Il corretto utilizzo degli ACE-inibitori e degli
antagonisti recettoriali dell’angiotensina
nella terapia del paziente iperteso
Stefano Taddei
Dipartimento di Medicina Interna
Università di Pisa
Anche noi siamo chiamati a una nuova etica
Le esigenze di bilancio ci impongono di scegliere, a parità di
beneficio clinico, la terapia meno costosa
Considerando però che i farmaci sono pagati dal SSR, non si
dovrebbe scegliere sempre, a parità di beneficio clinico, la
terapia meno costosa?
E che dire quando si utilizza una terapia più costosa che, sulla
base delle evidenze scientifiche, risulta essere anche meno
efficace?
Condizioni cliniche nelle quali il blocco del SRA ha un effetto specifico,
indipendente dalla riduzione dei valori pressori
Danno d’organo
Ipertrofia ventricolare sinistra
Microalbuminuria/proteinuria
Dismetabolismi
Disfunzione endoteliale
Rigidità arteriosa
Patologie
Ipertensione arteriosa
Fibrillazione atriale
Post infarto
Scompenso cardiaco
Nefropatia non diabetica
Nefropatia diabetica
Renin-angiotensin systems
Classical "circulating" system
Local "tissue-bound" system
long-term effects
and tissue homeostasis
acute and short-term effects
and BP control
90 %
10 %
Angiotensinogen
Ang II
Renin
Aldosterone
Na+-retention
K+-loss
ACE
inactive
fragments
BDK
Renin
BP
Na+
SNS
Chymases
Cathepsin G
CAGE
ACE
Ang I
Angiotensinogen
Ang I
B1
Ang II
B2
specific cellular
response
AT1
AT2
specific cellular
response
adapt. from Dominiak & Unger (eds.) in Ang II-AT1-Receptor Antagonists, Steinkopff (1997)
Il problema del dosaggio dei farmaci:
•Come orientarsi tra le varie posologie di un
determinato farmaco?
•Perché alcune molecole sono state introdotte
con un determinato dosaggio che poi è stato
aumentato?
Dosaggio dei farmaci antipertensivi
• Entità della riduzione dei valori pressori
• Durata di azione (controllo della PA omogeneo nelle 24 ore)
• Protezione d‘organo
Dosaggio dei farmaci antipertensivi
• Per alcuni farmaci:
• Dose bassa
• Dose intermedia
• Dose alta
• Per altri farmaci:
• Dose corretta
Dose-response curves of antihypertensive drugs
B
A
BP
5 mg
10 mg
15 mg
20 mg
5 mg
10 mg
15 mg
20 mg
0
6
12
18
Duration of action (hrs)
24
0
6
12
18
Duration of action (hrs)
24
C
5 mg
10 mg
15 mg
0
6
12
18
Duration of action (hrs)
24
Taddei S et al Am J Cardiovasc Drugs 2011
Calcium-antagonists, diuretics, beta-blockers, alpha1 blockers, sympathomodulators
5 mg
10 mg
15 mg
20 mg
0
6
12
18
Duration of action (hrs)
24
Taddei S et al Am J Cardiovasc Drugs 2011
ACE-inhibitors
Enalapril
BP
5 mg
0
6
15 mg
12
18
Duration of action (hrs)
20 mg
24
Ramipril
BP
2.5 mg
0
10 mg
6
5 mg
7.5 mg
12
18
Duration of action (hrs)
10 mg
24
Angiotensin Receptor Blockers
Alcuni farmaci sono proposti con diversi dosaggi in quanto l’effetto
antipertensivo è stato valutato solo alla 24a ora
75 mg
150 mg
300 mg
0
6
12
18
Durata d’azione (h)
24
Taddei S et al Am J Cardiovasc Drugs 2011
BP reduction and side effects* of thiazide diuretics
*hypokalemia, increase in total cholesterol and glycaemia
Hydrochlorothiazide
BP
reduction
adverse
metabolic
effect
Questa dose corrisponde a:
Igroton ½ cpr
12,5
25
50
100
Dose (mg/day)
adapted from Carter BL et al. Hypertension 2004
Molto spesso, la posologia dei farmaci disponibili
in commercio non rispecchia né i criteri della
farmacologia clinica né i risultati degli studi
clinici controllati.
In genere, l’ indicazione clinica è solo per la
molecola, senza tener conto di come il farmaco
va “utilizzato”.
Indicazioni derivate da questi studi clinici controllati
HOPE: ramipril nel paziente a rischio CV elevato
EUROPA: perindopril nel paziente con post-infarto
LIFE: losartan nel paziente iperteso con IVS per prevenire la
vasculopatia cerebrale
RENAAL: losartan nel paziente con nefropatia diabetica e
proteinuria
Differenza tra i dosaggi utilizzati negli studi clinici controllati e
quelli disponibili nella pratica clinica quotidiana:
Studio
Farmaco
Dose nello
studio
(mg)
Dose disponibile
nella pratica
clinica
(mg)
Ramipril
10
2.5-5
Perindopril
8
2-4
LIFE
Losartan
100
50
RENAAL
Losartan
100
50
HOPE
EUROPA
Nella pratica clinica, molti medici considerano 10
mg un dosaggio elevato di ramipril.
In realtà, nel paziente iperteso, questa è la dose
minima efficace in quanto neppure arriva a
coprire le 24 ore!
Riduzione della PAD: Telmisartan 80 mg vs. ramipril 10 mg
Ore dopo la dose
2
4
6
8
10
12
14
16
18
20
22
24
Variazioni dal basale (mmHg)
0
-2
Telmisartan 80 mg
Ramipril 10 mg
-4
-6
-8
-10
-12
-14
p<0.001 telmisartan 80 vs. ramipril 10 mg
Valori medi 24 h, mattino, diurni e notturni
Williams et al. J Hypertension 2006;24:193-200
Formulazioni disponibili di Losartan
50 mg: poco efficace
100 mg: posologia preferibile (non è un alto dosaggio!!!)
50 mg + 12.5 di HTCZ: non è la combinazione ideale tra un
farmaco bloccante il SRA e un diuretico
100 mg + 25 mg di HTCZ: ottima combinazione, ma manca la
combinazione intermedia (100 mg + 12.5 mh di HTCZ)
Attenzione agli studi “unfair”!
Confronto tra dosi inziali di differenti ARBs
Olmesartan: 20 mg
Losartan: 50 mg
Valsartan: 80 mg
Irbesartan: 150 mg
Oparil S. American Journal of Hypertension 2002;15:14S-21S.
Linee
di
indirizzo
sulla
dell’ipertensione arteriosa
terapia
farmacologica
Delibera Giunta Regionale n°802 del 6 giugno 2010
….la Commissione Terapeutica Regionale (CTR) ha sempre
indicato gli ACE-inibitori quali farmaci di prima scelta rispetto
agli AT-1 antagonisti…..
Le evidenze scientifiche suggeriscono una superiorità
degli ACE-inibitori rispetto agli AT-1 antagonisti.
Perché la CTR ha sempre indicato gli ACEinibitori quali farmaci di prima scelta per il blocco
del sistema renina-angiotensina?
Benefici degli ACE-inibitori e AT-1
antagonisti sugli eventi
Infarto del miocardio
HOPE study
CVD
death
Non-fatal
MI
Stroke
%
Combined
primary
endpoint
Total
mortality
-17%
-22%
-20%
-25%
-32%
Yusuf et al. New Engl J Med 2000;342:145–53
Effetto dell' ACE-I sull'end-point primario (decessi CV + IM
non-fatale+ arresto cardiaco risuscitato) nello studio EUROPA
Δ SBP/DBP= -5/-2 mmHg
The EUROPA Investigators, Lancet 2003
Lo studio VALUE era stato disegnato con
l’ipotesi che il valsartan determinasse una
riduzione degli eventi cardiovascolari del
30% superiore rispetto all’amlodipina
VALUE: Fatal and Non-Fatal Myocardial Infarction
Proportion of Patients
With First Event (%)
7
Valsartan-based regimen
6
Amlodipine-based regimen
5
4
3
2
1
HR = 1.19; 95% CI = 1.02-1.38; P = 0.02
0
0
6
12 18 24 30 36 42 48 54 60 66
Time (months)
Julius S et al. Lancet 2004
Effect of AT1-antagonists on cardiovascular events in type 2
diabetic patients with overt nephropathy (IDNT study)
Doubling of creatinine
ESRF
Death from any cause
Irbesartan (n=579)
Amlodipine (n=567)
Placebo (n=569)
BP Control
140/77 mmHg
141/77 mmHg
144/80 mmHg
40
30
20
10
*
50
p<0.01
*
% reduction vs amlodipine
% reduction vs placebo
50
40
* p<0.001
*
30
20
10
0
0
-10
Lewis EJ, NEJM 2001
Effect of AT1-antagonists on cardiovascular events in type 2
diabetic patients with overt nephropathy (IDNT study)
BP Control
Irbesartan
Amlodipine
50
% reduction
vs
placebo
CHF
140/77 mmHg
141/77 mmHg
MI
Amlodipine
40
- 41
30
20
Irbesartan
- 23
10
0
Lewis EJ, NEJM 2001
Does the ARB paradox exist?
Strauss and Hall Circulation 2006
Quanti di voi conoscono lo studio LIFE?
Quanti di voi conoscono lo studio PRoFESS?
LIFE
Fatal and non-fatal Stroke
0.08
Atenolol (N=4588)
0.07
Losartan (N=4605)
0.06
0.05
0.04
Endpoint Rate
0.03
0.02
Adjusted Risk Reduction 24·9%, p=0·001
0.01
0.00
0
180
360
540
720
900
1080
1260
1440
1620
1800
1980
Dahlöf B et al. Lancet 2002;359:995-1003
Telmisartan to Prevent Recurrent Stroke and
Cardiovascular Events (PRoFESS Study)
p = 0.23
Profess Investigators, N Engl J Med 2008
Differential effects of RAAS inhibitors on coronary events
BPLTTC Regression Meta-analysis
Additional RRR of CHD
at zero BP reduction
ACE inhibitors
BP-independent effect
ACE inhibitors vs ARBs
RRR 9% (14% to 3%), P=0.004
P=0.002
RRR -8% (17% to -39%), NS
ARBs
30% 20% 10% 0% 10% 20% 30%
Risk Decrease
Risk Increase
BP Lowering Treatment Trialists Collaboration. J Hypertens 2007
Differential effects of RAAS inhibitors on coronary events
BPLTTC Regression Meta-analysis
P=0.002
ACE
inhibitors
+9%
ARBs
-8%
-10%
-5%
0%
5%
10%
Relative risk reduction beyong blood pressure effect (%)
“For ACEI, but not for ARB, there is evidence of blood pressureindependent effects on the risk of major coronary disease events.”
BP Lowering Treatment Trialists Collaboration. J Hypertens 2007
Efficacia degli ACE-inibitori e AT-1 antagonisti
sulla mortalità totale
Effect of ACE-I and ARBs on total mortality
Van Vark C et al, Eur Heart 2011
Effect of ACE-I and ARBs on total mortality
Van Vark C et al, Eur Heart 2011
E’ vero che gli AT-1 antagonisti hanno una miglior
tollerabilità rispetto agli ACE-inibitori?
Standardized rate of treatment discontinuations (95% CI) according to
antihypertensive drug therapy prescribed as monotherapy within any given class
Mancia G et al. Journal of Hypertension 2001; 29:1012-1018
Indicazioni cliniche per l’utilizzo degli ACE-inibitori e
degli AT-1 antagonisti secondo le Linee Guida ESH/ESC
ESH/ESC Guidelines 2007
Studi di confronto
antagonisti
tra
ACE-inibitori
e
AT-1
ELITE 2: captopril vs losartan in pazienti con scompenso
cardiaco
DETAIL: enalapril vs telmisartan in pazienti con nefropatia
diabetica
ONTARGET: ramipril vs telmisartan in pazienti ad alto rischio
cardiovascolare
Quale AT-1 antagonista prescrivere?
Trial con ARBs: numerosità della casistica trattata
Popolazione
Valsartan
Losartan
Irbesartan
Candesartan
Scompenso
Val-HeFT
ELITE-II
HEAL
I-PRESERVE
CHARM
Ipertensione
VALUE
Val-SYST
LIFE
CHOICE
SCOPE
TROPHY
AMAZE
Post-IMA
VALIANT
VALVACE
OPTIMAAL
Diabete
Insufficienza
renale
MARVAL I
MARVAL II
DROP
SMART
RENAAL
IDNT
IRMA II
Elevato
rischio CV
JIKEI
NAVIGATOR
VAL-MARC
GISSI AF
Totale
pazienti
100.000
22.400
14.600
Telmisartan
Olmesartan
CALM
DIRECT
DETAIL
ROADMAP
ACCESS
ONTARGET
TRANSCEND
PRoFESS
17.500
30.00
4.400
Confronto tra le indicazioni terapeutiche dei sartani
Popolazione
Valsartan
Losartan
Irbesartan
Candesartan
Telmisartan
Olmesartan
Ipertensione
✔
✔
✔
✔
✔
✔
Scompenso
Cardiaco
✔
✔
Nefropatia
diabetica
Elevato
rischio CV
✔
✔
✔
✔
✔
✔
ROADMAP
- Occurrence of Microalbuminuria
NEJM 2011
ROADMAP
NEJM 2011
Olmesartan and Cardiovascular Death –
Lessons from the ROADMAP and ORIENT Trials
Orient
Cardiovascular Death
Roadmap
Olmesartan
Placebo
Olmesartan
Placebo
FDA 2010
Come si può giustificare la prescrizione di olmesartan?
E’ l’AT-1 antagonista con (di gran lunga) il minor numero di
pazienti valutati negli studi clinici controllati
Non ha alcun studio clinico controllato nell’ipertensione
arteriosa
Nell’unico studio clinico controllato di dimensione adeguate
(ROADMAP) è stato osservato un aumento significativo della
mortalità totale in pazienti con malattia coronarica
Ha un costo tre/quattro volte superiore rispetto a tutti gli ACEinibitori, a losartan e valsartan (e tra pochi mesi anche a
candesartan e irbesartan)
Le associazioni dei farmaci
antipertensivi
ASCOT study
Total mortality reduction
10
Events (%)
19,257 hypertensive patients
8
Atenolol/Thiazide
6
Total Mortality
-11%
4
Amlodipine/Perindopril
2
0
0
1
2
3
4
5
6
Years
ASCOT investigators. Lancet. 2005
ACCOMPLISH study
Treatment arms
Combination of
Combination of
benazepril + amlodipina
benazepril + HTCZ
Since both arms include the same ACE-inhibitor, ACCOMPLISH study
was specifically disegned to compare a Ca-antagonist or a diuretic in
combination with a RAS blocker
Jamerson K, et al. NEJM 2008
ACCOMPLISH Study: Primary end-point
(composite of cardiovascular event and death from cardiovascular event)
20% relative
risk reduction
Jamerson K, et al. NEJM 2008
Bertrand et al. Am Heart J 2010
Primary endpoint in the EUROPA study population.
Role of combination Perindopril + CCB
EUROPA study patients
Primary end point : Mortality, MI, Cardiac arrest
Placebo
Placebo/Ca-ant n=3095
Placebo/Ca-ant +
n=3095
Ca-ant Ca-ant +
Perindopril/Ca-ant n=3095
Perindopril
Perindopril/Ca-ant +
n=3095
% di eventi
Bertrand et al. Am Heart J 2010
L’associazione precostituita più
venduta è olmesartan amlodipina!!!
L’ efficacia e il costo delle associazioni ACE-I/calcioantagonisti e ARB/calcio-anatgonista non sono gli stessi
Nessun studio clinico basato su eventi (tipo ASCOT o
ACCOMPLISH)
ha
valutato
l’efficacia
di
un’associazione sartano/calcio-antagonista
L’unica associazione sartano/calcio-antagonista al
momento attuale disponibile ha un costo DUE/TRE
volte superiore rispetto a tutte le associazioni ACEinibitore/calcio antagonista!!!!!!
Perception is reality