L’antisepsi
Le prime procedure antisettiche si possono far risalire ad
Ippocrate che utilizzava catrame e vino per medicare le ferite.
Nel XVI secolo il chirurgo militare Ambroise Paré usava un
decotto a base di salvia, rosmarino, timo, lavanda e altre
piante in vino bianco per attenuare e risolvere le ferite infette.
Intorno al 1750 un altro chirurgo militare, Sir John Pringle, condusse
una serie di esperimenti per determinare la sostanza più efficace per
ritardare la putrefazione della carne bovina. Tra le sostanze
sperimentate vi erano il cloruro di sale, l’alluminio, il nitrato di
potassio, il carbonato e il cloruro d’ammonio, e la canfora che si
rivelò quella più efficace. Pringle usò il termine antisettico per
descrivere queste sostanze, anche se prima di lui lo utilizzo un certo
Mr. Place nel 1721 in un pamphlet sulla peste.
Pringle fu uno dei primi a capire l’importanza dell’igiene in
ambito sanitario, in particolare militare, e fu anche uno degli
ispiratori, insieme a Henry Dunant, dei principi che portarono
alla fondazione della Croce Rossa nel 1864.
L’antisepsi
Ignaz Philipp Semmelweis (1818-1865), ginecologo ungherese,
lavorava nell’Ospedale Generale di Vienna quando cominciò ad
interessarsi delle cause dell’elevata mortalità tra le puerpere in
ospedale (molto superiore rispetto a chi partoriva a casa).
Semmelweis osservò che la mortalità nella Prima Clinica Ginecologica dove gli
studenti effettuavano il tirocinio, era del 9,9% mentre nella Seconda Clinica era
del 3,3%. A quei tempi il concetto di contagio non era ancora stato definito e la
spiegazione accademica delle morti era quella dei miasmi venefici.
La morte per setticemia nel 1847 di un medico dell’ospedale, amico di
Semmelweis, a seguito di una ferita procuratasi durante una autopsia fece
balenare al ginecologo ungherese l’idea che la fonte delle infezioni puerperali
fossero soprattutto gli studenti che dopo le autopsie si recavano nella Prima
Clinica Ginecologica. Semmelweis denominò “particelle cadaveriche” l’agente
causale che veniva trasportato dai cadaveri alle puerpere.
Con non poche difficoltà Semmelweis ottenne che medici e studenti si
lavassero le mani disinfettandolo con un derivato del cloro prima di visitare le
puerpere. In pochi mesi la mortalità crollo al 1,27%.
L’antisepsi
Alla fine del XIX secolo acquistarono popolarità diverse preparazioni antisettiche
a base di cloramina, tintura di iodio e iodoformio. Ma la vera rivoluzione nella
prevenzione delle infezioni ospedaliere è costituita dall’introduzione dell’acido
carbolico (fenolo) da parte di Joseph Lister.
Nato a Londra nel 1827 Lister assistette da studente alla prima operazione in cui
si utilizzò l’anestesia con cloroformio nel 1846. Divenuto chirurgo nel 1852
dedicò la sua vita, influenzato dal lavoro di Pasteur sui microorganismi, alla
ricerca di sistemi per preverire la sepsi.
Il primo paziente sul quale Lister utilizzo il fenolo fu un bambino di 11 anni con
una frattura esposta. Altri 10 casi furono trattati con un’unica morte per emorragia
e non per infezione post-operatoria. Lister introdusse l’uso del fenolo sia per la
disinfezione deli strumenti chirurgici che dell’ambiente.
Nonostante i successi la diffusione delle pratiche di asepsi e antisepsi furono
spesso contrastate. Al successo di Lister contribuì il fatto di avere adottato le sue
procedure nell’operare la regina Vittoria che lo proclamò prima baronetto e poi
Lord. Ma il momento più memorabile della sua vita fu incontrare Pasteur a Parigi
in occasione delle celebrazioni per il 70° compleanno del grande microbiologo.
L’incontro tra Lord
Lister e Pasteur alla
Sorbona (Parigi)
Nel XIX secolo si fecero anche notevoli progressi nel campo della
tecnica farmaceutica. Ricordiamo tra gli altri il lavoro del
farmacista francese Stanislas Limousin (1831-1887) che introdusse
la colorazione dei veleni, sviluppo e perfezionò gli apparati per la
somministrazione dell’ossigeno, inventò apposite ampolle di vetro
sterilizzabili per conservare soluzioni per uso ipodermico, realizzò
i wafer cachet.
Cronologia della Scienza - 8 -
1876
1879
N. Otto inventa il
motore a combustione
1888
1884
La lampadina di
Edison
1889
I fratelli Lumière
e il cinema
1895
Marconi inizia
le sue ricerche
sulla radio
1885
Benz inventa la
prima automobile
Stanley inventa
la moderna
bicicletta
1890
Hertz e le onde radio La macchina per
cucire di Singer
1895
Il meridiano di
Greenwich
1885
1895
Rinvenimento a Ramsay scopre
Giava del Homo l’elio anche sulla
erectus
terra
1896
Becquerel e le
radiazioni
1898
1895
Röntgen scopre i
raggi X
e la storia continua…
I coniugi Curie
scoprono il radio e
il polonio
Stabilimento Carlo Erba a Milano, reparto per la preparazione di capsule gelatinose
XIX SECOLO: NASCE L’INDUSTRIA FARMACEUTICA
LE PRIME INDUSTRIE FARMACEUTICHE
Nel 1827 il farmacista tedesco Henrich E. Merck trasforma la
spezieria, che la sua famiglia possiede da tre secoli a Darmstadt,
in una fabbrica per la produzione di cocaina e morfina
1863 Bayer e Hoechst (Germania)
1865 BASF (Germania)
1865 Ditta Commerciale Carlo Erba (Italia)
1871 Schering (Germania)
1884 CIBA e Geigy (Svizzera)
1884 Lepetit-Dolflfus-Ganseer (rappresentanti in Italia della Bayer)
1886 Sandoz (Svizzera)
1890 Dompè-Adami (Italia)
1894 Hoffman-La Roche (Svizzera)
XIX SECOLO: LA SINTESI CHIMICA DEI FARMACI
Dal XIX al XX secolo:
Cronologia delle principali scoperte farmacologiche
1864: Ac. Barbiturico (ac. malonico+urea) – A. von Baeyer
1867: Acetanilide (Antifebbrina) – C.F. Gerhardt
1884: Fenazone (Antipirina) – L. Knorr
1887: Fenacetina – A. Kast e C. Hinsberg
1888: Paracetamolo (Acetaminofene) – von Mering
1893: Aminofenazone (Piramidone) – F. Stoltz
1897: Ac. acetilsalicilico (Aspirina) – F. Hoffmann
1903: Barbital (Veronal) – Fischer e von Mering
1909: Salvarsan (606) – Paul Erlich
Paul Ehrlich (1854-1915) è
considerato il “padre” della
moderna farmacologia, sia per le
“intuizioni” teoriche che per le
metodologie sperimentali utilizzate.
Ehrlich intraprese la sua brillante
carriera, che lo portò anche al
premio Nobel nel 1908, studiando
la fissazione dei coloranti alle
cellule.
A lui si deve, nel 1880, la
suddivisione dei leucociti in
acidofili, basofili e neutrofili.
Nel 1898 formulò la teoria del
“recettore specifico” per coloranti,
tossine e farmaci. Notevoli furono
anche i suoi studi nel campo
immunologico e dei tumori.
UN FARMACO CONTRO LA SIFILIDE
L’origine della sifilide è ancora incerta, tuttavia sembra certo che
spirochette del tipo Treponema siano state sempre presenti in Europa
dando origine a forme lievi della malattia. Si deve a Colombo e ai suoi
Manifesto
del 1884
uomini l’importazione in Europa del più potente Treponema pallidum
causa
delle forme gravi della sifilide (10 milioni di morti tra il 1495 e il 1510).
Paracelso trattava la sifilide con i sali di mercurio, probabilmente uccidendo
tanti pazienti quanti ne curava. Per centinaia di anni non fu disponibile una
terapia adeguata per questa terribile malattia sessuale, che ancora oggi
colpisce nel mondo circa 20 milioni di persone all’anno.
La prima descrizione della sifilide risale al 1519, ad opera di un tedesco
Ulrich von Hutten, in seguito morto a causa della malattia.
Nel 1530, Girolamo Fracastoro, medico, poeta, astronomo veronese, coniò
il nome di sifilide, dal mito del pastore Sifilo.
Nel suo poema, Syphylis sive morbus gallicus, descrive solo le lesioni
secondarie dell’infezione, a livello cutaneo, ma nel secondo trattato De
Contagione et Contagiosis Morbis , scritto 15 anni dopo, riconosce la
lesione primaria, a livello degli organi sessuali
UN FARMACO CONTRO LA SIFILIDE
A partire dall’Atoxyl (derivato dell’arsenico scoperto da Béchamp), che
veniva utilizzato nelle tripanosomiasi, Erlich preparò diverse centinaia di
analoghi valutandone l’attività biologica. Il trionfo di Erlich si ebbe quando
provò gli analoghi dell’atoxyl sul treponema.
Il composto 606, poì chiamato Salvarsan (salvare attraverso l’arsenico).
Si rivelò estremamente efficace verso il treponema. In seguito, nel 1930,
venne sostituito dal Mapharsen meno tossico e più efficace.
Dal XIX al XX secolo:
Cronologia delle principali scoperte farmacologiche
1911: Funk isola il fattore antiberi-beri dal riso grezzo e lo chiama vitamina
1912: Fenobarbital (Luminal) – Loewe, Juliusburger e Impens
1916: Uno studente di medicina J. McLean scopre l’eparina
1921: Banting, Best e Mcleod isolano l’insulina. L’anno dopo un
ragazzo di 14 anni, L. Thompson, fu il primo paziente a dovere
la sua sopravvivenza alla somministrazione di insulina.
1928: A. Fleming scopre la penicillina
Alexander Fleming
Alexander Fleming (1881-1955) nacque a
Lochfield, una fattoria poco fuori Darvel,
piccola città dell’Ayrshire in Scozia.
Laureatosi in Medicina a Londra iniziò a
lavorare al St. Mary’s Hospital
mostrando un forte interesse per la
batteriologia.
La scoperta della penicillina, come è
noto, avvenne per caso nel 1928.
Fleming aveva preparato una piastra
Petri, seminata con un ceppo batterico
di Staphylococcus aureus, che venne
contaminata da una muffa del genere
Penicillium notatum.
Fleming si accorse (pare pronunciando le parole “che strano”) che i batteri
erano cresciuti su tutta la piastra tranne che nella zona circostante la muffa
contaminante. Correttamente egli dedusse che la muffa aveva rilasciato
una qualche sostanza che inibiva la crescita batterica.
Fleming chiamò la sostanza, prodotta dal
Penicillium notatum, penicillina e pubblicò
la sua scoperta l’anno successivo nel
British Journal of Experimental Pathology.
In realtà Fleming non era stato il primo a
descrivere le proprietà antibatteriche del
Penicillium. Prima di lui l’avevano fatto J.
Burdon Sanderson nel 1870, Lister nel
1871, W. Roberts nel 1874, John Tyndall
nel 1875 e D.A. Gratia nel 1925. Tuttavia
a differenza dei suoi predecessori
Fleming si rese maggiormente conto
dell’importanza della scoperta.
Forse quest’ultima osservazione non è del tutto corretta, in quanto Fleming
dopo alcuni vani tentativi di isolare e produrre la penicillina abbandonò del
tutto gli esperimenti nel 1932 convinto, come disse poi, che non fosse in
grado di curare gravi infezioni. Tuttavia egli salvaguardò il suo “inusuale”
ceppo di Penicillium notatum per gli scienziati che lo seguirono nell’opera.
The Oxford University Team
Howard Florey (1898-1968), australiano
di nascita, era professore di Patologia
alla W. Dunn School of Pathology
Howard Florey
Ernst Chain
Ernst Chain (1906-1979),
biochimico assistente di Florey,
era un ebreo tedesco fuggito
dalla Germania subito dopo
l’avvento di Hitler al potere
Florey e Chain da tempo si
interessavano di sostanze
antibatteriche. Nel 1937
Chain aveva spiegato le
modalità d’azione del
lisozima scoperto da
Fleming 15 anni prima.
Dopo aver letto l’articolo del ’29
di Fleming, Chain decise di
studiare a fondo la penicillina.
Con sua sorpresa trovò in un
laboratorio dell’Università un
ceppo di Penicillium notatum di
Fleming: iniziarono le ricerche.
In pochi mesi si riuscì ad avere una certa quantità di penicillina relativamente
pura. Nel 1940 su Lancet venne pubblicato il primo lavoro “Penicillin as a
Chemotherapeutic Agent”. Nel 1941, dopo che Abraham era riuscito ad
eliminare i pirogeni presenti nella penicillina, venne pubblicato, sempre su
Lancet, il primo lavoro di ricerca sull’uomo.
Il problema a quel
punto era quello di
riuscire a produrre la
penicillina in quantità
tali da combattere le
malattie batteriche a
livello delle
popolazioni.
Florey si recò negli
USA e contribuì a
convincere le
industrie farmaceutiche ad uno sforzo
collaborativo che
portò in breve tempo
a produrre notevoli
quantità di penicillina.
Propaganda della penicillina durante la II guerra mondiale
Più di 21 compagnie farmaceutiche si impegnarono nella produzione di
penicillina, dal gennaio al marzo ’43 furono prodotte solo 400 milioni di unità
di penicillina, ma alla fine della guerra le industrie USA producevano 650
miliardi di unità al mese.
1948 Modern Medicine Magazine
Fleming, Florey e Chain nel 1945
furono insigniti del premio Nobel
per la scoperta e l’applicazione
terapeutica della penicillina.
L’impatto della penicillina in ambito
terapeutico fu impressionante, e
naturalmente si ebbe un enorme
impulso anche nel campo della
ricerca.
Nel 1957 J.C. Sheehan del MIT
riuscì ad effettuare la prima sintesi
totale di una penicillina naturale.
La struttura chimica della penicillina
era stata determinata nel 1945 da
Dorothy C. Hodgkin (1910-1994),
biochimica inglese, che vinse nel
1964 il premio Nobel per le sue
tecniche di cristallografia ai raggi X .
Con la scoperta della penicillina iniziava così l’era degli antibiotici
Dal XIX al XX secolo:
Cronologia delle principali scoperte farmacologiche
1911: Funk isola il fattore antiberi-beri dal riso grezzo e lo chiama vitamina
1912: Fenobarbital (Luminal) – Loewe, Juliusburger e Impens
1916: Uno studente di medicina J. McLean scopre l’eparina
1922: Banting a Best isolano l’insulina
1928: A. Fleming scopre la penicillina
1935: G. Domagk sintetizza il Prontosil rosso (primo sulfamidico)
1937: Daniel Bovet realizza il primo antistaminico
1938: Merrit e Putnam introducono l’uso della fenitoina per l’epilessia
1939: Campbell e Link identificano dal trifoglio odoroso il dicumarolo
Dal XIX al XX secolo:
Cronologia delle principali scoperte farmacologiche
Dalle armi chimiche
ai farmaci: Inizia
l’era degli
antitumorali
1942: Mecloretamina:
Goodman e Gilman
Tumore e antitumorali
I chirurghi egiziani regolarmente
identificavano e recidevano tumori
Ippocrate negli Aforismi parla di
“cancro occulto”, introducendo il
concetto di metastasi
Nel 1700 il medico italiano Bernardino
Ramazzini osserva la prevalenza di tumore
al seno nelle monache rispetto alle donne
che avevano partorito e allattato molti figli
Nel 1775 il chirurgo inglese Percival Prott
osserva per primo una forma di cancro
professionale, quello dello scroto, tipico
degli spazzacamini, gettando le basi per la
moderna epidemiologia dei tumori
Tumore e antitumorali
Altre antiche associazioni tra
insorgenza di tumori ed esposizioni ad
agenti chimici:
1875: Von Volkmann descrive l’alta
incidenza di tumori della pelle nei
lavoratori delle industrie di catrame e
paraffina a Manchester
1876: Joseph Bell descrive il cancro da
paraffina tra i lavoratori dell’industria di
olio di scisto
1887: Descritto il cancro dei filatori causato
dall’olio minerale usato nelle industrie per la
filatura del cotone nel Lancashire
Gli antiumorali
•Il gas mostarda, usata nel 1917dai
tedeschi a Ypres e denominata in
seguito iprite, produceva linfopenia e
distruzione del midollo
• Tra le due guerre G e G condussero
ricerche su questo gruppo di sostanze
su animali da laboratorio e sotto il
segreto militare
•Dopo la prima somministrazione su
un paziente con il morbo di Hodgkin
nel 1942, la mecloretamina (un’altra
mostarda azotata) fu somministrata in
ospedale a più di 150 pazienti e ne
furono osservati anche i numerosi
effetti avversi.
•Alla fine della seconda guerra
mondiale i risultati furono resi pubblici
ed iniziò la chemioterapia antitumorale
Altri antitumorali
1947: Metotrexate, il primo degli antimetaboliti. In seguito
saranno scoperti il fluorouracile, la citarabina e la
mercaptopurina
1958:Vincristina e vinblastina, alcaloidi presenti nella pervinca del
madagascar (Vinca rosea) bloccano la mitosi cellulare e sono usati
nel trattamento di leucemie, linfomi e cancro testicolare.
1974: Actinomicina D antibiotico prodotto da ceppi di
Streptomyces che inibisce le cellule in rapida proliferazione
legandosi alla doppia elica del DNA. Altri antibiotici ad attività
antitumorale sono: daunorubicina e doxorubicina (prodotti da
miceti), bleomicine (Streptococcus verticillus), mitomicina
(Streptococcus caespitosus)
Dal XIX al XX secolo:
Cronologia delle principali scoperte farmacologiche
1938: Merrit e Putnam introducono l’uso della fenitoina per l’epilessia
1942: Mecloretamina – Goodman e Gilman
1945: Waksman scopre la streptomicina
1945: Chorine scopre che la nicotinamide ha azione tubercolostatica
1948: Corticosteroidi – Kendall, Hench e Reichstein
1952: J. Delay e P. Deniker usano la clorpromazina (Largactil) per
primi nella malattia mentale. H. Laborit la utilizza in anestesia.
1955: Il primo antidiabetico orale, la tolbutamide
1960: Vengono introdotte in clinica le benzodiazepine
DALL’ACACIA ALLA PILLOLA:
Storia dei farmaci contraccettivi
La contraccezione una storia antica……
Papiro di Kahun (ca. 1825 a,C.). University College London
scoperto da Flinders Petrie nel 1889 nel sito Fayum di Lahun
Nel Papiro di Kahun, noto anche come il “papiro
ginecologico”, i paragrafi 20-22 trattano dei metodi
contraccettivi, tra i quali si cita l’uso di un impasto a
base di escrementi di coccodrillo, miele e latte acido.
Sempre dall’antico Egitto ci
viene la descrizione di come
l’inserimento in vagina di
una garza può prevenire una
gravidanza (geroglifico del 1550
a.C., Museo Egizio di Berlino).
Nel famoso Papiro di Ebers (ca. 1534 a. C. ma forse risalente al 3000 a.C.)
vengono descritti tamponi contraccettivi medicati a base di miele, datteri e
punte di acacia. Oltre che meccanicamente il tampone funzionava anche
chimicamente in quanto l’acacia fermentando si trasforma in acido lattico
che possiede azione spermicida.
Di tutto e di più……
Romani e greci usavano tamponi vaginali inzuppati in erbe, corteccia di
pino, galle di quercia, mirto e vino. Come contraccettivi orali (attribuiti
ad Ippocrate) si utilizzavano bevande acquose contenente zolfo, solfato
di rame, solfato di ferro e alluminio o preparazioni fatte con alloro, radici
di peonia, semi di ortica…............
Di metodi contraccettivi si occupò anche Sorano,
famoso ginecologo greco del II secolo operante a Roma.
Nella sua opera “Gynecia” descrive la differenza tra contraccezione
"atokion" e aborto "phtorion": "la prima parola indica un metodo che
previene il concepimento, la seconda e' invece un rimedio che elimina
il feto". Tra i suoi metodi contraccettivi ricordiamo il suggerimento di
bere l’acqua in cui i fabbri tempravano i metalli, di saltare sette volte
all’indietro dopo un rapporto, e l’uso di pessari imbevuti in olii e
sostanze gommose.
Di tutto e di più……
Nel periodo imperiale a Roma, oltre alla diffusione della abluzioni
anticoncezionali, si utilizzavano le vesciche natatorie di certi pesci
come rudimentali preservativi.
Agli arabi sembra risalire il primo dispositivo intrauterino precursore
dei moderni IDU (Intra Uterine Devices).
Aristotele ci descrive che i carovanieri che si
apprestavano ad attraversare il deserto per
impedire che i cammelli rimanessero gravide
inserivano nell’utero delle femmine un filo di
paglia o di crine.
Di tutto e di più……
Altri rimedi utilizzati nei secoli: bere acqua di lavaggio
dei cadaveri, mangiare api morte; batuffoli vaginali
imbevuti di olio e aceto o ai succhi di cipolla o menta
piperita; Casanova descrive l’usanza di inserire un
mezzo limone in vagina; infusi di scorza di salice, di
foglie di noce, di zafferano, estratti di alloro, pozioni a
base di polvere da sparo, acqua in cui i fabbri
tempravano i forcipi, pillole di olio e mercurio. Mentre
una qualche efficacia sembrano avere avuto il decotto
di Stevia rebaudia preparato dagli indios del Mato
Grosso e soprattutto l’estratto di Lithospermum
ruderale, in uso presso i popoli indù da più di 2
millenni, per la capacità di inattivare le gonadotropine.
L’avvento della pillola
Il XX secolo si apre così senza la disponibiltà
di farmaci contraccettivi. Gli unici metodi
anticoncezionali erano di tipo meccanico: il
preservativo, utilizzato soprattutto per
prevenire le malattie veneree, e il diaframma.
C. Goodyear
Indispensabile premessa allo sviluppo di un farmaco contraccettivo
furono gli studi di Knauer nel 1900 sulla natura ormonale del controllo
ovarico del sistema riproduttivo. Si apriva così la via alla comprensione
dei meccanismi del ciclo femminile e della riproduzione. Contributi
determinanti si ebbero negli anni ’20-’30 da Allen e Corner
(progesterone), Doisy (che isola e identifica l’estrogeno nel 1929),
Loewe, Lange, Frank, Butenandt, Haberlandt……....
All’inizio degli anni ‘60 si arriva infine all’identificazione da parte di Jensen
e coll. dei recettori intracellulari per gli estrogeni nei tessuti bersaglio.
L’avvento della pillola
Agli inizi degli anni ’50 la possibilità di produrre un farmaco contraccettivo
era ostacolata più da ragioni etiche e religiose che non dalla mancanza
delle conoscenze scientifiche.
In questo senso un ruolo
importante per la scoperta
della “pillola” viene
riconosciuto a due tra le più
note donne del movimento
femminista americano:
Katharine McCormick e
Margaret Sanger.
Katharine McCormick
(1875-1967)
1914
Margaret Sanger
(1879-1966)
L’avvento della pillola
La Sanger nel 1951 incontra Gregory Pincus e lo invita a scoprire una
“pillola magica”. Un problema da risolvere è quello di trovare fondi. Un
primo grant viene fornito a Pincus dalla Planned Parenthood Federation
of America. Successivamente la McCormick contribuisce in maniera
sostanziale con $ 40.000.
G. Pincus, nato nel 1903 nel New Jersey da
immigrati russi di religione ebraica, era un
brillante e spregiudicato ricercatore già
professore ad Harvard che nel 1944 aveva
fondato, insieme ad Hoagland, la Worcester
Foundation for Experimental Biology. Il suo
primo determinante passo fu quello di
dimostrare, insieme a Chang, l’azione antiovulatoria del progesterone nei mammiferi.
L’avvento della pillola
Tuttavia il primo progestinico sintetico, il
19-norprogesterone, fu messo a punto in
Messico nel 1951 da Carl Djerassi presso
i laboratori della Sintex. Così come il
primo progestinico attivo per via orale: il
noretisterone ad opera di Miramontes.
Il secondo progestinico di sintesi attivo per via orale, il
noretinodrel, fu invece realizzato da Frank Colton, nei
laboratori della Searle, nel 1953.
Pincus e John Rock, professore di
ginecologia ad Harvard, che avevano unito
le loro forze effettuarono a Boston nel 1954
la prima sperimentazione su 50 donne.
La prima sperimentazione umana
ebbe successo. Tuttavia per avere il
permesso per la commercializzazione
del farmaco era necessario effettuare
un trial su larga scala. Dove andare
visto che negli USA vi erano leggi
contro il controllo delle nascite?
Perché non andare nel Portorico, dove il
problema demografico aveva assunto in quegli
anni dimensioni drammatiche? E così nel 1956
Pincus e Rock sbarcarono all’aeroporto di San
Juan con le valigie piene di Enovid® (il nome
dato dalla Searle al farmaco), contenente 10
mg del progestinico noretinodrel e 0,15 mg
dell’estrogeno mestranolo.
L’avvento della pillola
Pincus e Rock Iniziarono la distribuzione gratuita
del farmaco e un’intensa campagna di
propaganda (tennero anche conferenze in
carcere). Non senza contrasti (in un paese a
maggioranza di cattolici, vi furono anche
manifestazioni e i due Yankee furono accusati di
essere dei delinquenti che volevano sterilizzare
tutte le donne), riuscirono a portare a termine i loro
esperimenti e alla fine del 1957 resero noti i primi
risultati: su 265 donne sposate che avevano preso
la pillola solo 5 ebbero una gravidanza
indesiderata. Oltre che a Portorico altri trial
vennero eseguiti ad Haiti e a Mexico City.
Già nel 1957 la FDA approvò l’uso della “pillola” per le irregolarità
mestruali e nel 1960, infine, per il controllo delle nascite.
Poster che spiega l’uso della pillola, Malesia
Ovviamente altre industrie farmaceutiche entrano nel ricco mercato dei
contraccettivi orali e sviluppano nuove formulazioni
farmaceutiche.
In pochi anni la “pillola” si è diffusa in tutto il mondo con
un impatto scientifico, sociale e culturale enorme.
Negli USA entro due anni dalla sua commercializzazione la pillola era utilizzata da
1,2 milioni di donne, diventate 5 milioni
entro 5 anni fino a superare i 10 milioni di
donne all’anno.
In Italia si stima che attualmente siano circa
2,5 milioni le donne che utilizzano
contraccettivi orali. Cioè circa il 20% della
popolazione femminile sessualmente attiva
(15-44 anni).
Dal XIX al XX secolo:
Cronologia delle principali scoperte farmacologiche
1960-70: Studi e introduzione della L-Dopa per la terapia del Parkinson
1962: Primi studi sull’azione dei Ca-antagonisti
1972: Il primo anti-H2 antagonista, la burinamide – Black e coll.
1973: Propanololo (Inderal) – Prichard e Black
1976: La prima statina, la mevastatina –Endo e coll.
1977: La nifedipina (Kohlhardt, Fleckeinstein) e il captopril (Cushman)
1980- 2000: L’avvento delle biotecnologie
Alcuni farmaci ottenuti con le biotecnologie disponibili in terapia
Farmaco
Insulina umana
Somatotropina
Interferone-
Alteplase
Eritropoietina
Filgrastim
Fattore VIlI
Interferone-β
Follitropin α e β
Daclizumab
Rituximab
Infliximab
Etanercept
Basiliximab
Applicazione
Anno
Diabete
Deficit crescita
Antivirale
Trombosi
Eritropoiesi
Leucopenia
Emofilia
Sclerosi multipla
Infertilità femm.
Trapianto organi
Linfoma non Hodgkin
Morbo di Crohn
Artrite reumatoide
Trapianto organi
1982
1984
1986
1987
1988
1991
1993
1996
1996
1997
1997
1998
1998
1998
Il dilemma della Farmacologia: la verifica dell’efficacia dei farmaci
I PRIMI “STUDI CLINICI CONTROLLATI”
In un testo di medicina del XVI sec si legge una delle più antiche
esperienze farmacologiche fatte sull’uomo. Nell’antico Egitto a due
condannati a morte fu donato da una donna un cedro, lo mangiarono e
le morsicature degli aspidi non furono mortali. Saputa la cosa il re il
giorno dopo diede del cedro ad uno dei due e non all’altro e li fece
accompagnare nello stesso luogo. “quello che non aveva gustato cedro
restò morto e quello che si haveva mangiato uscì vivo”.
Nel 1545 Ambrose Parè, chirurgo francese, testa la capacità delle
cipolle di guarire le ferite e le scottature avvolgendo alcune ferite,
lasciandone scoperte altre e altre ancora trattandole con rimedi più
tradizionali.
Nel 1753 James Lind, un chirurgo navale scozzese, sceglie 12 marinai
con lo scorbuto, il più simili possibile fra di loro, e confronta 6
trattamenti diversi per la malattia. I due marinai che ricevettero aranci e
limoni guarirono più velocemente degli altri.
1948: spartiacque per gli studi clinici
(da un editoriale del BMJ, 1998)
Costituzione dello “Streptomycin in Tuberculosis Trial Committee” in Inghilterra
Studio sulla streptomicina sulla tubercolosi polmonare su 107 pazienti
di cui 55 trattati con streptomicina e riposo a letto (Gruppo S) e 52
solo con il riposo a letto (Gruppo C).
Caratteristiche dello studio:
Tubercolosi polmonare acuta progressiva bilaterale
Età compresa fra 15 e 25 anni (in seguito 30)
Randomizzazione nell’assegnazione ai gruppi
Analisi dei risultati dopo 6 mesi
Risultati: Morirono 4 su 55 pazienti del gruppo S e 14 su 52 pazienti
del gruppo C. Il risultato è statisticamente significativo e la probabilità
che sia dovuto al caso è inferiore a 1 su 100.
Il dilemma della Farmacologia: la verifica dell’efficacia dei farmaci
L’importanza del metodo
Fino agli anni 30  Trial non controllati
Anni 30-50  Trial controllati non randomizzati
Anni 50-80  Trial controllati randomizzati
Anni 80  Mega trial, review sistematiche, meta-analisi
Ma è anche necessario che il metodo venga usato…..
Ad esempio nel 1996 su sei riviste di chirurgia generale il 46% degli
articoli erano osservazioni non controllate di pazienti e solo il 7%
erano studi clinici controllati
Sperimentazione clinica ed etica: un dibattito che nasce nel ‘800
1892, gli esperimenti di Neisser su prostitute non consenzienti
29 dicembre del 1900: circolare del Ministero degli
affari sociali, educazione e medicina della Prussia
che vieta la sperimentazione senza consenso
Albert Neisser (1855-1916)
Ai primi del ‘900 il medico russo Smidovich pubblica
The confessions of a physician dove ricostruisce le
pratiche cliniche in tutto il mondo e in vari settori della
ricerca, mettendo in luce i notevoli problemi etici esistenti
In Italia nel 1871 il Monitore dei Tribunali si
interroga, in un editoriale, sugli aspetti etici e
giuridici delle sperimentazioni farmacologiche
Le tragedie della sperimentazione non etica
La sperimentazione umana nei
lager nazisti e giapponesi
Dr. Joseph Mengele (1911-?)
Nel 1972 il New York Times dà notizia di uno studio, iniziato nel 1932,
condotto a Tuskegee (Alabama) su ignari uomini neri ammalati di sifilide che
non vengono trattati per seguire l’evoluzione naturale della malattia
Nel 1953 sempre negli USA viene autorizzata la sperimentazione degli effetti di
armi chimiche, biologiche e atomiche su “volontari” (progionieri comuni o militari)
Secondo una recente inchiesta negli USA dal 25 al 50% dei soggetti coinvolti negli
studi clinici non sanno a cosa hanno dato il consenso, ne sanno citare un possibile
rischio o complicazione del trattamento cui hanno aderito
STORIA DELLA FARMACOLOGIA:
non solo successi!!!
Non esistono, purtroppo, farmaci privi di effetti
dannosi. Come abbiamo visto questa affermazione
era nota già nell’antichità. Così la storia della
farmacologia è anche segnata da eventi negativi,
alcuni dei quali particolarmente drammatici.
Forse l’evento che maggiormente ha impressionato
l’opinione pubblica e che ha posto con forza
all’attenzione delle autorità sanitarie il problema della
sicurezza dei medicinali è il caso della talidomide.
La talidomide è un sedativo-ipnotico messo in commercio nel 1957 dalla ditta tedesca
Chemie Grünenthal con il nome commerciale di Contergan. Il farmaco oltre che in
Germania venne commercializzato in altri 46 paesi del mondo con diverse
denominazioni: Asmadion, Imidene, Quetimid, Sedoval, Valip…………. Una
massiccia campagna pubblicitaria in Europa e nel mondo portò ad un rapido successo
del farmaco, che si poteva anche acquistare in farmacia senza ricetta medica.
La tragedia della talidomide
Nel pubblicizzare la talidomide la ditta sottolineava in modo particolare
la sua completa atossicità, raccomandandone l’uso anche per i neonati e
i bambini. Il Contergan veniva anche descritto come il miglior farmaco
da somministrare alle gestanti e alle madri che allattano poiché “non
danneggia né la madre né il bambino”.
Queste affermazioni si basavano essenzialmente sulla mancanza di
tossicità acuta negli animali di laboratorio. Ma la tossicità cronica?
In ogni caso il farmaco venne largamente utilizzato da molte donne
gravide per trattare soprattutto fenomeni d’insonnia.
Nel 1959 cominciarono ad arrivare alla ditta le prime segnalazioni di
effetti avversi da talidomide, di particolare gravità erano le osservazioni
di un neurologo tedesco, Ralf Voss, concernenti la possibilità di
polineuriti periferiche. Simili osservazioni vennero fatte in seguito anche
da altri neurologi, quali Laubenthal e Raffauf. La Chemie Grünenthal,
anche in considerazione del fatto che le vendite di talidomide
rappresentavano il 46% dell’intero fatturato, cercò in tutte le maniere di
nascondere e minimizzare questi gravi eventi avversi.
La tragedia della talidomide
Ma l’anno cruciale per la talidomide e per la ditta produttrice fu il 1961,
quando iniziarono i primi sospetti che il farmaco era tutt’altro che sicuro
quando somministrato in gravidanza.
Già alla fine del 1960 pediatri e genetisti tedeschi
avevano cominciato a notare un certo numero di
bambini con malformazioni non usuali, tra le
quali la focomelia (dal greco phoke= pinna e
melos= arto). Durante un Congresso di pediatri
nel novembre del 1961, il Dr. Lenz suggerì che
queste malformazioni potevano essere collegate
all’uso della talidomide.
Quasi contemporaneamente il ginecologo australiano McBride faceva la
stessa deduzione ed inviava una lettera di 15 righe, diventata famosa, alla
rivista scientifica Lancet (McBride W.G. Thalidomide and congenital
abnormalities. Lancet 1961; ii:1358).
La tragedia della talidomide
“Dear Sir,
In recent month I have observed that the incidence of multiple severe
abnormalities in babies delivered of women who were given the drug
thalidomide……………have any of your readers seen similar
abnormalities who have taken this drug during pregnancy?”
Alla lettera di McBride seguirono quelle di altri medici:
il già citato Lenz, Pfeiffer e Kosenow, poco prima (26
novembre 1961) anche un quotidiano tedesco, il Welt am
Sonntag, portava a conoscenza dell’opinione pubblica i
sospetti di Lenz sulla talidomide. Contestualmente in
Germania il farmaco veniva ritirato dal commercio.
Purtroppo in alcuni paesi, tra cui l’Italia, il farmaco
venne “inspiegabilmente” ritirato dal commercio con
un anno di ritardo, causando la nascita di ulteriori
bambini malformati.
La tragedia della talidomide
Complessivamente è stato stimato che da 10.000 a 20.000 bambini sono nati con
malformazioni legate all’uso della talidomide. Nel mondo ci sono ancora circa
5.000 persone sopravvissute con tali malformazioni. Non si è mai conosciuto con
esattezza il numero degli aborti e dei bambini nati morti di questa tragedia.
Le possibili malformazioni da
talidomide sono: a livello degli arti
focomelia, amelia, piede deforme e
dita sopranumerarie; a livello della
faccia: microtia, paralisi facciale,
microftalmia; possono inoltre
esserci malformazioni cardiache,
spinali, urogenitali, gastrointestinali.
Il rischio di embriopatia da esposizione alla talidomide nel primo trimestre varia
dal 10 al 50%. Esposizioni ripetute nel periodo suscettibile aumentano il rischio.
La tragedia della talidomide
Ricordare la storia della talidomide è
importante nel momento in cui questo
farmaco viene riproposto in terapia per
la lebbra, per le gravi ulcere aftose
della bocca, in pazienti con infezione
da HIV, e per alcune forme tumorali.
La tragedia della talidomide, inoltre, ha
suscitato un ampio dibattito su diverse
importanti questioni, quali ad esempio:
l’affidabilità dei test sugli animali
il comportamento dell’industria
farmaceutica
la necessità di sorvegliare i farmaci
dopo la loro commercializzazione
Quale futuro per la Farmacologia?
FARMACOGENETICA
Il progetto genoma umano ha aperto nuove
prospettive nel campo della Farmacologia. Oltre
allo sviluppo di nuovi farmaci si ipotizza anche la
possibilità delle terapie individualizzate in base alle
caratteristiche genetiche del singolo paziente.
FARMACOGENETICA (1964): studia la
farmacocinetica e la farmacodinamica in
relazione alla costituzione genetica individuale
(parte dal fenotipo).
FARMACOGENOMICA (1997): nuova area della
medicina che utilizza i dati emergenti dal
sequenziamento del genoma umano per predire
le risposte ai farmaci e identificare nuovi bersagli
molecolari per la terapia (parte dal genotipo).
FARMACOGENETICA
 Il termine farmacogenetica è stato utilizzato per la prima volta nel 1959
da Friedrich Vogel che lo definì come “Lo studio del ruolo dei geni nella
risposta ai farmaci”.
 La farmacogenetica degli enzimi farmaco-metabolizzanti è il campo più
studiato per il ruolo che assumono nella comparsa di ADR.
 Gli studi effettuati evidenziano che circa il 90% dei metabolizzatori deboli
mostra un genotipo in accordo con il fenotipo.
 I polimorfismi genetici più noti e “antichi” sono relativi ai geni del G6PD e
della N-acetiltransferasi. Maggiore importanza clinica stanno assumendo
quelli legati al citocromo P450.
CITOCROMO P450 (CYP)
 La famiglia del gene P450 si è differenziata (in miliardi di anni)
garantendo il metabolismo di un numero sempre crescente di
xenobiotici.
 La superfamiglia di enzimi che ne è derivata catalizza una varietà
enorme di reazioni nei confronti di diversi substrati.
 A seconda della somiglianza nella catena di aminoacidi gli isoenzimi
sono raggruppati in famiglie e subfamiglie. Il prefisso CYP è seguito
da un numero che indica la famiglia, da una lettera che indica la
subfamiglia e da un secondo numero indicante il singolo isoenzima
 Nell’uomo si conoscono attualmente: 17 famiglie, 42 subfamiglie e
55 sequenze geniche codificanti.
Percentuale dei farmaci metabolizzati da parte dei
principali isoenzimi del citocromo P450
CYP2C9
CYP2C19
CYP2D6
CYP1A2
CYP2A6
CYP2E1
altri non identificati
CYP3A4,5,7
Alcuni esempi dell’impatto sui farmaci del
polimorfismo genetico del citocromo P450
Enzima
polimorfo
Clearance
diminuita
Reazione
avversa
↓ attivazione
profarmaco
CYP2C9
Warfarin
Fenitoina
Tolbutamide
FANS
Emorragie
Atassia
Ipoglicemia
Emorragie GI (?)
Losartan
CYP2C19
Diazepam
Sedazione
Proguanil
CYP2D6
Antid. Triciclici
Antiaritmici
SSRIs
Cardiotossicità
Aritmie
Nausea
Tramadolo
Codeina
I soggetti differiscono tra loro
nelle risposte ai farmaci:
Buona efficacia
Efficacia scarsa o nulla
Reazioni avverse
Pitagora (~510 A.C.): “Alcuni individui (ma non altri), dopo aver mangiato le fave,
si ammalano” (‘favismo’ = deficienza di G6PD; gene su cromosoma X;
>200 milioni nel mondo, ).
Una popolazione di soggetti con la
stessa diagnosi…
…tuttavia questi soggetti hanno un differente
corredo genetico…
soggetti con la stessa diagnosi
Non trattare:
“non-responders”
e “toxic-responders”
Trattare:
“responders” e
soggetti non
predisposti a
tossicità
"Here's my sequence...”
New Yorker
E dall’altra parte del
pianeta?
L’ACCESSO AI FARMACI ESSENZIALI
L’altra faccia della medaglia del futuro della Farmacologia è
rappresentata dal divario tra i Paesi sviluppati e quelli poveri!
Nel mondo oltre due miliardi di persone non hanno accesso a
cure adeguate.
Le patologie dimenticate
La globalizzazione: il WTO e gli accordi TRIPs
La brevettualità dei farmaci
I costi: il risparmio con i generici
La contraffazione
Leading causes of death globally, 1999
Rank
% of total
l
1
Ischaemic heart disease
12.7
l
2
Cerebrovascular disease
9.9
l
3
Acute lower respiratory infections
7.1
l
4
HIV/AIDS
4.8
l
5
Chronic obstructive pulmonary disease
4.8
l
6
Perinatal conditions
4.2
l
7
Diarrhoeal diseases
4.0
l
8
Tuberculosis
3.0
l
11 Malaria
1.9
Source: The World Health Report 2000, WHO
Leading causes of death in Africa, 1999
Rank
% of total
l
1
HIV/AIDS
20.6
l
2
Acute lower respiratory infections
10.3
l
3
Malaria
9.1
l
4
Diarrhoeal diseases
7.3
l
5
Perinatal conditions
5.9
l
6
Measles
4.9
l
7
Tuberculosis
3.4
l
8
Cerebrovascular disease
3.2
l
9
Ischaemic heart disease
3.0
l
10 Maternal conditions
Source: The World Health Report 2000, WHO
2.4