Malattie della Tiroide: Fisiopatologia,
Epidemiologia, Ipotiroidismo
Emanuele Bosi
Corso di Endocrinologia e Malattie del Ricambio
Università Vita-Salute San Raffaele
Anno Accademico 2009-2010
LA TIROIDE
La tiroide
La normale istologia della tiroide
Trasporto degli ormoni tiroidei nel sangue
Iodio nella circolazione:
95% I organificato ( T4  90% ; T3  5%)
5% I Gli ormoni tiroidei circolano associati a proteine plasmatiche
Free T4 = 0.03%
Free T3 = 0.3%
TBG (thyroxine-binding globulin): glicoproteina
Lega T4 1:1 con alta affinità; minore affinità per T3
Transtiretina: prealbumina. Lega T4 ma non T3
Albumine: legano T4 con bassa affinità, rilevanti solo quando TBG è
saturata (o nel caso di mutazioni nell’albumina, che ne aumentano l’affinità)
Esami per la misurazione della funzione tiroidea
Ormoni:
FT3
FT4
TSH
Tireoglobulina
Calcitonina
Autoanticorpi:
Anti-TPO (tireoperossidasi), in precedenza definiti anti-microsomi
Anti-tireoglobulina
Anti-recettore del TSH
Test dinamici:
Stimolazione con TRH per la misurazione del TSH
Esami per la diagnosi delle patologie tiroidea
Diagnostica per immagini:
Ecografia con eco-color-doppler
Scintigrafia con iodio o tecnezio
Iodio-captazione total body
TC (collo e mediastino)
Citologia:
Ago-aspirato tiroideo
Istologia:
Agobiopsia (rara)
Tiroidectomia
Definizione delle disfunzioni tiroidee
Ipertiroidismo
Clinico: elevazione FT3 e FT4, soppressione TSH
Subclinico: normali FT3 e FT4, riduzione/soppressione TSH
Ipotirodismo
Clinico: riduzione FT3 e FT4, elevazione TSH
Subclinico: normali FT3 e FT4, elevazione TSH
Screening
TSH come test di prima linea
FT3, FT4, autoanticorpi anti-TPO, anti-tireoglobulina, anti-recettore TSH
in presenza di TSH anormale
Definizione delle disfunzioni tiroidee
American College of Clinical Endocrinologists
American Thyroid Association
The Endocrine Society
Valori soglia di TSH per diagnosi di Ipertiroidismo
<0.10 mU/L: ipertiroidismo clinico, consenso unanime
<0.27 mU/L: ipertiroidismo subclinico, dibattuto
<0.45 mU/L: ipertiroidismo subclinico, dibattuto
Valori soglia di TSH per diagnosi di Ipotirodismo
>3.0 mU/L: ipotiroidismo subclinico, dibattuto
>4.2 mU/L : ipotiroidismo subclinico, dibattuto
>10.0 mU/L: ipotiroidismo clinico, consenso unanime
Epidemiologia delle disfunzioni
tiroidee nella popolazione generale
Cremona Study (studio di popolazione):
- tre distretti sanitari
- 3097 soggetti (8.01% residenti) età > 40
(range 40-87) selezionati con criterio casuale
dalla popolazione generale
- 2076 soggetti (rispondenza 67%) arruolati e
studiati nel 1990 con esami vari
La epidemiologia delle disfunzioni tiroidee è
stata valutata mediante screening per TSH e
anticorpi anti-microsomi tiroidei (TMA)
Epidemiologia delle disfunzioni
tiroidee nella popolazione generale
• In tutti i partecipanti sono stati misurati il
TSH con metodo ultrasensibile di terza
generazione in elettrochemiluminescenza (Elecsys 2010 Immunoassay
System, Boehringer Mannheim) e gli
anticorpi anti-microsomi tiroidei
mediante emoagglutinazione (Serodia,
Japan).
• TSH disponibile in 2011 partecipanti.
Popolazione Studio di Cremona
Studio di Cremona
Censimento 1999
Eta’
(anni)
40-49
F
(n=1,120)
23.8
M
(n=891)
30.4
F
M
25.1
28.8
50-59
30.4
31.8
23.4
26.2
60-69
29.1
26.5
22.1
23.0
70+
16.8
11.3
29.4
22.0
Distribuzione TSH
(stratificata per sesso)
Frequency (percent)
50
40
30
20
10
0
09 0.19 0.29 0.39 0.49 0.99 -1.9 -2.9 -3.9 -4.9 -9.9 9.9 9.9 100
.
-0 1- 2- 3- 4- 5- .0 .0 .0 .0 .0 0-1 0-4 .01
1 2 3 4 5 0. 0. 0
0 0. 0. 0. 0. 0.
.
5
0
1 2
TSH (mU/L)
Females
Males
20.0
16.0 Ipertiroidismo
12.0
8.0
4.0
0.0 1.8
Eutiroidismo
Prevalenza (%)
Prevalenza delle disfunzioni
tiroidee
4.0 79.5
Ipotiroidismo
14.7
9.0
3.6
0.8
TSH (mIU/L)
Studio di Cremona
Prevalenza di positività per TMA nelle diverse
categorie di TSH
femmine
maschi
PREVALENZA DISFUNZIONI TIROIDEE
PER CLASSI D’ETA’
femmine
|
14%
12%
10%
|
8%
|
6%
4%
|
2%
|
0%
40-49
50-59
60-69
>70
% IPO
% IPER
| centenari
anni
(p=0,03 trend per ipotiroidismo; p=0,04 trend per ipertiroidismo )
PREVALENZA DISFUNZIONI TIROIDEE
PER CLASSI D’ETA’
maschi
|
10%
9%
8%
7%
6%
5%
4%
3%
2%
1%
0%
|
|
|
|
40-49
50-59
60-69
>70
anni
(p = 0,008 trend per ipotiroidismo)
|
centenari
% IPO
% IPER
PREVALENZA DI TMA: STRATIFICAZIONE
PER TITOLO E PER CLASSI D’ETA’
femmine
|
18%
16%
14%
12%
10%
8%
6%
4%
2%
0%
|
|
|
|
40-49
50-59
60-69
|
>70 centenari
anni
( TMA alto/basso p = 0,009 per trend )
% TMA alto
% TMA basso
PREVALENZA DI TMA: STRATIFICAZIONE
PER TITOLO E PER CLASSI D’ETA’
maschi
|
18%
16%
14%
12%
10%
8%
6%
4%
2%
0%
|
|
|
|
40-49
50-59
60-69
>70 |centenari
anni
( TMA alto/basso p = 0,409 per trend )
% TMA alto
% TMA basso
Studio di Cremona
Intervallo TSH
(mU/L)
OR per positività per TMA
(95% IC)
n
F
M
F
M
0,1 ≤ TSH < 0,45
78
42
2,2 (1,6; 3,1)
1,4 (0,7; 2,7)
0,45 ≤ TSH < 2,0
752
650
2,0 ≤ TSH < 3,0
175
139
2,6 (1,8; 3,8)
1,2 (0,6; 2,7)
3,0 ≤ TSH < 4,0
58
33
4,9 (2,8; 8,6)
2,5 (0,8; 7,5)
4,0 ≤ TSH < 5,0
17
16
6,8 (2,6; 18,1)
6,0 (1,8; 19,6)
5,0 ≤ TSH < 10,0
33
7
10,6 (5,1; 22,2)
3,0 (0,4; 25,7)
TSH ≥ 10,0
13
6
20,3 (5,5; 74,9)
27,4 (4,4; 167,2)
riferimento
Le aree a sfondo grigio indicano Odds ratio significativi.
soglia di positività per TMA: agglutinazione ad una diluizione ≥ 1:100
Studio di Cremona
Fattori di rischio cardiovascolare e altre caratteristiche della
popolazione in studio, stratificati per intervallo di TSH
TSH (mU/L)
Età (anni)
< 0,1
60,5 (18,0)
0,1-0,45
58,0 (14,0)
0,45-2,0
56,0 (16,0)
2,0-10,0
60,0 (16,5)
≥ 10,0
61,5 (18,5)
Sesso (% F)
77,8 (60,8; 89,9)
57,5 (45,9; 68,5)
53,9 (51,2; 56,5)
59,2 (54,7; 63,7)
75,0 (47,6; 92,7)
BMI (Kg/m2)
Colesterolo
totale (mg/dL)
Colesterolo LDL
(mg/dL)
Colesterolo HDL
(mg/dL)
Trigliceridi
(mg/dL)
Diabete (%)
25,0 (5,9)
25,7 (4,9)
25,7 (5,3)
26,6 (5,7)
29,2 (6,3)
197 (57)
227 (47)
234 (54)
231 (61)
262 (42)
125 (57)
151 (43)
156 (50)
155 (56)
187 (47)
50 (16)
53 (18)
52 (19)
50 (21)
49 (20)
100 (42)
94 (50)
108 (68)
110 (66)
103 (71)
22,2 (10,1; 39,2)
12,6 (6,2; 22,0)
12,8 (11,0; 14,6)
17,0 (13,7; 20,7)
25,0 (7,3; 52,4)
Scolarità (anni)
5,0 (3,0)
5,0 (2,5)
5,0 (3,0)
5,0 (3,0)
5,0 (1,0)
PAM (mmHg)
FC (bpm)
109 (22)
84 (21)
113 (23)
72 (13)
109 (25)
74 (15)
112 (25)
75 (15)
103 (44)
77 (8)
Studio di Cremona
Probabilità di Sopravvivenza secondo Kaplan-Meier
Studio di Cremona
Hazard ratio per mortalità corretto per sesso, età, comune di residenza,
trattamento con L-tiroxina o metimazolo, diabete mellito, TMA,
colesterolo-LDL e BMI.
TSH (mU/L)
HR
I.C. 95%
p
< 0,1
0,1-0,45
0,45-2,0
2,0-10,0
≥ 10
1,87
1,48
riferimento
1,29
1,68
1,02; 3,42
0,92; 2,38
0,043
0,102
1,03; 1,62
0,52; 5,42
0,027
0,383
Significativo aumento della mortalità nei partecipanti con TSH
< 0,1 mU/L e nell’intervallo 2,0-10,0 mU/L rispetto ai controlli.
CONCLUSIONI
Le disfunzioni tiroidee nella popolazione
generale
Nel complesso:
• relativamente frequenti, variano in
funzione dei diversi valori soglia per il
TSH
• quasi sempre non diagnosticate
• aumentano con l’età
• più frequenti nel sesso femminile
CONCLUSIONI
Prevalenza dell’ autoimmunità tiroidea nella
popolazione generale
• è molto frequente (15,0%),
• più elevata nel sesso femminile
• I TMA ad alto titolo, indicativi di processi
autoimmuni a più elevata intensità, crescono
con l’ età fino a 70 anni, poi declinano.
• I TMA a basso titolo, indicativi di una
autoimmunità più blanda e probabilmente di
una generica disregolazione della risposta
immune, crescono con l’ età fino ad un
massimo di prevalenza nei centenari
IPOTIROIDISMO
Primario: difetto secrezione di FT3 e FT4
- Congenito permanente: agenesia/disgenesia tiroide
- Congenito transitorio: farmaci, autoanticorpi materni
- Acquisito: tiroidite autoimmune (Hashimoto), carenza
di iodio (gozzo endemico), radio-iodio, tiroidectomia,
farmaci (amiodarone, litio, iodio, anti-tiroidei)
Secondario: difetto secrezione di TSH
- Ipopituitarismo: chirurgico, traumatico, neoplastico,
radiazioni
Terziario: difetto secrezione di TRH
- Malattie ipotalamiche: neoplasie
TIROIDITE DI HASHIMOTO
IPOTIROIDISMO: SINTOMI
•
•
•
•
•
•
•
Astenia
Sensibilità al freddo
Incremento di peso
Secchezza cute
Perdita/fragilità capelli
Ritenzione liquidi
Difficoltà di
concentrazione
• Stipsi
•
•
•
•
•
•
•
•
•
Sonnolenza
Depressione
Difficoltà di memoria
Irregolarità mestruali
Rallentamento motorio
Rallentamento eloquio
Parestesie
Apatia
Cefalea
IPOTIROIDISMO: SEGNI
•
•
•
•
•
•
Faccia amimica
Ipotermia
Incremento di peso
Cute secca e sottile
Iporeflessia tendinea
Macroclossia
• Gozzo (Hashimoto
classica)
• Edema
• Voce rauca
• Perdita capelli
• Bradicardia
IPOTIROIDISMO: LO SPETTRO DELLE
MANIFESTAZIONI CLINICHE
IPOTIROIDISMO SUBCLINICO O
MODERATO: FREQUENTEMENTE
ASINTOMATICO, NELLA MAGGIORANZA
DEI CASI NON DIAGNOSTICATO
IPOTIROIDISMO ESTREMO NON TRATTATO:
COMA MIXEDEMATOSO
Ipotiroidismo
Ipotiroidismo
Ipotiroidismo
IPOTIROIDISMO: ALTERAZIONI CLINICHE E
BIOCHIMICHE ASSOCIATE
Esami di laboratorio
• Colesterolo totale e LDL
elevato
• CK (creatin fosfo
chinasi) elevata
Cuore/ECG
• Bradicardia
• Bassi voltaggi
• Versamento pericardico
IPOTIROIDISMO: ESAMI STRUMENTALI
Ecografia tiroide (sempre raccomandata):
- volume aumentato nei casi classici di tiroidite di
Hashimoto, ridotto nella variante atrofica o come
evoluzione ultima della stessa Hashimoto
- Struttura finemente disomogenea, ipoecogena,
spesso con pseudo-noduli
Scintigrafia tiroide (non indispensabile):
- captazione disomogenea ma senza aree nodulari
‘fredde’, ridotta o paradossalmente aumentata nelle
fasi iniziali
IPOTIROIDISMO:
SCREENING MEDIANTE TSH
Ipotiroidismo congenito:
- Screening sistematico, obbligatorio per legge, alla
nascita, dal sangue del cordone ombelicale raccolto
su cartoncino (circa 1 caso ogni 2.000 nati)
Ipotiroidismo acquisito:
- Non codificato, auspicabile almeno una volta nella
vita in tutti i soggetti di età superiore a 40-45 anni;
- raccomandato in caso di familiarità per malattie della
tiroide
IPOTIROIDISMO: TERAPIA
Trattamento ormonale sostitutivo:
Tiroxina (T4):
- 25-150 ug/die, somministrazione orale giornaliera
- Obiettivo TSH tra 1.0 e 2.0 mU/L
- Inizio a basse dosi, crescita graduale
T3:
- poco utilizzata, a volte in associazione a tiroxina
Controlli:
- con terapia a regime, FT3, FT4 e TSH ogni 12-18
mesi