La Demenza con corpi di Lewy:
diagnosi e trattamento
Patrizia Mecocci
Istituto di Gerontologia e Geriatria
Università degli Studi di Perugia
Ferrara, 26 ottobre 2012
La DLB
rappresenta la
seconda causa più
comune di
demenza
degenerativa nella
popolazione
anziana dopo la
demenza di
Alzheimer
William Utermohlen
Jim Dine
Prevalenza nella popolazione: 0-5%
AD
DLB
Prevalenza nei soggetti affetti da demenza:
3.6-30.5%
Incidenza nella popolazione:
0.1% l’anno
Incidenza nei soggetti affetti da
demenza: 3.2% l’anno
Zaccai et al., A systematic review of prevalence and incidence studies of dementia with Lewy bodies, Age and Ageing 2005; 34: 561–566
I corpi di Lewy
Dr. Friederich Lewy, 1912
La formazione dei corpi di Lewy: possibili meccanismi
Erikersen et al., Caught in the act: alfa sinuclein is the culprit in Parkinson’s Disease. Neuron., vol. 40, 453-56, 2003
La formazione dei corpi di Lewy: possibili meccanismi
Olanow et al., Lewy-body formation is an aggresome-related process: a hypothesis; The Lancet, Neurology Vol 3 2004
Le sinucleinopatie
Malattia di
Parkinson
Complesso
Parkinson-Demenza
Demenza con
corpi di Lewy
McKeith IG et al. 2005
La Sequenza Temporale
Segni Extrapiramidali
Demenza
«The 1-year Rule»
- fluttuazione delle
performance cognitive,
soprattutto dell’attenzione
- ricorrenti allucinazioni visive
- segni di parkinsonismo
DLB PROBABILE:
demenza + 2 delle «core
features» oppure
demenza +1 «core
features» e almeno 1
«suggestive criteria»
«Core features»
DLB POSSIBILE:
Demenza + 1 delle «core
features» o demenza + 1
dei «suggestive criteria»
Demenza
«Central feature»
- disturbi del sonno REM
- severa ipersensibilità ai neurolettici
tipici ed atipici,
- basso uptake della dopamina a livello
dei nuclei della base (DAT-SCAN)
-cadute frequenti
-sincopi
-disautonomia
-allucinazioni in altre modalità
sensoriali,
-depressione,
-neuroimaging
«Suggestive criteria»
«Supportive Criteria»
DLB POSSIBILE
incremento del 24% della proporzione di
DLB probabile (95%, CI 18-30) ed un
decremento corrispondente del numero
di soggetti con DLB possibile
Aarsland et al., Dement Geriatr Cogn 448 Disord 2008;26:445–452
DLB
PROBABILE
Il profilo neuropsicologico nella DLB
Disfunzioni visuospaziali ed aprassia
visuo-percettiva
Compromissione
dell’attenzione selettiva
Relativa
preservazione della
memoria
Agnosia e
prosopoagnosia
Atassia ideomotoria ed
alterazioni delle
funzioni esecutive
Fluttuazione
delle funzioni
cognitive
ACh
Le allucinazioni visive
• 13-80% dei pazienti affetti
da DLB
• Zooptiche
• Tridimensionali,
spiccatamente colorate
Spiccata e diffusa riduzione della acetilcolina a livello delle aree corticali,
presenza di un maggior numero di corpi di Lewy a livello della porzione
anteriore ed inferiore del lobo temporale e ridotta perfusione delle corteccia
occipitale a livello delle aree visive primitive e secondarie
Segni extrapiramidali
Fino al 70% dei soggetti affetti da DLB
sviluppano una sindrome
extrapiramidale prevalentemente
acinetico-rigida caratterizzata da
spiccata instabilità posturale, cadute
ricorrenti e minor prevalenza di tremore
a riposo asimmetrico rispetto ai pazienti
affetti da PD.
Fino al 25% dei casi di DLB
confermata mediante riscontro
autoptico non manifestano
segni di extrapiramidalismo
I disturbi del sonno REM
I disordini del comportamento nel corso del
sonno REM si manifestano clinicamente
come sogni vividi e spaventosi
accompagnati da movimenti motori
complessi (i pazienti si muovono
violentemente poiché sembrano “recitare” i
propri sogni) in relazione alla mancata
inibizione motoria ed atonia tipica del
sonno REM.
Tali disturbi spesso precedono di
diversi anni l’instaurazione della
demenza e dei segni extrapiramidali e
posso rappresentare una precoce
manifestazione clinica del gruppo di
patologie incluse nelle sinucleinopatie,
quindi non solo tipiche del PD o DLB
ma anche della PDD e della atrofia
multisistemica (MSA).
La diagnosi differenziale
AD o DLB?
AD e DLB presentano una differente
progressione del declino cognitivo, utile
come criterio ex-adjuvantibus per la
diagnosi differenziale?
Walker Z, McKeith I, Rodda J, et al. BMJ Open 2012
DLB o PDD?
Disturbi della sfera cognitiva
PDD e DLB presentano profili
neuropsicologici sovrapponibili;
nella DLB maggior
compromissione delle funzioni
esecutive
Sintomi psichiatrici
Allucinazioni e deliri molto più
frequenti nella DLB rispetto a PDD
Segni extrapiramidali
Severità e progressione della
sindrome extrapiramidale simile
nella DLB e nel PDD, con
prevalente simmetria dei disturbi,
minor tremore ed instabilità
posturale rispetto al PD
Aarsland et al., 2004
DLB o PDD?
Clinical Overlap
CLINICO
NEUROPSICOLOGICO
ISTOPATOLOGICO
Segni Extrapiramidali: diagnosi differenziali
Decorso rapidamente
progressivo
(settimane/mesi)
Lento
Decorso
PD
verosimile
Parkinsonismi
Atipici
Terapia con dopaminoantagonisi
Parkinsonismi
iatrogeni
Risposta L-Dopa
Precoce
Demenza
Cadute
precoci
Scarsa
Disautonomia
Segni cerebellari
o corticospinali
Fattori di rischio
cardiovascolari
o pregressi ictus
Buona
Malattia
Parkinson
• DLB
• PD vascolare
• PSP
• CBD
• AD
• MSA
• PD vascolare
• PSP
• MSA
• PD vascolare
• CBD
NEUROIMAGING
• PD vascolare
• PSP
Chadwick W et al. 2004
Segni Extrapiramidali: diagnosi differenziale
PSP
CBD
Motilità oculare ridotta
++
Instabilità posturale/cadute
+++
Rigidità
++
Bradicinesia
+
Simmetria
+
Tremore
Disautonomia
+
Atassia
Risposta L-DOPA
-/+
+
-/+
+
+
-/+
-
+
PD
- /+
+
+
- /+
+
+
+++
MSA
-/+
+
++
-/+
+
- /+
++
-/+
-/+
DLB
+
+
+
+
+/-/+
= generalmente presenti
+/− = occasionalmente presenti
− = assenti
Rampello L et al. 2005
NEUROIMAGING
Atrofia ippocampale
alla RM molto più
spiccata nell’AD
rispetto alla DLB
FLUROPROPIL
CT-SPECT:
ridotto uptake
dopaminergico
a carico di
PUTAMEN e
CAUDATO
Sensibilità 78%
Specificità 98%
NEUROIMAGING
Pattern di relativa
diminuzione
dell’attività metabolica
patologia-relata:
nella DLB c’è un
prevalente
interessamento delle
seguenti regioni:
 OCCIPITALE
 PARIETOTEMPORALE
Tenue et al., Mov Dis 2010
LA TERAPIA
Uno sguardo panoramico…
•
7 studi (2 donepezil, 4 rivastigmina, 1
galantamina)
•
Pazienti totali 250
•
Punteggio medio MMSE al baseline:
19 (SD 17-20)
•
Durata media del trattamento: 16
settimane (SD 12-26)
• Miglioramento statisticamente
significativo del punteggio
MMSE in 5 studi (miglioramento
medio 2.7)
• Miglioramento dei disturbi
psichiatrici
Aarsland et al., 2004
«Le attuali evidenze in letteratura supportano l’utilizzo degli AchEI
nei pazienti affetti da PDD in termini di miglioramento dei deficit
cognitivi, dei disturbi comportamentali e dell’autonomia funzionale.
Nei pazienti con DLB l’utilizzo e l’efficacia degli AchEI non è
attualmente supportato da sufficienti studi clinici.»
Edwards K, Farlow M, Hake A, et al.
An open label, 24-week, flexible dose trial to assess the
safety and efficacy of galantamine in patients with
dementia Lewy bodies.
NeuroBiology of Aging 2004; 25(S2): 21.
McKeith I, Del Ser T, Spano P, et al.
Efficacy of rivastigmine
in dementia with Lewy bodies: a randomised,
double-blind, placebo-controlled international study.
Lancet 2000; 356: 2031–2036.
Thomas AJ, Burn DJ, Rowan EN, et al.
A comparison of the efficacy of donepezil in Parkinson’s
disease with dementia and dementia with Lewy bodies.
Int J Geriatric Psychiatr 2005; 20: 938-944.
Bhasin et al., 2007
Memantine in patients with Parkinson's disease
dementia or dementia with Lewy bodies: a doubleblind, placebo-controlled, multicentre trial
Aarsland D. et al., Lancet Neurol, 2009
“In a preliminary descriptive subgroup analysis, there were
no differences in the mean CGIC LOCF between the
memantine and placebo treatments in patients with DLB
The mean score in the PDD group was 4.3 in the placebo group and
2.9 in the memantine group suggesting a more pronounced global response in
patients with PDD.”
Memantine for patients with Parkinson's disease
dementia or dementia with Lewy bodies: a
randomised, double-blind, placebo-controlled trial
Emre M. et al., Lancet Neurol, 2010
DLB
Efficacy of Memantine in PDD and DLB: an
extension study including washout and open-label
treatment
Johansson C. et al., Int J Geriatr Psychiatry, 2011
Memantine
Blinded treatment
Placebo
Washout
Open-label
treatment
1
Deterioration Improvement
Changes since baseline
in CGIC score
0,8
0,6
0,4
0,2
0
-0,2
-0,4
-0,6
-0,8
0
12
24 28
54
No pts Placebo
29
29
29 15
11
No pts Memantine
27
27
27 16
15
Week
Results from Clinical Global Impression of Change (CGIC) efficacy analysis. The data are mean change (SEM)
from baseline in the doubleblind randomized controlled trial (RCT) in CGIC scores during washout and the
open-label memantine treatment, based on an observed-cases analysis.
Weeks are cumulative from the start of the RCT.
The effect of memantine on sleep
behaviour in dementia with Lewy
bodies and Parkinson's disease
dementia
Larsson V. et al., Int J Geriatr Psychiatry, 2010
“Probable RBD (REM sleep behaviour disorder), expressed as a physically active behaviour during sleep,
decreased significantly within the memantine group during treatment. The number of patients with no
or mild probable RBD increased over time (40 to 57% and 16 to 30%, respectively), whilst patients with
moderate probable RBD decreased (44 to 13%). The same pattern was not seen in the placebo group.
Separate statistical analysis of DLB and PDD patients concerning these results showed that both groups
contributed equally to the significant outcome.”
Physical activity during sleep
Physical activity during sleep
Memantine group
Placebo group
100
100
80
80
60
60
40
40
20
20
0
0
Baseline (n=26)
12 weeks (n=26) 24 weeks (n=26)
Baseline (n=29) 12 weeks (n=29) 24 weeks (n=29)
Frequency (%) of probable RBD in memantine group and placebo group over time.
Antipsicotici e
DLB
Specifica
riduzione dei
deliri e delle
allucinazioni
visive al dosaggio
di 5 mg
Nessuna
esacerbazione dei
segni di
extrapiramidalismo
statisticamente
significativa tra
placebo ed i pazienti
trattati
Cummings et al., 2002
Scarsa Efficacia
Levodopa e
DLB
A 14 pazienti su 27 affetti da DLB è stata somministrata Levodopa 100 mg;
il 36% di questi soggetti ha presentato un miglioramento >20% del
punteggio UPDRS III, del test della deambulazione e dei movimenti fini
delle mani (classificati come «RESPONDER»)
19 pazienti su 27 hanno assunto Levodopa 323 mg per sei mesi
consecutivi e solo 1 soggetto ha interrotto la terapia per esacerbazione
dello stato confusionale e delle allucinazioni visive
Molloy et al., 2005
Levodopa e DLB
L’iniziale miglioramento del
punteggio UDPRS II e III nei
pazienti affetti da DLB «acute
responders» si è marcatamente
ridotto dopo un anno di followup rispetto ai pazienti con PD
trattati con L-dopa, indicando
una minor risposta alla terapia
cronica
Curcumin
reduces
α-synuclein
induced
cytotoxicity in Parkinson's disease cell model
Wang M.S., et al., BMC Neurosci, 2010
Antioxidant compounds have potent
anti-fibrillogenic and fibril-destabilizing
effects for α-synuclein fibrils in vitro
Ono K., Yamada M., J Neurochem, 2006
Statins reduce neuronal α-synuclein aggregation
in in vitro model of in Parkinson's disease model
Bar-On P. et al., J Neurochem, 2010
Inhibition of FK506 binding proteins reduces αsynuclein aggregation and Parkinson’s diseaselike pathology
Gerard M. et al., J Neurosci, 2010
CONCLUSIONS
As with the disagreement between the
islanders of Lilliput and Blefuscu over
which end of the egg to break, there
can ultimately be no right or wrong
about what one calls Parkinson’s
disease with dementia or dementia
with Lewy bodies. It is a matter of
opinion and without stretching the
analogy too far, the egg will taste pretty
much the same wherever it is cracked,
much as patient management should
follow the same general principles,
whatever the diagnostic label.
However, patients and their families
will expect us to be consistent in our
approach and this is where the
importance of this issue lies.
Grazie per l’attenzione