Ipertensione arteriosa
e dismetabolismo
Paziente
G.L. di 48 anni, di professione impiegato contabile
in una azienda di elettronica.
Anamnesi patologica prossima
•
•
•
•
iperteso (valori riferiti: 145/95 mmHg) da circa 4 anni
trattato con nebivololo 5 mg
riferisce buon controllo pressorio
non ha disturbi ma vuole “saperne di più” sulla propria
condizione clinica.
• non ha esami strumentali recenti
• ha con sé gli esami ematochimici eseguiti per il controllo
periodico aziendale circa 1 mese fa, classificati come normali
sia dal medico del lavoro che da quello curante.
Anamnesi familiare
Familiarità positiva per
• ipertensione arteriosa (la madre – di 73 anni – sa di esserne
affetta da circa 20 anni ed assume per questo una politerapia
fondata sul bloccante del recettore AT1 telmisartan 80 mg/die
in combinazione con il diuretico tiazidico idroclorotiazide
12,5 mg/die)
• malattie cardiovascolari “precoci” (il padre sarebbe deceduto
a causa di un infarto acuto del miocardio all’età di 52 anni)
• diabete mellito di tipo 2 (la madre sa di esserne affetta da
circa 5 anni ed è trattata con metformina 1 cp da 850 mg due
volte al giorno)
Anamnesi patologica remota
• nulla di rilevante
Anamnesi fisiologica
•
•
•
•
•
•
•
nessuna dieta specifica
buon mangiatore, e si vede
non beve
2 caffè/die
digestione e alvo regolari
diuresi fisiologica, nicturia assente
ex-fumatore (ha fumato per circa 10 anni 5-10 sigarette/die,
ha smesso di fumare da 4 anni)
• completamente sedentario
• ritmo sonno-veglia regolare
Esame obiettivo (dati salienti)
- obesità addominale (altezza = m 1,76; peso = Kg 97;
BMI = 31,3 kg/m2; circonferenza dell’ addome: 108 cm).
- nulla di rilevante a carico dell’apparato cardiovascolare
e respiratorio
- nulla di rilevante all’esame neurologico
- fegato debordante di circa 3 dita dall'arcata costale,
con margine arrotondato, non dolente
Esame obiettivo (dati salienti)
Pressione arteriosa rilevata in ambulatorio:
• 145/90 mmHg
ECG basale:
• ritmo sinusale
• F.C. 70 b/min
• PR 0.16'’
• null’altro di rilevante da segnalare
Fundus Oculi:
• negativo
Esami diagnostici eseguiti presso la propria azienda
il mese scorso, per controllo periodico:
• C-TOT: 230 mg/dl (mancano le frazioni)
• glicemia basale: 106 mg/dl (mancano i valori post-prandiali)
• esame urine: presenza di proteine (manca la valutazione
quantitativa)
Effettuereste un approfondimento diagnostico nel
Signor G.L.?
1. No, sono sufficienti gli esami ematochimici dallo stesso
condotti
2. Sì, ma solo per quanto riguarda ulteriori esami ematochimici
3. Sì, ma solo per un approfondimento diagnostico strumentale
4. Sì, sia per quanto riguarda ulteriori esami ematochimici e delle
urine che per un approfondimento diagnostico strumentale
Effettuereste un approfondimento diagnostico nel
Signor G.L.?
1. No, sono sufficienti gli esami ematochimici dallo stesso
condotti
2. Sì, ma solo per quanto riguarda ulteriori esami ematochimici
3. Sì, ma solo per un approfondimento diagnostico strumentale
4. Sì, sia per quanto riguarda ulteriori esami ematochimici e delle
urine che per un approfondimento diagnostico strumentale
Approfondimento dell’anamnesi:
• da qualche tempo, ogni tanto, bruciore alla minzione
• talvolta, urgenza minzionale
• da circa un anno comparsa saltuaria di “brufoli” sul torace
• qualche modesta difficoltà nell’avere rapporti sessuali.
L’insieme di tutto quanto sopra, unitamente ai pochi dati relativi
all’equilibrio glicolipidico presi in visione, testimonia la possibile
presenza di una anomalia (non diagnosticata) del metabolismo
glico-lipidico.
Viene richiesto un approfondimento del quadro metabolico
Esami ematochimici richiesti (vengono riportati solo
i dati salienti):
- uricemia:
6.4 mg/dl
- glicemia basale:
114 mg/dl
- colesterolemia totale:
250 mg/dl
- colesterolemia HDL:
33 mg/dl
- colesterolemia LDL:
177 mg/dl
- trigliceridemia:
197 mg/dl
- AST:
27 mg/dl
- ALT:
51 mg/dl
- γGT:
58 mg/dl
- curva glicemica da carico orale di glucosio:
- glicemia a 2 ore:
164 mg/dl
- proteine urinarie:
72 mg/24 ore
Come classifichereste l’equilibrio glicidico del
Signor G.L.?
1. Alterata glicemia a digiuno (IFG)
2. Ridotta tolleranza per gli idrati di carbonio (IGT)
3. Non alterato
4. Alterato: la glicemia basale è elevata (IFG), mentre
la tolleranza glicidica è ridotta (IGT)
Come classifichereste l’equilibrio glicidico del
Signor G.L.?
1. Alterata glicemia a digiuno (IFG)
2. Ridotta tolleranza per gli idrati di carbonio (IGT)
3. Non alterato
4. Alterato: la glicemia basale è elevata (IFG), mentre
la tolleranza glicidica è ridotta (IGT)
Linee guida American Diabetes Association
Diabete
≥ 126 mg/dl
< 126 mg/dl
≥ 200 mg/dl
< 200 mg/dl
≥ 100 mg/dl
< 100 mg/dl
≥ 140 mg/dl
< 140 mg/dl
Normale
Normale
Glicemia a
digiuno
Glicemia dopo carico
orale di glucosio
↓
↓
Diabete
Percentuale cumulativa di sopravvivenza della popolazione
della coorte di Funagata, classificata come
appartenente al gruppo con normale tolleranza al glucosio (NGT),
ridotta tolleranza al glucosio (IGT), e diabetico
Percentuale cumulativa di sopravvivenza
Mortalità totale
Malattia cardiovascolare
1,00
1,00
0,98
0,98
0,96
0,94
0,94
*
*
0,92
*
*
0,90
*
0,92
*
0,90
0,88
0,88
0.00
0,00
0
1
2
3
*
0,96
*
4
anni
5
6
7
*
0
1
2
3
(CAD e ictus)
*
*
*
4
*
5
*
*
6
*
7
anni
Tominaga M et al. Diabetes Care 1999;22:920-924
Come classifichereste l’assetto lipidico del
Signor G.L.?
1. Normale
2. HDL colesterolemia ridotta
3. LDL colesterolemia elevata
4. HDL colesterolemia ridotta + LDL colesterolemia elevata
+ trigliceridemia elevata
Come classifichereste l’assetto lipidico del
Signor G.L.?
1. Normale
2. HDL colesterolemia ridotta
3. LDL colesterolemia elevata
4. HDL colesterolemia ridotta + LDL colesterolemia elevata
+ trigliceridemia elevata
Classificazione NCEP ATP III
Colesterolo totale e colesterolo LDL
Colesterolo totale (mg/dl)
< 200
200-239
> 240
Desiderabile
Trigliceridemia
Colesterolo LDL (mg/dl)
< 100
Ottimale
Borderline elevato
100-129
Quasi ottimale
Elevato
130-159
Borderline elevato
160-189
Elevato
> 190
Livelli ATP II
Livelli ATP III
< 200 mg/dL
< 150 mg/dL
200-399 mg/dL
150-199 mg/dL
Alta 400-1000 mg/dL
200-499 mg/dL
Normale
Borderline-Elevata
Molto alta
> 1000 mg/dL
> 500 mg/dL
Molto elevato
Colesterolo HDL
< 40 mg/dL
HDL basso
> 60 mg/dL
HDL elevato
Third Report of the National Cholesterol Education Program (NCEP) Expert Panel on Detection, Evaluation, and
Treatment of High Blood Cholesterol in Adults (AdultTreatment Panel III) Final Report Circulation 2002;106;3143-
Sopravvivenza libera da eventi in rapporto ai quintili
di C-LDL al basale
Women's Health Study (27.939 donne in postmenopausa)
Quintile di colesterolo LDL, mg/dL
Probabilità di sopravvivenza
libera da eventi
1,00
0,99
1° ( 97,6)
2° (97,7–115,4)
0,98
3° (115,4–132,2)
4° (132,3–153,9)
0,97
5° (> 153,9)
0,96
0,00
0
2
4
6
8
Anni di follow-up
Ridker PM et al. N Engl J Med 2002;347:1557–1565.
Bassi livelli di C-HDL aumentano il rischio
cardiovascolare anche quando il colesterolo totale è
normale
Incidenza (%)di patologia
coronarica a 14 anni
Framingham Heart Study
14
12
10
8
6
4
2
0
< 40 40–49 50–59  60
C-HDL (mg/dL)
 260
230–259
200–229
< 200
Rischio di malattia coronarica in rapporto ai livelli di C-HDL e C-TOT; età 48-83 anni
Castelli WP et al. JAMA 1986;256:2835–2838
Associazione di ictus e IMA con la Sindrome metabolica
in 10.357 pazienti (studio NHANES III )
Sindrome metabolica
p < 0,0001
Obesità addominale
p = 0,3719
Ipertrigliceridemia
p = 0,0030
C-HDL basso
p = 0,0199
Ipertensione
p = 0,0510
“Insulino-resistenza”
p = 0,0298
0,5
1
1,5
2
2,5
3
OR
Ninomiya JK et al. Circulation 2004;109:42-46
Malgrado la negatività dell’esame obiettivo e la scarsa
sintomatologia, sulla scorta di questa più attenta disamina
del quadro metabolico, per meglio stadiare il rischio
cardiovascolare individuale si decide di far effettuare al
Signor G.L. anche
• Ecocardiogramma:
• ipertrofia ventricolare sinistra di tipo concentrico
• ECO-Doppler delle carotidi:
• normale
• esami di screening per ipertensione secondaria:
• negativi
• ecografia del fegato:
• steatosi
Sulla base degli esami ematochimici e strumentali
effettuati, il Signor G.L. presenta fattori di rischio
combinati al suo stato ipertensivo?
1. No, ha solo delle modeste anomalie dell’assetto lipidico
ed un IGT
2. Sì, manifesta dislipidemia
3. Sì, manifesta dislipidemia, obesità e familiarità per accidenti
CV precoci
4. Sì, è microalbuminurico
Sulla base degli esami ematochimici e strumentali
effettuati, il Signor G.L. presenta fattori di rischio
combinati al suo stato ipertensivo?
1. No, ha solo delle modeste anomalie dell’assetto lipidico
ed un IGT
2. Sì, manifesta dislipidemia
3. Sì, manifesta dislipidemia, obesità e familiarità per accidenti
CV precoci
4. Sì, è microalbuminurico
Linee Guida ESH-ESC 2003
Fattori che influenzano la prognosi nel paziente iperteso
Fattori di rischio
cardiovascolare
per la stratificazione
•
•
•
•
•
PAS/PAD
Uomo >55 anni
Donna >65 anni
Fumo
Colesterolo totale
> 190 mg/dL o
C-LDL > 115 mg/dL
o C-HDL U < 40
o D < 48 mg/dL
• Familiarità per MCV
precoci
• Obesità addominale (U
 102 e D  88 cm)
• Glicemia a digiuno
102-125 mg/dl
J Hypertension 2007, 25: 1105-1187
Sulla base degli esami clinici effettuati, il Signor
G.L. presenta danno d’organo associato?
1. Sì, ha ipertrofia ventricolare sinistra (IVS)
2. Sì, ha IVS e microalbuminuria
3. Non ha danno d’organo associato
4. Sì, ha la microalbuminuria
Sulla base degli esami clinici effettuati, il Signor
G.L. presenta danno d’organo associato?
1. Sì, ha ipertrofia ventricolare sinistra (IVS)
2. Sì, ha IVS e microalbuminuria
3. Non ha danno d’organo associato
4. Sì, ha la microalbuminuria
Linee Guida ESH-ESC 2007
Fattori che influenzano la prognosi nel paziente iperteso
Fattori di rischio
cardiovascolare
per la stratificazione
•
•
•
•
•
PAS/PAD
Uomo > 55 anni
Donna > 65 anni
Fumo
Colesterolo totale
> 190 mg/dL o
C-LDL > 115 mg/dL
o C-HDL U < 40
o D < 48 mg/dL
• Familiarità per MCV
precoci
• Obesità addominale
(U  102 e D  88 cm)
• Glicemia a digiuno
102-125 mg/dl
Danno d’organo
• Ipertrofia ventricolare
sinistra
(MVSI U  125 e
D  110 g/m2)
• Ispessimento IntimaMedia carotideo
 0,9 mm o placca
• Ipercreatininemia
lieve (U 1,3-1,5 mg/dL
o D 1,2-1,4 mg/dL)
• Microalbuminuria
(30-300 mg/24 ore;
albumina/creatinina
U  22 e D  31 mg/g;
U  2,5 e
D  3,5 mg/mmol)
• Rapporto PAS
caviglia/braccio < 0,9
Diabete Mellito
Condizioni patologiche
associate
• Glucosio
plasmatico a
digiuno
(> 126 mg/dL)
• Cerebrovascolari
Ictus, TIA, emorragia
cerebrale
• Cardiache
• Glucosio
plasmatico
postprandiale
(> 198 mg/dL)
IMA, angina,
rivascolarizzazione
coronarica, scompenso
• Renali
Nefropatia diabetica,
insufficienza renale
(creatinina > 133 M;
> 124 F), protenuria
(> 300 mg/24 ore)
• Vascolari
Vasculopatia periferica
• Oculari
Retinopatia ipertensiva
avanzata: emorragie,
essudati e papilledema
J Hypertension 2007, 25: 1105-1187
Albuminuria in corso di terapia ed end-point primario
Studio LIFE
B)
3,5
Percentuale di raggiungimento dell’endpoint
Modificato da Wachtell K et al. Ann Intern Med 2003
2,5
25
A)
N = 8206 pazienti
ACR > 3 mg/mmol
1,5
20
0,5
< 0,25
0,250,41
0,410,59
0,590,82
0,821,16
1,161,67
1,672,53
2,534,32
4,329,43
> 9,43
15
ACR 1-3 mg/mmol
Atenololo
10
ACR 0,5-1 mg/mmol
Losartan
ACR  0,5 mg/mmol
5
0
0
6
12
18
24
30
Mesi
A) L’escrezione urinaria di albumina è correlata in modo lineare
con la morbidità/mortalità
B) La riduzione dell’escrezione urinaria di albumina durante la terapia
è associata ad una migliore prognosi
36
42
48
54
60
66
(ACR = rapporto Albumina/Creatinina)
Modificato da Ibsen H et al., J Hypertens 2004
Ipertrofia Ventricolare Sinistra
Correlazione con l’incidenza di eventi cardiovascolari
4
Koren 1991
3,6
Verdecchia 1995 & 1996
3,5
N° eventi/100 Pz/anno
Krumholz 1996
3
3,1
Agabiti-Rosei 1997
2,4
2,5
2,3
2
2
2,2
2,1
3,2
3
2,2
1,5
1,5
1,1 1,1
1,3
1,2
1
0,6
0,5
0
Normale
Rimodellamento
concentrico
Ipertrofia
eccentrica
Ipertrofia
concentrica
Giudizio clinico in itinere
Il Sig. G.L.
• è un obeso sedentario
• con familiarità impegnata sotto il profilo cardiovascolare e
metabolico.
• manifesta livelli tensivi lievemente al di sopra della norma
(ipertensione arteriosa di grado 1)
• ipertrofia ventricolare sinistra ecocardiograficamente accertata
• microalbuminuria (da confermare in almeno altri due controlli)
• incremento del colesterolo totale e LDL, con HDL ridotto ed
ipertrigliceridemia.
Sulla base dei dati clinici ottenuti, come
classifichereste il rischio cardiovascolare del
Signor G.L.?
1. Nella media
2. Basso
3. Moderato
4. Elevato
5. Molto elevato
Sulla base dei dati clinici ottenuti, come
classifichereste il rischio cardiovascolare del
Signor G.L.?
1. Nella media
2. Basso
3. Moderato
4. Elevato
5. Molto elevato
Linee guida ESH/ESC 2007
Stratificazione del rischio cardiovascolare globale
nel paziente iperteso
Pressione arteriosa (mmHg)
Altri fattori di rischio,
danno d’organo o
riscontro di patologia
concomitante
Normale
PAS 120-129
o PAD 80-84
Normale alta
PAS 130-139
o PAD 85-89
Grado 1
PAS 140-159
o PAD 90-99
Grado 2
PAS 160-179
o
PAD 100-109
Grado 3
PAS > 180
o PAD > 110
Nessun altro fattore di
rischio aggiunto
Rischio nella
media
Rischio nella
media
Rischio aggiunto
basso
Rischio aggiunto
moderato
Rischio aggiunto
elevato
1-2 fattori di rischio
Rischio aggiunto
basso
Rischio aggiunto
basso
Rischio aggiunto
moderato
Rischio aggiunto
moderato
Rischio aggiunto
molto elevato
3 o più fattori di rischio,
SM, danno d’organo o
diabete
Rischio aggiunto
moderato
Rischio aggiunto
elevato
Rischio aggiunto
rischio
elevato
Rischio aggiunto
elevato
Rischio aggiunto
molto elevato
Malattia CV o renale
Rischio aggiunto
molto elevato
Rischio aggiunto
molto elevato
Rischio aggiunto
molto elevato
Elevato
aggiuntivo
Rischio aggiunto
molto elevato
Rischio aggiunto
molto elevato
DDO, danno d’organo; DM, diabete mellito
NCEP-ATPIII. Diabete come equivalente di rischio di CHD:
rischio di CHD a 10 anni > 20%
Grundy SM, et al. Circulation 2004;110:227-239.
J Hypertension 2007, 25: 1105-1187
Commento in itinere
• Il Signor G.L. è un classico soggetto asintomatico
(o paucisintomatico, considerati i lievi disturbi della sfera sessuale,
per altro forse legati al β-bloccante) che lamenta “solo” un
“modesto” incremento pressorio e che non sa di avere un
disequilibrio del metabolismo glicolipidico né danno d’organo.
• Appare evidente che chi ha preso in esame il caso del Signor G.L.
non ha valutato correttamente anamnesi, esame obiettivo e dati di
laboratorio, non considerando i tanti “indizi” a favore dell’esistenza
di una alterazione del metabolismo del carboidrati e dei lipidi e
fermandosi solo al dato “numerico” fornito dallo sfigmomanometro.
Quale strategia di intervento deve essere attuata nel
Signor G.L.?
1. Nessuna. Rivalutare la presenza di danno d’organo a distanza
di un anno
2. Ripetere la stratificazione del rischio a distanza di 3 mesi
3. Intervenire attraverso le modificazioni dello stile di vita
4. Iniziare una terapia non farmacologica ed ottimizzare
quella farmacologica
Quale strategia di intervento deve essere attuata nel
Signor G.L.?
1. Nessuna. Rivalutare la presenza di danno d’organo a distanza
di un anno
2. Ripetere la stratificazione del rischio a distanza di 3 mesi
3. Intervenire attraverso le modificazioni dello stile di vita
4. Iniziare una terapia non farmacologica ed ottimizzare
quella farmacologica
Linee guida ESH/ESC 2007
Scelta della strategia antiipertensiva
PAS 140-159 mmHg o PAD 90-999 mmHg
(Ipertnsione di grado 1)
Valutare la presenza di altri fattori di rischio,
danno d’organo, diabete o patologie associate
Correggere lo stile di vita, gli altri fattori
di rischio e le altre eventuali patologie
Stratificare il rischio CV assoluto
Molto elevato
Elevato
Iniziare subito
la terapia antiipertensiva
Moderato
Basso
Monitorare i valori
pressori e gli altri fattori
di rischio per alcune
settimane
Monitorare i valori
pressori e gli altri
fattori di rischio
alcuni mesi
Se PA non controllata
iniziare terapia
antiipertensiva
J Hypertension 2007, 25: 1105-1187
Le proposte terapeutiche
Consigliamo al Signor G.L.
• iniziare una attività fisica aerobia di tipo lieve
(45 minuti di passeggiata in piano ogni giorno)
• dieta blandamente ipocalorica, normoglucidica
ed ipolipidemizzante a basso contenuto in cloruro di sodio,
ma ricca in vegetali
• assunzione di un bicchiere di vino rosso durante la cena
e prescriviamo
• telmisartan 80 mg al giorno
• sospendere il β-bloccante
• tornare periodicamente presso i nostri ambulatori.
Perché scegliere telmisartan?
Effetto antipertensivo vs valsartan
PAS
-4
P = 0,02 per le ore 18-24
Variazione della PAD (mmHg)
Variazione della PAS (mmHg)
-6
-8
-10
-12
-14
Telmisartan
Valsartan
-16
PAD
P = 0,01 per le ore 18-24
-5
-6
-7
-8
Telmisartan
Valsartan
-9
-10
0
4
8
12
16
20
Ore dopo la somministrazione
24
0
4
8
12
16
20
Ore dopo la somministrazione
24
White W.B., et al.: AJH 2004, 17: 347-353
Effetti metabolici vs losartan
150
Glicemia
125
Insulinemia
100
3
75
2
Telmisartan
5 mg/kg
mg/dL
300
200
Losartan
5 mg/kg
Controlli
Trigliceridemia
P = 0,05 vs losartan
P = 0,01 vs placebo
ng/ml
mg/dL
P = 0,01 vs losartan
P = 0,001 vs placebo
P = 0,09
1
0
Telmisartan
5 mg/kg
Losartan
5 mg/kg
Controlli
100
0
Telmisartan
5 mg/kg
Losartan
5 mg/kg
Controlli
Benson S.C. et al.: Hypertension 2004; 43: 993-1002
Effetti di telmisartan sulla colesterolemia
in pazienti ipertesi
Lo studio STAR
C-TOT in tutti i pazienti
(n = 197)
C-TOT nei pazienti con
C-TOT basale > 220 mg/dl
(n = 146)
300
300
C-LDL in tutti i pazienti
(n = 197)
200
p < 0,0001
250
250
p < 0,05
150
p < 0,01
150
100
mg/dl
200
mg/dl
mg/dl
200
150
100
100
50
50
50
0
0
Basale
6 mesi
0
Basale
6 mesi
Basale
6 mesi
Inoue T. et al.: Horm Metab Res, 2007; 39 (5): 372-376
Effetti di telmisartan sulla colesterolemia
in pazienti ipertesi in terapia con una statina
Lo studio STAR
C-TOT nei pazienti trattati con una statina
(n = 41)
300
p < 0,02
250
mg/dl
200
150
100
50
0
Basale
6 mesi
Inoue T. et al.: Horm Metab Res, 2007; 39 (5): 372-376
Effetti di telmisartan sulla colesterolemia in pazienti
ipertesi precedentemente in terapia con un altro sartano
Lo studio STAR
350
p < 0,001
300
250
mg/dl
200
150
100
50
0
Basale
6 mesi
Inoue T. et al.: Horm Metab Res, 2007; 39 (5): 372-376