomicina) Apramicina (farmaco veterinario) MECCANISMO DI AZIONE Gli aminoglicosidi inibiscono la sintesi proteica legandosi alla porzione 16S rRNA del ribosoma batterico interferendo con il legame della FORMILMETHIONYL-tRNA nelle subunità 30S. Questo impedisce l’inizio della sintesi proteica portando a morte le cellule batteriche. IPOTESI SULL’AZIONE BATTERICIDA DEGLI AMINOGLICOSIDI AMINOGLICOSIDI – Meccanismo d’azione Ingresso attraverso le porine -----------------------------------------------------------Spazio periplasmico -----------------------------------------------------------Trasporto attraverso la membrana interna (energia dipendente fase I) Legame alla subunità 30S (Interferenza con la sintesi proteica) *Blocco dell’iniziazione della sintesi proteica *Errata lettura del RNAm *Prematura terminazione della traslazione RNAm Sintesi di Proteine anomale Le Proteine anomale possono essere inserite nella membrana cellulare, inducendo alterata permeabilità e ulteriore stimolazione del trasporto dell’aminoglicoside (energia dipendente fase II) Distruzione della membrana cellulare Morte cellulare AMINOGLICOSIDI – Spettro antibatterico AEROBI GRAM + Staphilococcus aureus Corynebacterium, Listeria monocytogenes GRAM Haemophilus influenzae Escherichia coli, Salmonella sp, Shigella sp Klebsiella pneumoniae, Enterobacter, Serratia marcescens Proteus mirabilis, Proteus sp, Providencia sp Pseudomonas aeruginosa, Acinetobacter, Alcaligenes MICOBATTERI M. tubercolosis hominis, M. tubercolosis bovis (Streptomicina, Kanamicina, Amicacina) Poiché la loro penetrazione dipende da un trasporto attivo ossigeno-dipendente, gli aminoglicosidi hanno un’azione minima sui microrganismi anaerobi AMINOGLICOSIDI – Farmacocinetica Somministrazione Intramuscolo Endovena Assorbimento Non assorbimento gastroenterico Distribuzione Legame proteico : 5 - 30% Volume di distribuzione : 14 - 20 L Diffusione tissutale scarsa, limitata ai liquidi extracellulari Scarso il passaggio nel LCR, nella prostata, nell'umore acqueo Attraversano la barriera placentare Emivita plasmatica : 2 ore Metabolismo Non biotrasformazione metabolica Eliminazione Renale: (Filtrazione Glomerulare) Clearance renale : 80 - 120 ml/min Gli aminoglicosidi sono dializzabili AMINOGLICOSIDI – Indicazioni terapeutiche Endocarditi da streptococco ed enterococco (in associazione con Penicillina G o Ampicillina) Infezioni da Pseudomonas o da Acinetobacter (in associazione con una Betalattamina antipseudomonas) Sepsi ed endocarditi da stafilococco (in associazione con una Cefalosporina di Ia generazione) (in associazione con Vancomicina + Rifampicina) Trattamento iniziale di tipo empirico degli stati febbrili in pazienti neutropenici (con una Betalattamina a spettro molto ampio) Sepsi di origine urinaria da enterobatteri o pseudomonas (con una Betalattamina ad ampio spettro) Infezioni polmonari nosocomiali da bacilli aerobi Gram-negativi (con una Betalattamina ad ampio spettro) AMINOGLICOSIDI – Indicazioni terapeutiche Meningiti batteriche da Gram negativi , Listeria o stafilococco (per via intrarachidea o ventricolare) Osteomieliti da bacilli Gram negativi (con una Betalattamina ad ampio spettro o con un Fluorochinolone) Infezioni da flora mista in chirurgia addominale e pelvica (in associazione con Antibiotico antianaerobi) Trattamento iniziale di tutte le infezioni gravi (con Betalattamina ad ampio spettro) Riduzione dell'ammoniogenesi nella grave insufficienza epatica (Neomicina in associazione con Lattulosio) Amebiasi, giardiasi ,criptosporidosi intestinale (Paramomicina) AMINOGLICOSIDI – Tossicità Blocco neuromuscolare Depressione respiratoria, Apnea, Aggravamento di miastenia g. (Inibizione della liberazione di acetilcolina a livello presinaptico) Nefrotossicità Accumulo degli aminoglicosidi nell'orletto a spazzola delle cellule tubulari Accumulo nei mitocondri e nei lisosomi Inibizione delle fosfolipasi e delle sfingomielinasi lisosomiali Eliminazione di enzimi lisosomiali (Lesioni degenerative) Ototossicità *Vestibolare (Vertigini, Atassia) (Streptomicina, Dibekacina) *Cocleare (Acufeni, Sensazione di occlusione dell'orecchio, Ipoacusia) (Kanamicina, Amikacina) Sindrome di malassorbimento Atrofia dei villi, Steatorrea) (Neomicina, Paramomicina) Reazioni allergiche AMINOGLICOSIDI – Tossicità AMINOGLICOSIDI – Ototossicità Fig. 1. Proposed mechanism of aminoglycoside (AG) toxicity at the level of the hair cell in the cochlea and utricle of the inner ear. After the AG enters the hair cell through mechano-electrical transducer channels, it forms a complex with a transition metal, in this case iron (Fe). These redox active complexes generate ROS/RNS including the superoxide anion radical, hydrogen peroxide, hydroxyl radical, peroxynitrite anion, etc. These reactants activate JNK (c-Jun N-terminal kinase) which then translocate (straus locates) to the nucleus to activate genes in the cell death pathway; these products are then transferred to the mitochondria (mito) where they promote the release of cytochrome c (Cyt c). In the cytosol, Cyt c triggers the activation of a series of caspases followed by apoptosis (programmed cell death) via what is referred to as caspase-dependent cell death. In addition to this caspase-dependent apoptotic pathway, AG may also kill cells via caspase-independent mechanisms Fattori di rischio per la Tossicità AMINOGLICOSIDI Pazienti con funzionalità renale instabile Pazienti con Ipotensione arteriosa/Ipovolemia Pazienti con sintomi di ototossicità Pazienti con precedenti esposizioni o con contemporanea esposizione a farmaci ototossici o nefrotossici Pazienti sottoposti a terapia con alte dosi Pazienti con eccessive concentrazioni seriche di aminoglicoside Pazienti sottoposti a terapia di lunga durata con aminoglicoside Pazienti geriatrici Dose cumulativa di aminoglicoside Dose totale giornaliera di aminoglicoside Fattori che possono influenzare le concentrazioni seriche di aminoglicoside: Obesità, Disidratazione, Febbre, Ustioni gravi MECCANISMI DI RESISTENZA 1) Produzione di enzimi che inattivano gli aminoglicosidi per adenililazione, acetilazione e fosforilazione 2) Incapacità ad entrare nella cellula batterica 3) Target proteico alterato RESISTENZA BATTERICA AGLI AMINOGLICOSIDI STREPTOMICINA IL PRIMO ANTITUBERCOLARE CLINICAMENTE EFFICACE (1947 1952) SPETTRO ANTIBATTERICO Mycobacterium tubercolosis (Mic = 10 g/ml) Mycobacterium Kansasii Altri Micobatteri atipici Frequente resistenza. FARMACOCINETICA Somministrazione Assorbimento intramuscolare non assorbito per os Distribuzione Cmax = 30 g/ml (dose 1 g im) Legame proteico: 30%. Diffonde scarsamente e non passa nel Liquido cerebro spinale Emivita plasmatica . 2,5 ore. Eliminazione Renale (Fg). Clearance renale = 70ml/min. For Waksman the discovery of streptomycin in 1944 and its effect on the tubercle bacillus accomplished with the collaboration of A. Schatz and confirmation by E. Bugie was a rich and satisfying fulfillment of many of his personal and altruistic aims. Ever practical, he established effective and congenial relations with Merck and Company, which developed liquid culture methods for production of bulk quantities of the microbial products during World War II. Patenting and licensing the promising ones, notably streptomycin, provided funds, 80 percent of which was assigned to Rutgers University to support research and eventually an associated Institute of Microbiology. He also soon arranged to have animal tests and clinical trials carried out at the Mayo Clinic to expedite the possible use in treating tuberculosis. Of the 20 percent of license funds accruing in his own name, one-half was later consigned to a foundation for research support. The first clinical trial with a randomized intake in the history of medicine was started in 1946 by the British Medical Research Council. Because only a limited amount of SM was available in the United Kingdom, patients with advanced pulmonary disease could ethically be randomized to treatment with bed rest alone or bed rest plus 2 g SM daily. The results (Table 1) showed a substantial immediate advantage to the SM arm, but most patients developed Sm/resistant strains, and the results of a 5-year follow-up indicated that they had little eventual benefit compared with the control arm. STREPTOMICINA TOSSICITA’ Neurotossicità VIII n.c. Reazioni allergiche Blocco neuromuscolare Intolleranza locale (meningite chimica) NETILMICINA Nettacin, Zetamicin Antibiotico Aminoglicoside semisintetico derivato dalla Sisomicina. Battericida E’ attivo su ceppi aminoglicosidi-resistenti che posseggono l’enzima aminoglicoside-adenilante ANT (2) e anche su molti ceppi che posseggono enzimi acetilanti AAC(3)-I e AAC(3)-III SPETTRO ANTIBATTERICO AEROBI GRAM + Staphylococcus aureus, Staphylococcus epidermidis Corynebacterium, Listeria monocytogenes GRAM Neisseria meningitidis, Neisseria gonoreae Haemophilus influenzae Escherichia coli, Salmonella sp, Shigella sp Klebsiella pneumoniae, Enterobacter, Serratia marcescens Proteus mirabilis, Proteus sp, Providencia sp Pseudomonas aeruginosa, Acinetobacter, Alcaligenes ANAEROBI Resistenti AMFENICOLI Cloramfenicolo Tiamfenicolo CLORAMFENICOLO Il cloramfenicolo è un antibiotico a largo spettro d’azione che è usato largamente in applicazioni topiche in oftalmologia e dermatologia. CLORAMFENICOLO (Chloromycetin Chemicetina) Antibiotico batteriostatico-battericida Streptomyces Venezuelae – Sintetico MECCANISMO D’AZIONE Si lega alla subunità ribosomiale 50S e inibisce l’enzima Peptidil-transferasi Inibizione della sintesi proteica RESISTENZA Resistenza plasmidica Degradazione enzimatica Acetilasi Acetilazione (Salmonella typhi, Klebsiella, Enterobacter, Serratia) (Neisseria meningitidis, Haemophilus influenzae) (Staphylococcus aureus, Streptococcus pyogenes , Streptococcus faecalis) (Bacteroides fragilis) Diminuita permeabilità cellulare Insensibilità ribosomiale CLORAMFENICOLO Cloramfenicolo - Spettro antibatterico (Chloromycetin Chemicetina) AEROBI Gram + Streptococcus pyogenes, Streptococcus pneumoniae Staphilococcus aureus, Staphilococcus epidermidis Corynebacterium difteriae, Bacillus antracis Actinomyse israeli GramNeisseria meningitidis, Neisseria gonorrhoeae Haemophilus influenzae Brucella, Legionella pneumophila, Bordetella pertussis E. coli, Salmonella, Shigella Klebsiella, Enterobacter, Serratia marcescens Proteus mirabilis ANAEROBI Gram + Peptococcus, Peptostreptococcus Clostridium perfrigens GramFusobacterium fusiforme , Bacteroides, Campylobacter fetus ALTRI Leptospira, Treponema pallidum Chlamidiae; Mycoplasma, Rickettsie Cloramfenicolo - Farmacocinetica Preparati farmaceutici: 250 mg /cps; Sospensione 2,5% 1g / fl (CAF-succinato) Somministrazione Orale: 50 mg/kg/die (in 4 somm) Endovenosa: Intramuscolo: Topica Assorbimento Biodisponibilità orale: 90-100% Distribuzione Legame proteico: 50-80% Volume distribuzione. 0,5 - 1 L /kg Ampia distribuzione Passa nel Liquor Cerebro Spinale Passa la barriera placentare Passa nel latte Emivita plasmatica: 1,6 - 3,3 ore Metabolismo Epatico-: 90%. (Glicuroniltransferasi) Glicuronazione CAF- monoglicuronide Eliminazione Renale: metaboliti (glicuronidi) immodificata: 5 - 15 % Biliare Fecale: 2-4% Cloramfenicolo - INDICAZIONI Gravi infezioni del sistema nervoso centrale Meningite da Haemophilus influenzae Oftalmiti batteriche e da Chlamidiae (Uso topico) Infezioni da Salmonelle Tifo Infezioni da anaerobi Rickettsiosi Brucellosi Cloramfenicolo - Tossicità Tossicità gastrointestinale Nausea , Vomito, Diarrea Stomatite (Candidosi) Tossicità ematologica Anemia, Leucopenia, Trombocitopenia Anemia emolitica (in deficit di Glucosio 6 fosfato deidroigenasi) Agranulocitosi, Anemia aplastica Reazione tipo Jarisch- Herxheimer Distrurbi da immaturità metabolica (Deficit di glicuroniltransferasi) “Grey Baby Syndrome” “Sindrome grigia neonatale” Collasso cardio respiratorio Disturbi neurologici Cefalea, Confusione, Neuropatia periferica Allergia Orticaria, Rash cutaneo TETRACICLINE Clortetraciclina Ossitetraciclina Tetraciclina Demeclociclina Metaciclina Doxiciclina Minociclina TETRACICLINE DOXICICLINA (Vibramicin, Bassado) (Doxycycline hyclate : gel 10% Atridox) cps Periostat Tetraciclina di 3a generazione MECCANISMO D’AZIONE Inibizione della sintesi proteica La doxiciclina si lega alla subunità 30 S e inibisce il legame dell’aminoacil-t RNA Inibisce la collagenasi che contribuisce alla patogenesi della distruzione periodontale AEROBI DOXICICLINA – Spettro antibatterico Gram+ Streptococcus pyogenes (R 44%), Streptococcus pneumoniae, Streptococcus faecalis (R 74%), Streptococcus faecium Streptococchi alfa emolitici (gruppo viridans) Bacillus anthracis Gram Neisseria gonorrhoeae, Acinetobacter species Haemophilus influenzae, Haemophilus ducreyi E. coli (R) , Shigella, Klebsiella (R), Enterobacter (R), Vibrio cholera Francisella tularensis (Pasteurella tularensis) Yersinia pestis (Pasteurella pestis) ANAEROBI Gram+ Clostridium israeli Propionbacterium acnes, Actinomyces GramFusobacterium fusiforme, Bacteroides sp ALTRI Mycoplasma pneumoniae, Ureaplasma urealyticum Treponema pallidum, Borrelia recurrentis Chlamydia trachomatis, Chlamydia psittaci, Rickettsiae Plasmodim falciparum, Entamoeba species DOXICICLINA – Farmacocinetica Preparati farmaceutici 100 mg /cps, 20 mg/cps Gel 10% Somministrazione Orale: 100 mg x 2 /die (primo giorno) 100 mg x 1 /die Endovenosa Topica: gel 10% Assorbimento Biodisponibilità orale: buona Distribuzione Legame proteico: 80 – 93 % Volume distribuzione: 0,75 L/kg Ampia la distribuzione: polmonare, bronchiale, urogenitale, ossea Passa nel Liquor Cerebro Spinale Passa nel latte Emivita plasmatica: 15 - 24 ore Metabolismo Epatico: 50% Eliminazione Renale: 35 – 45% Biliare: scarsa DOXICICLINA – Indicazioni Infezioni dell’apparato respiratorio Polmonite atipica (Micoplasma, Clamidie, Rickettsiae) Infezioni dell’apparato urogenitale Prostatiti, Uretriti Trattamento e profilassi dell’antrace Terapia dell’acne volgare Periodontite (Trattamento topico e sistemico a bassa dose) DOXICICLINA – Tossicità Nausea Candidosi orale o vulvovaginale Fotosensibilizzazione Epatotossicità Nefrotossicità Ritardo di crescita e di sviluppo per fissazione a livello osseo Discromie dentali MACROLIDI Famiglia di antibiotici, estrattivi e semisintetici, caratterizzati da Anello lattone a 14 - 16 elementi, a cui sono legati degli aminozuccheri e zuccheri. MECCANISMO D’AZIONE Esplicano la loro azione a pH alcalino Inibizione della sintesi proteica per legame delle sostanze a livello ribosomiale 50S, ed inibizione della traslocazione e peptidiltranferasi MACROLIDI A 14 atomi di carbonio Eritromicina Oleandomicina Roxitromicina Claritromicina Fluritromicina A 15 atomi di carbonio Azitromicina A 16 atomi di carbonio Spiramicina Iosamicina Miocamicina Rokitamicina MACROLIDI FARMACOCINETICA Assorbimento gastroenterico Alte concentrazioni tissutali e nei liquidi Penetrazione nei macrofagi e nei polimorfonucleati Metabolismo a livello epatico ed eliminazione biliare Scarsa eliminazione renale TOSSICITÀ Gastrointestinale – Epatica reversibile Interazioni con altri farmaci (Teofillina, Carbamazepina) ERITROMICINA Instabile a pH gastrico. Formulata come estolato. Metabolizzata ed eliminata per via biliare INDICAZIONI Infezioni streptococciche - Infezioni stafilococciche - Profilassi malattia reumatica (IIa scelta) - Infezioni da Mycoplasma P. - Polmonite da Legionella P - Difterite Pertosse - Tetano - Sifilide - Acne - Amebiasi TOSSICITA’ Disturbi gastrointestinali Epigastralgie, Nausea, Vomito Epatotossicità Aumento transaminasi, ittero, febbre, leucocitosi (Estolato) Reazioni allergiche - Interferenze farmacologiche (Inibitore enzimatico) A 14 atomi di carbonio CLARITROMICINA (Clacid) Stabile in ambiente gastrico. L'attività della Claritromicina è potenziata in vivo dalla sua favorevole distribuzione (alta concentrazione nei tessuti e organi e penetrazione intracellulare), che le conferisce un vantaggio nel trattamento di microorganismi che proliferano nelle cellule come Legionella, Clamydia e Toxoplasma. La sua biotrasformazione epatica avviene attraverso meccanismi enzimatici che possono andare incontro a saturazione. Dosi elevate aumentano l’emivita FARMACO DI PRIMA SCELTA NELLA ERADICAZIONE DI H.Pylori RESISTENZA Modificazioni ribosomiali riducenti l’affinità di legame A 15 atomi di carbonio AZITROMICINA (Zitromax) L’azitromicina è un macrolide con attività di poco inferiore rispetto all’eritromicina sui batteri Gram positivi, ma ha un’efficacia maggiore su alcuni Gram negativi compreso H. influenzae. A somiglianza della claritromicina, è stabile in ambiente gastrico. Le concentrazioni plasmatiche sono molto basse, ma quelle tessutali sono molto più alte. Ha una lunga emivita tessutale (70 monosomministrazione giornaliera ore) ed è consigliata la A 16 atomi di carbonio Spiramicina Antibiotico naturale. Biodisponibilità 30% dopo somministrazione orale. Eliminata nel latte, nel sudore e nella saliva. Scarsa penetrazione BFP. IMPIEGO ELETTIVO NELLA TOXOPLASMOSI IN GRAVIDANZA Iosamicina Miocamicina Rokitamicina Stesse indicazioni della eritromicina KETOLIDI Meccanismo correlato a quello dei macrolidi. Legano anche i ribosomi mutati (cocchi resistenti) TELITROMICINA INDICAZIONI La telitromicina possiede una spiccata attività nei confronti dei patogeni respiratori, in particolare, lo streptococco pneumoniae e lo streptococco pyogenes. Usata nel trattamento di infezioni dell’apparato respiratorio quali polmoniti di comunità, esacerbazione delle bronchiti croniche, sinusiti acute, tonsilliti e faringiti. EFFETTI INDESIDERATI E CONTROINDICAZIONI Diarrea, nausea, vomito, flatulenza, dolore addominale, alterazioni del gusto, vertigini e cefalea, stomatite, vampate, palpitazioni, sonnolenza, insonnia, nervosismo, rash, orticaria, prurito, offuscamento della vista ed eosinofilia. Raramente sono stati osservati ittero colestatico, parestesie, aritmie, ipotensione, colite da antibiotico. Controindicata durante l’allattamento, in soggetti con QT lungo e in concomitante terapia anti-aritmica. LINCOSAMIDI Inibizione della sintesi proteica per legame alla subunità 50S del ribosoma batterico LINCOMICINA (Lincocin, Cillimicina) Streptomyces linconensis CLINDAMICINA (Dalacin C fosfato ; Dalacin C ) Antibiotico semisintetico derivato della Lincomicina LINCOMICINA (Lincocin, Cillimicina) SPETTRO ANTIBATTERICO AEROBI GRAM + Staphylococcus aureus MS Staphylococcus epidermidis MS Streptococcus pneumoniae Streptococcus pyogenes Streptococcus viridans Corynebacterium diphtheriae, Coryn acnes Nocardia B. anthracis GRAM Resistenti ANAEROBI GRAM + Peptococcus Peptostreptococcus Propionbacterium Eubacterium Actinomyces israelii Clostridium perfringens, Clostridium tetani GRAM Bacteroides fragilis Fusobacterium Viellonella LINCOMICINA (Lincocin, Cillimicina) INDICAZIONI Trattamento delle infezioni da Batteri Aerobi Gram positivi e Anaerobi Gram positivi e negativi In Odontoiatria come sostituto della penicillina Buona penetrazione nel tessuto osseo TOSSICITA’ Tossicità gastrointestinale Diarrea Colite pseudomembranosa (Clostridium difficile) Diarrea, Feci muco-sanguinolente, Dolori addominali Febbre, Leucocitosi, Disidratazione, Tachicardia (Vancomicina: 125 mg x 4/die o Metronidazolo 250 mg x 4/die) Aritmie cardiache (alte dosi) Effetti dermatologici Rash, Orticaria, Fotosensibilizzazione Interazioni farmacologiche (Bloccanti neuromuscolari) STREPTOGRAMINE MISCELE NATURALI Pristinamicina: prodotta da Streptomyces pristinaespiralis e costituita da varie molecole in proporzioni irregolari. Virginiamicina: prodotta da Streptomyces virginiae e lievemente differente dalla Pristinamicina. DERIVATI SEMISINTETICI Quinupristin (RP 57669): (derivato dalla Pristinamicina IA naturale). Dalfopristin (RP 54476): (derivato dalla Pristinamicina IIB naturale). Synercid (RP 59500) : (una miscela in rapporto 30/70 di Quinapristin e Dalfopristin). STREPTOGRAMINE MECCANISMO D’AZIONE Le Streptogramine di gruppo A e di gruppo B si legano ai ribosomi batterici e inibiscono la translazione del RNA messagero (RNAm) alla tappa della elongazione. Le Streptogramine di gruppo A inattivano i siti donatore e accettore della peptidiltrasferasi , interferendo con la funzione di questo enzima. Esse bloccano 2 tappe della elongazione della catena peptidica: 1) l’aminoacil-trasfertRNA (tRNA) al sito A dei ribosomi 2) la formazione del legame peptidico con il peptidil-tRNA al sito P. Le Streptogramine di gruppo B interferiscono con il corretto posizionamento del peptidil-tRNA al sito P. Esse inibiscono la formazione del legame peptidico, risultandone la liberazione di catene peptidiche incomplete. Questi processi sono template-dipendenti (selettivamente influenzano l’RNAm per la codifica di aminoacidi basici e prolina). (Synercid) (RP 59500) QUINUPRISTIN - DALFOPRISTIN QUINUPRISTIN DALFOPRISTIN RP 57669 RP 54476 Derivato semisintetico della Pristinamicina IA Derivato semisintetico della Pristinamicina IIB Streptogramin di gruppo B Streptogramin di gruppo A Esadepsipeptide ciclico p.m. 800 idrosolubile Macrolattone poliinsaturo p.m. 500 idrosolubile 30 parti 70 parti Inibizione della sintesi proteica Inibizione della sintesi proteica Legame con la sub unità ribosomiale 50S Legame con la sub unità ribosomiale 50S Formazione di complesso ternario quinapristin-ribosoma-dalfopristin Inibiscono la traslazione del mRNA alla tappa della elongazione Interferisce con il corretto posizionamento del peptidil-tRNA al sito P. Inibizione dei siti donatore e accettore della peptidil-tranferasi Inibizione della formazione del legame peptidico con liberazione di catene peptidiche incomplete Blocco dell’aminoaciltRNA al sito A e della formazione del legame peptidico con peptidil-tRNA al sito P BATTERICIDA sinergismo di potenziamento DALFOPRISTIN RP 57669 30 parti RP 54476 70 parti Somministrazione 7,5 mg/kg x 2 o 3 volte al dì endovena (Synercid) (RP 59500) QUINUPRISTIN - DALFOPRISTIN QUINUPRISTIN Assorbimento Distribuzione Cinetica lineare Ampia distribuzione nei tessuti ad eccezione del SNC e dei tessuti fetali Clearance plasmatica 1 L/h/kg 0,8 L/h/kg Emivita plasmatica 0,6 - 1 h 0,3 - 0,4 h Metabolismo 2 metaboliti attivi 1 metabolita attivo Eliminazione biliare 75% biliare 77% QUINUPRISTIN - DALFOPRISTIN (Synercid) (RP 59500) INDICAZIONI Infezioni da stafilococco meticillino-resistente Infezioni da pneumococco penicillinoresistente Infezioni da enterococco vancomicina resistente TOSSICITA’ Irritazione venosa locale Cefalea Nausea , vomito, diarrea aumento delle transaminasi STREPTOGRAMINE RESISTENZA RESISTENZA INTRINSECA Caratteristiche della membrana batterica. I Bacilli Gram-negativi (Enterobatteriacae) sono resistenti perchè hanno una membrana esterna che limita l’entrata di molecole idrofobiche e relativamente grosse ( peso molecolare > 500). Questo tipo di resistenza interessa tutti gli antibatterici MLS (= Macrolidi, Lincosamidi, Streptogramine) RESISTENZA ACQUISITA Modificazione del target Alterazione (metilazione) RNA ribosomiale 23 S. I batteri risultano resistenti a tutti i Macrolidi, Lincosamidi e Streptogramine di gruppo B (MLSB fenotipo della resistenza) Inattivazione del farmaco Produzione di Streptogramina A acetilasi (genotipo lsa oppure saa) (Stafilococchi) Produzione di Streptogramina B idrolasi (genotipo sbh oppure vgb) (Stafilococchi) Attivo efflusso del farmaco In Staphylococcus epidermidis è stata descritta una resistenza MLS interessante i Macrolidi con anello a 14 elementi e le Streptogramine di gruppo B.