La rivincita della Chimica Nel 1860 Butlerow scopre l’esametile tetramina, in seguito usato come antisettico delle vie urinarie. Nel 1865 Lord Joseph Lister usa il fenolo (acido fenico in soluzione acquosa) nel corso di un intervento chirurgico. Un pioniere dell’asepsi e dell’antisepsi: Joseph Lister (1827 - 1912) e il suo staff al King’s College Hospital L’antisepsi Le prime procedure antisettiche si possono far risalire ad Ippocrate che utilizzava catrame e vino per medicare le ferite. Nel XVI secolo il chirurgo militare Ambroise Paré usava un decotto a base di salvia, rosmarino, timo, lavanda e altre piante in vino bianco per attenuare e risolvere le ferite infette. Intorno al 1750 un altro chirurgo militare, Sir John Pringle, condusse una serie di esperimenti per determinare la sostanza più efficace per ritardare la putrefazione della carne bovina. Tra le sostanze sperimentate vi erano il cloruro di sale, l’alluminio, il nitrato di potassio, il carbonato e il cloruro d’ammonio, e la canfora che si rivelò quella più efficace. Pringle usò il termine antisettico per descrivere queste sostanze, anche se prima di lui lo utilizzo un certo Mr. Place nel 1721 in un pamphlet sulla peste. Pringle fu uno dei primi a capire l’importanza dell’igiene in ambito sanitario, in particolare militare, e fu anche uno degli ispiratori, insieme a Henry Dunant, dei principi che portarono alla fondazione della Croce Rossa nel 1864. L’antisepsi Ignaz Philipp Semmelweis (1818-1865), ginecologo ungherese, lavorava nell’Ospedale Generale di Vienna quando cominciò ad interessarsi delle cause dell’elevata mortalità tra le puerpere in ospedale (molto superiore rispetto a chi partoriva a casa). Semmelweis osservò che la mortalità nella Prima Clinica Ginecologica dove gli studenti effettuavano il tirocinio, era del 9,9% mentre nella Seconda Clinica era del 3,3%. A quei tempi il concetto di contagio non era ancora stato definito e la spiegazione accademica delle morti era quella dei miasmi venefici. La morte per setticemia nel 1847 di un medico dell’ospedale, amico di Semmelweis, a seguito di una ferita procuratasi durante una autopsia fece balenare al ginecologo ungherese l’idea che la fonte delle infezioni puerperali fossero soprattutto gli studenti che dopo le autopsie si recavano nella Prima Clinica Ginecologica. Semmelweis denominò “particelle cadaveriche” l’agente causale che veniva trasportato dai cadaveri alle puerpere. Con non poche difficoltà Semmelweis ottenne che medici e studenti si lavassero le mani con un derivato del cloro prima di visitare le puerpere. In pochi mesi la mortalità crollò al 1,27%. Incredibilmente, nonostante il successo evidente, la teoria di Semmelweis venne contrastata in tutti i modi, in particolare dal professore di Ostetrica Klein che riuscì ad ottenere l’allontanamento del geniale ginecologo ungherese. Semmelweis rientrò così nel 1850 a Budapest dove a capo del servizio di ostetricia del St. Rochus Hospital di Pest portò la mortalità delle puerpere al livello dello 0,85%. Tuttavia la teoria di Semmelweis e le sue tecniche di profilassi non si affermarono a sufficienza e di questo egli soffrì terribilmente tanto da manifestare squilibri mentali che lo condussero in manicomio, dove morì a seguito di una infezione successiva ad una ferita procuratasi durante un operazione ginecologica (sic). L’antisepsi Alla fine del XIX secolo acquistarono popolarità diverse preparazioni antisettiche a base di cloramina, tintura di iodio e iodoformio. Ma la vera rivoluzione nella prevenzione delle infezioni ospedaliere è costituita dall’introduzione dell’acido carbolico (fenolo) da parte di Joseph Lister. Nato a Londra nel 1827 Lister assistette da studente alla prima operazione in cui si utilizzò l’anestesia con cloroformio nel 1846. Divenuto chirurgo nel 1852 dedicò la sua vita, influenzato dal lavoro di Pasteur sui microorganismi, alla ricerca di sistemi per preverire la sepsi. Il primo paziente sul quale Lister utilizzo il fenolo fu un bambino di 11 anni con una frattura esposta. Altri 10 casi furono trattati con un’unica morte per emorragia e non per infezione post-operatoria. Lister introdusse l’uso del fenolo sia per la disinfezione deli strumenti chirurgici che dell’ambiente. Nonostante i successi la diffusione delle pratiche di asepsi e antisepsi furono spesso contrastate. Al successo di Lister contribuì il fatto di avere adottato le sue procedure nell’operare la regina Vittoria che lo proclamò prima baronetto e poi Lord. Ma il momento più memorabile della sua vita fu incontrare Pasteur a Parigi in occasione delle celebrazioni per il 70° compleanno del grande microbiologo. L’incontro tra Lord Lister e Pasteur alla Sorbona (Parigi) La rivincita della Chimica Nel 1857 lo scozzese Brunton scopre l’importanza del nitrito di amile, isolato da Balard nel 1844, come sintomatico nei dolori dell’angina pectoris Nel 1879 il medico inglese W. Murrell scopre che effetti simili al nitrito di amile si ottengono anche con la nitroglicerina (ottenuta nel 1847 da A. Sobrero) e che sono più duraturi Altre sostanze si aggiungono all’armamentario terapeutico, quali il purgante fenolftaleina (1871), il mentolo (1884), la terpina (1885) come espettorante e la vasellina ottenuta dalla raffinazione del petrolio. Nel XIX secolo si fecero anche notevoli progressi nel campo della tecnica farmaceutica. Ricordiamo tra gli altri il lavoro del farmacista francese Stanislas Limousin (1831-1887) che introdusse la colorazione dei veleni, sviluppo e perfezionò gli apparati per la somministrazione dell’ossigeno, inventò apposite ampolle di vetro sterilizzabili per conservare soluzioni per uso ipodermico, realizzò i wafer cachet. Cronologia della Scienza - 8 - 1876 1879 N. Otto inventa il motore a combustione 1888 1884 La lampadina di Edison 1889 I fratelli Lumière e il cinema 1895 Marconi inizia le sue ricerche sulla radio 1885 Benz inventa la prima automobile Stanley inventa la moderna bicicletta 1890 Hertz e le onde radio La macchina per cucire di Singer 1895 Il meridiano di Greenwich 1885 1895 Rinvenimento a Ramsay scopre Giava del Homo l’elio anche sulla erectus terra 1896 Becquerel e le radiazioni 1898 1895 Röntgen scopre i raggi X e la storia continua… I coniugi Curie scoprono il radio e il polonio Stabilimento Carlo Erba a Milano, reparto per la preparazione di capsule gelatinose XIX SECOLO: NASCE L’INDUSTRIA FARMACEUTICA LE PRIME INDUSTRIE FARMACEUTICHE Nel 1827 il farmacista tedesco Henrich E. Merck trasforma la spezieria, che la sua famiglia possiede da tre secoli a Darmstadt, in una fabbrica per la produzione di cocaina e morfina 1863 Bayer e Hoechst (Germania) 1865 BASF (Germania) 1865 Ditta Commerciale Carlo Erba (Italia) 1871 Schering (Germania) 1884 CIBA e Geigy (Svizzera) 1884 Lepetit-Dolflfus-Ganseer (rappresentanti in Italia della Bayer) 1886 Sandoz (Svizzera) 1890 Dompè-Adami (Italia) 1894 Hoffman-La Roche (Svizzera) XIX SECOLO: LA SINTESI CHIMICA DEI FARMACI Dal XIX al XX secolo: Cronologia delle principali scoperte farmacologiche 1864: Ac. Barbiturico (ac. malonico+urea) – A. von Baeyer 1867: Acetanilide (Antifebbrina) – C.F. Gerhardt 1884: Fenazone (Antipirina) – L. Knorr 1887: Fenacetina – A. Kast e C. Hinsberg 1888: Paracetamolo (Acetaminofene) – von Mering 1893: Aminofenazone (Piramidone) – F. Stoltz 1897: Ac. acetilsalicilico (Aspirina) – F. Hoffmann 1903: Barbital (Veronal) – Fischer e von Mering 1909: Salvarsan (606) – Paul Erlich Paul Ehrlich (1854-1915) è considerato il “padre” della moderna farmacologia, sia per le “intuizioni” teoriche che per le metodologie sperimentali utilizzate. Ehrlich intraprese la sua brillante carriera, che lo portò anche al premio Nobel nel 1908, studiando la fissazione dei coloranti alle cellule. A lui si deve, nel 1880, la suddivisione dei leucociti in acidofili, basofili e neutrofili. Nel 1898 formulò la teoria del “recettore specifico” per coloranti, tossine e farmaci. Notevoli furono anche i suoi studi nel campo immunologico e dei tumori. UN FARMACO CONTRO LA SIFILIDE L’origine della sifilide è ancora incerta, tuttavia sembra certo che spirochette del tipo Treponema siano state sempre presenti in Europa dando origine a forme lievi della malattia. Si deve a Colombo e ai suoi Manifesto del 1884 uomini l’importazione in Europa del più potente Treponema pallidum causa delle forme gravi della sifilide (10 milioni di morti tra il 1495 e il 1510). Paracelso trattava la sifilide con i sali di mercurio, probabilmente uccidendo tanti pazienti quanti ne curava. Per centinaia di anni non fu disponibile una terapia adeguata per questa terribile malattia sessuale, che ancora oggi colpisce nel mondo circa 20 milioni di persone all’anno. La prima descrizione della sifilide risale al 1519, ad opera di un tedesco Ulrich von Hutten, in seguito morto a causa della malattia. Nel 1530, Girolamo Fracastoro, medico, poeta, astronomo veronese, coniò il nome di sifilide, dal mito del pastore Sifilo. Nel suo poema, Syphylis sive morbus gallicus, descrive solo le lesioni secondarie dell’infezione, a livello cutaneo, ma nel secondo trattato De Contagione et Contagiosis Morbis , scritto 15 anni dopo, riconosce la lesione primaria, a livello degli organi sessuali UN FARMACO CONTRO LA SIFILIDE A partire dall’Atoxyl (derivato dell’arsenico scoperto da Béchamp), che veniva utilizzato nelle tripanosomiasi, Erlich preparò diverse centinaia di analoghi valutandone l’attività biologica. Il trionfo di Erlich si ebbe quando provò gli analoghi dell’atoxyl sul treponema. Il composto 606, poì chiamato Salvarsan (salvare attraverso l’arsenico). Si rivelò estremamente efficace verso il treponema. In seguito, nel 1930, venne sostituito dal Mapharsen meno tossico e più efficace. Dal XIX al XX secolo: Cronologia delle principali scoperte farmacologiche 1911: Funk isola il fattore antiberi-beri dal riso grezzo e lo chiama vitamina 1912: Fenobarbital (Luminal) – Loewe, Juliusburger e Impens 1916: Uno studente di medicina J. McLean scopre l’eparina 1921: Banting, Best e Mcleod isolano l’insulina. L’anno dopo un ragazzo di 14 anni, L. Thompson, fu il primo paziente a dovere la sua sopravvivenza alla somministrazione di insulina. 1928: A. Fleming scopre la penicillina Alexander Fleming Alexander Fleming (1881-1955) nacque a Lochfield, una fattoria poco fuori Darvel, piccola città dell’Ayrshire in Scozia. Laureatosi in Medicina a Londra iniziò a lavorare al St. Mary’s Hospital mostrando un forte interesse per la batteriologia. La scoperta della penicillina, come è noto, avvenne per caso nel 1928. Fleming aveva preparato una piastra Petri, seminata con un ceppo batterico di Staphylococcus aureus, che venne contaminata da una muffa del genere Penicillium notatum. Fleming si accorse (pare pronunciando le parole “che strano”) che i batteri erano cresciuti su tutta la piastra tranne che nella zona circostante la muffa contaminante. Correttamente egli dedusse che la muffa aveva rilasciato una qualche sostanza che inibiva la crescita batterica. Fleming chiamò la sostanza, prodotta dal Penicillium notatum, penicillina e pubblicò la sua scoperta l’anno successivo nel British Journal of Experimental Pathology. In realtà Fleming non era stato il primo a descrivere le proprietà antibatteriche del Penicillium. Prima di lui l’avevano fatto J. Burdon Sanderson nel 1870, Lister nel 1871, W. Roberts nel 1874, John Tyndall nel 1875 e D.A. Gratia nel 1925. Tuttavia a differenza dei suoi predecessori Fleming si rese maggiormente conto dell’importanza della scoperta. Forse quest’ultima osservazione non è del tutto corretta, in quanto Fleming dopo alcuni vani tentativi di isolare e produrre la penicillina abbandonò del tutto gli esperimenti nel 1932 convinto, come disse poi, che non fosse in grado di curare gravi infezioni. Tuttavia egli salvaguardò il suo “inusuale” ceppo di Penicillium notatum per gli scienziati che lo seguirono nell’opera. The Oxford University Team Howard Florey (1898-1968), australiano di nascita, era professore di Patologia alla W. Dunn School of Pathology Howard Florey Ernst Chain Ernst Chain (1906-1979), biochimico assistente di Florey, era un ebreo tedesco fuggito dalla Germania subito dopo l’avvento di Hitler al potere Florey e Chain da tempo si interessavano di sostanze antibatteriche. Nel 1937 Chain aveva spiegato le modalità d’azione del lisozima scoperto da Fleming 15 anni prima. Dopo aver letto l’articolo del ’29 di Fleming, Chain decise di studiare a fondo la penicillina. Con sua sorpresa trovò in un laboratorio dell’Università un ceppo di Penicillium notatum di Fleming: iniziarono le ricerche. In pochi mesi si riuscì ad avere una certa quantità di penicillina relativamente pura. Nel 1940 su Lancet venne pubblicato il primo lavoro “Penicillin as a Chemotherapeutic Agent”. Nel 1941, dopo che Abraham era riuscito ad eliminare i pirogeni presenti nella penicillina, venne pubblicato, sempre su Lancet, il primo lavoro di ricerca sull’uomo. Il problema a quel punto era quello di riuscire a produrre la penicillina in quantità tali da combattere le malattie batteriche a livello delle popolazioni. Florey si recò negli USA e contribuì a convincere le industrie farmaceutiche ad uno sforzo collaborativo che portò in breve tempo a produrre notevoli quantità di penicillina. Propaganda della penicillina durante la II guerra mondiale Più di 21 compagnie farmaceutiche si impegnarono nella produzione di penicillina, dal gennaio al marzo ’43 furono prodotte solo 400 milioni di unità di penicillina, ma alla fine della guerra le industrie USA producevano 650 miliardi di unità al mese. 1948 Modern Medicine Magazine Fleming, Florey e Chain nel 1945 furono insigniti del premio Nobel per la scoperta e l’applicazione terapeutica della penicillina. L’impatto della penicillina in ambito terapeutico fu impressionante, e naturalmente si ebbe un enorme impulso anche nel campo della ricerca. Nel 1957 J.C. Sheehan del MIT riuscì ad effettuare la prima sintesi totale di una penicillina naturale. La struttura chimica della penicillina era stata determinata nel 1945 da Dorothy C. Hodgkin (1910-1994), biochimica inglese, che vinse nel 1964 il premio Nobel per le sue tecniche di cristallografia ai raggi X . Con la scoperta della penicillina iniziava così l’era degli antibiotici Dal XIX al XX secolo: Cronologia delle principali scoperte farmacologiche 1911: Funk isola il fattore antiberi-beri dal riso grezzo e lo chiama vitamina 1912: Fenobarbital (Luminal) – Loewe, Juliusburger e Impens 1916: Uno studente di medicina J. McLean scopre l’eparina 1922: Banting a Best isolano l’insulina 1928: A. Fleming scopre la penicillina 1935: G. Domagk sintetizza il Prontosil rosso (primo sulfamidico) 1937: Daniel Bovet realizza il primo antistaminico 1938: Merrit e Putnam introducono l’uso della fenitoina per l’epilessia 1939: Campbell e Link identificano dal trifoglio odoroso il dicumarolo Dal XIX al XX secolo: Cronologia delle principali scoperte farmacologiche Dalle armi chimiche ai farmaci: Inizia l’era degli antitumorali 1942: Mecloretamina: Goodman e Gilman Tumore e antitumorali I chirurghi egiziani regolarmente identificavano e recidevano tumori Ippocrate negli Aforismi parla di “cancro occulto”, introducendo il concetto di metastasi Nel 1700 il medico italiano Bernardino Ramazzini osserva la prevalenza di tumore al seno nelle monache rispetto alle donne che avevano partorito e allattato molti figli Nel 1775 il chirurgo inglese Percival Prott osserva per primo una forma di cancro professionale, quello dello scroto, tipico degli spazzacamini, gettando le basi per la moderna epidemiologia dei tumori Tumore e antitumorali Altre antiche associazioni tra insorgenza di tumori ed esposizioni ad agenti chimici: 1875: Von Volkmann descrive l’alta incidenza di tumori della pelle nei lavoratori delle industrie di catrame e paraffina a Manchester 1876: Joseph Bell descrive il cancro da paraffina tra i lavoratori dell’industria di olio di scisto 1887: Descritto il cancro dei filatori causato dall’olio minerale usato nelle industrie per la filatura del cotone nel Lancashire Gli antiumorali Il gas mostarda, usato nel 1917 dai tedeschi a Ypres e denominato in seguito iprite, produceva linfopenia e distruzione del midollo Tra le due guerre Goodman e Gilman condussero ricerche su animali da laboratorio, sotto segreto militare, sulle mostarde azotate Dopo la prima somministrazione su un paziente con il morbo di Hodgkin nel 1942, la mecloretamina (mostarda azotata) fu somministrata in ospedale a più di 150 pazienti e ne furono osservati anche i numerosi effetti avversi. Alla fine della seconda guerra mondiale i risultati furono resi pubblici ed iniziò la chemioterapia antitumorale Altri antitumorali 1947: Metotrexate, il primo degli antimetaboliti. In seguito saranno scoperti il fluorouracile, la citarabina e la mercaptopurina 1958: Vincristina e vinblastina, alcaloidi presenti nella pervinca del madagascar (Vinca rosea) bloccano la mitosi cellulare e sono usati nel trattamento di leucemie, linfomi e cancro testicolare. 1974: Actinomicina D antibiotico prodotto da ceppi di Streptomyces che inibisce le cellule in rapida proliferazione legandosi alla doppia elica del DNA. Altri antibiotici ad attività antitumorale sono: daunorubicina e doxorubicina (prodotti da miceti), bleomicine (Streptococcus verticillus), mitomicina (Streptococcus caespitosus) Dal XIX al XX secolo: Cronologia delle principali scoperte farmacologiche 1945: Waksman scopre la streptomicina 1945: Giuseppe Brotzu scopre le proprietà antibatteriche della muffa Cephalosporium acremonium. Dopo 4 anni Abraham riuscì a sintetizzare le prime cefalosporine. 1945: Chorine scopre che la nicotinamide ha azione tubercolostatica, tale scoperta portò in seguito allo sviluppo dell’isoniazide (idrazide dell’acido isonicotinico). 1948: Cortisone – Kendall, Hench e Reichstein, furono insigniti del premio Nobel nel 1950 per i loro studi sui corticosteroidi. Steroid sub-committe 16-17 novembre 1950, USA Dal XIX al XX secolo: Cronologia delle principali scoperte farmacologiche 1938: Merrit e Putnam introducono l’uso della fenitoina per l’epilessia 1942: Mecloretamina – Goodman e Gilman 1945: Waksman scopre la streptomicina 1945: Chorine scopre che la nicotinamide ha azione tubercolostatica 1948: Corticosteroidi – Kendall, Hench e Reichstein 1952: J. Delay e P. Deniker usano la clorpromazina (Largactil) per primi nella malattia mentale. H. Laborit la utilizza in anestesia. 1955: Il primo antidiabetico orale, la tolbutamide 1960: Vengono introdotte in clinica le benzodiazepine DALL’ACACIA ALLA PILLOLA: Storia dei farmaci contraccettivi La contraccezione una storia antica…… Papiro di Kahun (ca. 1825 a,C.). University College London scoperto da Flinders Petrie nel 1889 nel sito Fayum di Lahun Nel Papiro di Kahun, noto anche come il “papiro ginecologico”, i paragrafi 20-22 trattano dei metodi contraccettivi, tra i quali si cita l’uso di un impasto a base di escrementi di coccodrillo, miele e latte acido. Sempre dall’antico Egitto ci viene la descrizione di come l’inserimento in vagina di una garza può prevenire una gravidanza (geroglifico del 1550 a.C., Museo Egizio di Berlino). Nel famoso Papiro di Ebers (ca. 1534 a. C. ma forse risalente al 3000 a.C.) vengono descritti tamponi contraccettivi medicati a base di miele, datteri e punte di acacia. Oltre che meccanicamente il tampone funzionava anche chimicamente in quanto l’acacia fermentando si trasforma in acido lattico che possiede azione spermicida. Di tutto e di più…… Romani e greci usavano tamponi vaginali inzuppati in erbe, corteccia di pino, galle di quercia, mirto e vino. Come contraccettivi orali (attribuiti ad Ippocrate) si utilizzavano bevande acquose contenente zolfo, solfato di rame, solfato di ferro e alluminio o preparazioni fatte con alloro, radici di peonia, semi di ortica…............ Di metodi contraccettivi si occupò anche Sorano, famoso ginecologo greco del II secolo operante a Roma. Nella sua opera “Gynecia” descrive la differenza tra contraccezione "atokion" e aborto "phtorion": "la prima parola indica un metodo che previene il concepimento, la seconda e' invece un rimedio che elimina il feto". Tra i suoi metodi contraccettivi ricordiamo il suggerimento di bere l’acqua in cui i fabbri tempravano i metalli, di saltare sette volte all’indietro dopo un rapporto, e l’uso di pessari imbevuti in olii e sostanze gommose. Di tutto e di più…… Nel periodo imperiale a Roma, oltre alla diffusione della abluzioni anticoncezionali, si utilizzavano le vesciche natatorie di certi pesci come rudimentali preservativi. Agli arabi sembra risalire il primo dispositivo intrauterino precursore dei moderni IDU (Intra Uterine Devices). Aristotele ci descrive che i carovanieri che si apprestavano ad attraversare il deserto per impedire che i dromedari rimanessero gravide inserivano nell’utero delle femmine un filo di paglia o di crine. Di tutto e di più…… Altri rimedi utilizzati nei secoli: bere acqua di lavaggio dei cadaveri, mangiare api morte; batuffoli vaginali imbevuti di olio e aceto o ai succhi di cipolla o menta piperita; Casanova descrive l’usanza di inserire un mezzo limone in vagina; infusi di scorza di salice, di foglie di noce, di zafferano, estratti di alloro, pozioni a base di polvere da sparo, acqua in cui i fabbri tempravano i forcipi, pillole di olio e mercurio. Mentre una qualche efficacia sembrano avere avuto il decotto di Stevia rebaudia preparato dagli indios del Mato Grosso e soprattutto l’estratto di Lithospermum ruderale, in uso presso i popoli indù da più di 2 millenni, per la capacità di inattivare le gonadotropine. L’avvento della pillola Il XX secolo si apre così senza la disponibiltà di farmaci contraccettivi. Gli unici metodi anticoncezionali erano di tipo meccanico: il preservativo, utilizzato soprattutto per prevenire le malattie veneree, e il diaframma. C. Goodyear Indispensabile premessa allo sviluppo di un farmaco contraccettivo furono gli studi di Knauer nel 1900 sulla natura ormonale del controllo ovarico del sistema riproduttivo. Si apriva così la via alla comprensione dei meccanismi del ciclo femminile e della riproduzione. Contributi determinanti si ebbero negli anni ’20-’30 da Allen e Corner (progesterone), Doisy (che isola e identifica l’estrogeno nel 1929), Loewe, Lange, Frank, Butenandt, Haberlandt…….... All’inizio degli anni ‘60 si arriva infine all’identificazione da parte di Jensen e coll. dei recettori intracellulari per gli estrogeni nei tessuti bersaglio. L’avvento della pillola Agli inizi degli anni ’50 la possibilità di produrre un farmaco contraccettivo era ostacolata più da ragioni etiche e religiose che non dalla mancanza delle conoscenze scientifiche. In questo senso un ruolo importante per la scoperta della “pillola” viene riconosciuto a due tra le più note donne del movimento femminista americano: Katharine McCormick e Margaret Sanger. Katharine McCormick (1875-1967) 1914 Margaret Sanger (1879-1966) L’avvento della pillola La Sanger nel 1951 incontra Gregory Pincus e lo invita a scoprire una “pillola magica”. Un problema da risolvere è quello di trovare fondi. Un primo grant viene fornito a Pincus dalla Planned Parenthood Federation of America. Successivamente la McCormick contribuisce in maniera sostanziale con $ 40.000. G. Pincus, nato nel 1903 nel New Jersey da immigrati russi di religione ebraica, era un brillante e spregiudicato ricercatore già professore ad Harvard che nel 1944 aveva fondato, insieme ad Hoagland, la Worcester Foundation for Experimental Biology. Il suo primo determinante passo fu quello di dimostrare, insieme a Chang, l’azione antiovulatoria del progesterone nei mammiferi. L’avvento della pillola Tuttavia il primo progestinico sintetico, il 19-norprogesterone, fu messo a punto in Messico nel 1951 da Carl Djerassi presso i laboratori della Sintex. Così come il primo progestinico attivo per via orale: il noretisterone ad opera di Miramontes. Il secondo progestinico di sintesi attivo per via orale, il noretinodrel, fu invece realizzato da Frank Colton, nei laboratori della Searle, nel 1953. Pincus e John Rock, professore di ginecologia ad Harvard, che avevano unito le loro forze effettuarono a Boston nel 1954 la prima sperimentazione su 50 donne. La prima sperimentazione umana ebbe successo. Tuttavia per avere il permesso per la commercializzazione del farmaco era necessario effettuare un trial su larga scala. Dove andare visto che negli USA vi erano leggi contro il controllo delle nascite? Perché non andare nel Portorico, dove il problema demografico aveva assunto in quegli anni dimensioni drammatiche? E così nel 1956 Pincus e Rock sbarcarono all’aeroporto di San Juan con le valigie piene di Enovid® (il nome dato dalla Searle al farmaco), contenente 10 mg del progestinico noretinodrel e 0,15 mg dell’estrogeno mestranolo. L’avvento della pillola Pincus e Rock Iniziarono la distribuzione gratuita del farmaco e un’intensa campagna di propaganda (tennero anche conferenze in carcere). Non senza contrasti (in un paese a maggioranza di cattolici, vi furono anche manifestazioni e i due Yankee furono accusati di essere dei delinquenti che volevano sterilizzare tutte le donne), riuscirono a portare a termine i loro esperimenti e alla fine del 1957 resero noti i primi risultati: su 265 donne sposate che avevano preso la pillola solo 5 ebbero una gravidanza indesiderata. Oltre che a Portorico altri trial vennero eseguiti ad Haiti e a Mexico City. Già nel 1957 la FDA approvò l’uso della “pillola” per le irregolarità mestruali e nel 1960, infine, per il controllo delle nascite. Poster che spiega l’uso della pillola, Malesia Ovviamente altre industrie farmaceutiche entrano nel ricco mercato dei contraccettivi orali e sviluppano nuove formulazioni farmaceutiche. In pochi anni la “pillola” si è diffusa in tutto il mondo con un impatto scientifico, sociale e culturale enorme. Negli USA entro due anni dalla sua commercializzazione la pillola era utilizzata da 1,2 milioni di donne, diventate 5 milioni entro 5 anni fino a superare i 10 milioni di donne all’anno. In Italia si stima che attualmente siano circa 2,5 milioni le donne che utilizzano contraccettivi orali. Cioè circa il 20% della popolazione femminile sessualmente attiva (15-44 anni). Dal XIX al XX secolo: Cronologia delle principali scoperte farmacologiche 1960-70: Studi e introduzione della L-Dopa per la terapia del Parkinson 1962: Primi studi sull’azione dei Ca-antagonisti 1972: Il primo anti-H2 antagonista, la burinamide – Black e coll. 1973: Propanololo (Inderal) – Prichard e Black 1976: La prima statina, la mevastatina –Endo e coll. 1977: La nifedipina (Kohlhardt, Fleckeinstein) e il captopril (Cushman) 1980- 2000: L’avvento delle biotecnologie Alcuni farmaci ottenuti con le biotecnologie disponibili in terapia Farmaco Insulina umana Somatotropina Interferone- Vaccino antirabbico Alteplase Eritropoietina Filgrastim Fattore VIlI Interferone-β Follitropin α e β Daclizumab Rituximab Infliximab Etanercept Basiliximab Applicazione Diabete Deficit crescita Antivirale Profilassi rabbia Trombosi Eritropoiesi Leucopenia Emofilia Sclerosi multipla Infertilità femm. Trapianto organi Linfoma non Hodgkin Morbo di Crohn Artrite reumatoide Trapianto organi Anno 1982 1984 1986 1984 1987 1988 1991 1993 1996 1996 1997 1997 1998 1998 1998 STORIA DELLA FARMACOLOGIA: non solo successi!!! Non esistono, purtroppo, farmaci privi di effetti dannosi. Come abbiamo visto questa affermazione era nota già nell’antichità. Così la storia della farmacologia è anche segnata da eventi negativi, alcuni dei quali particolarmente drammatici. Forse l’evento che maggiormente ha impressionato l’opinione pubblica e che ha posto con forza all’attenzione delle autorità sanitarie il problema della sicurezza dei medicinali è il caso della talidomide. La talidomide è un sedativo-ipnotico messo in commercio nel 1957 dalla ditta tedesca Chemie Grünenthal con il nome commerciale di Contergan. Il farmaco oltre che in Germania venne commercializzato in altri 46 paesi del mondo con diverse denominazioni: Asmadion, Imidene, Quetimid, Sedoval, Valip…………. Una massiccia campagna pubblicitaria in Europa e nel mondo portò ad un rapido successo del farmaco, che si poteva anche acquistare in farmacia senza ricetta medica. La tragedia della talidomide Nel pubblicizzare la talidomide la ditta sottolineava in modo particolare la sua completa atossicità, raccomandandone l’uso anche per i neonati e i bambini. Il Contergan veniva anche descritto come il miglior farmaco da somministrare alle gestanti e alle madri che allattano poiché “non danneggia né la madre né il bambino”. Queste affermazioni si basavano essenzialmente sulla mancanza di tossicità acuta negli animali di laboratorio. Ma la tossicità cronica? In ogni caso il farmaco venne largamente utilizzato da molte donne gravide per trattare soprattutto fenomeni d’insonnia. Nel 1959 cominciarono ad arrivare alla ditta le prime segnalazioni di effetti avversi da talidomide, di particolare gravità erano le osservazioni di un neurologo tedesco, Ralf Voss, concernenti la possibilità di polineuriti periferiche. Simili osservazioni vennero fatte in seguito anche da altri neurologi, quali Laubenthal e Raffauf. La Chemie Grünenthal, anche in considerazione del fatto che le vendite di talidomide rappresentavano il 46% dell’intero fatturato, cercò in tutte le maniere di nascondere e minimizzare questi gravi eventi avversi. La tragedia della talidomide Ma l’anno cruciale per la talidomide e per la ditta produttrice fu il 1961, quando iniziarono i primi sospetti che il farmaco era tutt’altro che sicuro quando somministrato in gravidanza. Già alla fine del 1960 pediatri e genetisti tedeschi avevano cominciato a notare un certo numero di bambini con malformazioni non usuali, tra le quali la focomelia (dal greco phoke= pinna e melos= arto). Durante un Congresso di pediatri nel novembre del 1961, il Dr. Lenz suggerì che queste malformazioni potevano essere collegate all’uso della talidomide. Quasi contemporaneamente il ginecologo australiano McBride faceva la stessa deduzione ed inviava una lettera di 15 righe, diventata famosa, alla rivista scientifica Lancet (McBride W.G. Thalidomide and congenital abnormalities. Lancet 1961; ii:1358). La tragedia della talidomide “Dear Sir, In recent month I have observed that the incidence of multiple severe abnormalities in babies delivered of women who were given the drug thalidomide……………have any of your readers seen similar abnormalities who have taken this drug during pregnancy?” Alla lettera di McBride seguirono quelle di altri medici: il già citato Lenz, Pfeiffer e Kosenow, poco prima (26 novembre 1961) anche un quotidiano tedesco, il Welt am Sonntag, portava a conoscenza dell’opinione pubblica i sospetti di Lenz sulla talidomide. Contestualmente in Germania il farmaco veniva ritirato dal commercio. Purtroppo in alcuni paesi, tra cui l’Italia, il farmaco venne “inspiegabilmente” ritirato dal commercio con un anno di ritardo, causando la nascita di ulteriori bambini malformati. La tragedia della talidomide Complessivamente è stato stimato che da 10.000 a 20.000 bambini sono nati con malformazioni legate all’uso della talidomide. Nel mondo ci sono ancora circa 5.000 persone sopravvissute con tali malformazioni. Non si è mai conosciuto con esattezza il numero degli aborti e dei bambini nati morti di questa tragedia. Le possibili malformazioni da talidomide sono: a livello degli arti focomelia, amelia, piede deforme e dita sopranumerarie; a livello della faccia: microtia, paralisi facciale, microftalmia; possono inoltre esserci malformazioni cardiache, spinali, urogenitali, gastrointestinali. Il rischio di embriopatia da esposizione alla talidomide nel primo trimestre varia dal 10 al 50%. Esposizioni ripetute nel periodo suscettibile aumentano il rischio. La tragedia della talidomide Ricordare la storia della talidomide è importante nel momento in cui questo farmaco viene riproposto in terapia per la lebbra, per le gravi ulcere aftose della bocca, in pazienti con infezione da HIV, e per alcune forme tumorali. La tragedia della talidomide, inoltre, ha suscitato un ampio dibattito su diverse importanti questioni, quali ad esempio: l’affidabilità dei test sugli animali il comportamento dell’industria farmaceutica la necessità di sorvegliare i farmaci dopo la loro commercializzazione 150 Anni di Farmacosorveglianza: le Tappe Fondamentali 1848 In seguito alla morte di una paziente di 15 anni, dopo anestesia con cloroformio, The Lancet istituisce una commissione che invita i medici del Regno Unito di segnalare le morti correlate ad anestesia (Risultati pubblicati su Lancet nel 1893). 1937 Negli USA vengono registrate 107 morti attribuite al dietilenglicole (solvente della sulfanilamide). 1961 Pubblicazione su Lancet della lettera di W. McBride "Thalidomide and congenital abnormalities“. 1962 Negli USA i dati sull'efficacia e sicurezza dei farmaci devono essere valutati, prima dell'immissione in commercio, dalla Food and Drug Administration (FDA). 1963 Istituzione della segnalazione spontanea (yellow card system) nel Regno Unito. 1965 Finney introduce il concetto di evento avverso rispetto a quello di reazione avversa. 1966 Inizio (studio pilota) del Boston Collaborative Drug Surveillance Program. 150 Anni di Farmacosorveglianza: le Tappe Fondamentali 1968 Istituzione del WHO International Drug Monitoring Programme cui aderiscono inizialmente 10 Paesi (l'Italia aderisce nel 1975) fino agli attuali 70. 1968 Studi caso-controllo su tromboembolismo e contraccettivi orali. 1969 Primo studio di Record-Linkage per identificare reazioni avverse da farmaci (Kaiser-Permanente Medical Center, San Francisco). 1971 Creazione del WHO database con i dati della segnalazione spontanea dei Paesi aderenti (oltre 2 milioni di segnalazioni di reazioni avverse). 1971 Pubblicazione sul New England Journal of Medicine dei risultati di uno studio caso controllo (8 casi e 32 controlli) sull'adenocarcinoma vaginale da dietilstilbestrolo. 1974 Segnalazioni, nel Regno Unito, della sindrome oculomucocutanea da practololo (ritirato dal mercato nel 1976). 150 Anni di Farmacosorveglianza: le Tappe Fondamentali 1977 Rawlins e Thompson propongono una nuova classificazione delle reazioni avverse da farmaci (Tipo A e Tipo B). 1980 Istituzione, nel Regno Unito, di un secondo sistema di farmacosorveglianza: il Prescription Event Monitoring. 1981 Segnalazioni, nel Regno Unito, di fotosensibilità e grave epatotossicità da benoxaprofene (ritirato dal mercato nel 1982). 1982 Ritiro dal mercato, in UK, della fenformina idrocloride, a seguito delle segnalazioni di 50 morti da acidosi lattica dopo uso del farmaco. 1987 Legge 531 istitutiva della farmacovigilanza in Italia 1993 Direttiva della Comunità Europea in tema di farmacovigilanza 1997 Decreto Legge n. 44 attuativo della direttiva europea 2003 Decreto Legge n. 95 di modifica del DL 44/97 Quale futuro per la Farmacologia? FARMACOGENETICA Il progetto genoma umano ha aperto nuove prospettive nel campo della Farmacologia. Oltre allo sviluppo di nuovi farmaci si ipotizza anche la possibilità delle terapie individualizzate in base alle caratteristiche genetiche del singolo paziente. FARMACOGENETICA (1964): studia la farmacocinetica e la farmacodinamica in relazione alla costituzione genetica individuale (parte dal fenotipo). FARMACOGENOMICA (1997): nuova area della medicina che utilizza i dati emergenti dal sequenziamento del genoma umano per predire le risposte ai farmaci e identificare nuovi bersagli molecolari per la terapia (parte dal genotipo). FARMACOGENETICA Il termine farmacogenetica è stato utilizzato per la prima volta nel 1959 da Friedrich Vogel che lo definì come “Lo studio del ruolo dei geni nella risposta ai farmaci”. La farmacogenetica degli enzimi farmaco-metabolizzanti è il campo più studiato per il ruolo che assumono nella comparsa di ADR. Gli studi effettuati evidenziano che circa il 90% dei metabolizzatori deboli mostra un genotipo in accordo con il fenotipo. I polimorfismi genetici più noti e “antichi” sono relativi ai geni del G6PD e della N-acetiltransferasi. Maggiore importanza clinica stanno assumendo quelli legati al citocromo P450. CITOCROMO P450 (CYP) La famiglia del gene P450 si è differenziata (in miliardi di anni) garantendo il metabolismo di un numero sempre crescente di xenobiotici. La superfamiglia di enzimi che ne è derivata catalizza una varietà enorme di reazioni nei confronti di diversi substrati. A seconda della somiglianza nella catena di aminoacidi gli isoenzimi sono raggruppati in famiglie e subfamiglie. Il prefisso CYP è seguito da un numero che indica la famiglia, da una lettera che indica la subfamiglia e da un secondo numero indicante il singolo isoenzima Nell’uomo si conoscono attualmente: 17 famiglie, 42 subfamiglie e 55 sequenze geniche codificanti. Percentuale dei farmaci metabolizzati da parte dei principali isoenzimi del citocromo P450 CYP2C9 CYP2C19 CYP2D6 CYP1A2 CYP2A6 CYP2E1 altri non identificati CYP3A4,5,7 Alcuni esempi dell’impatto sui farmaci del polimorfismo genetico del citocromo P450 Enzima polimorfo Clearance diminuita Reazione avversa ↓ attivazione profarmaco CYP2C9 Warfarin Fenitoina Tolbutamide FANS Emorragie Atassia Ipoglicemia Emorragie GI (?) Losartan CYP2C19 Diazepam Sedazione Proguanil CYP2D6 Antid. Triciclici Antiaritmici SSRIs Cardiotossicità Aritmie Nausea Tramadolo Codeina I soggetti differiscono tra loro nelle risposte ai farmaci: Buona efficacia Efficacia scarsa o nulla Reazioni avverse Pitagora (~510 A.C.): “Alcuni individui (ma non altri), dopo aver mangiato le fave, si ammalano” (‘favismo’ = deficienza di G6PD; gene su cromosoma X; >200 milioni nel mondo, ). Una popolazione di soggetti con la stessa diagnosi… …tuttavia questi soggetti hanno un differente corredo genetico… soggetti con la stessa diagnosi Non trattare: “non-responders” e “toxic-responders” Trattare: “responders” e soggetti non predisposti a tossicità "Here's my sequence...” New Yorker E dall’altra parte del pianeta? L’ACCESSO AI FARMACI ESSENZIALI L’altra faccia della medaglia del futuro della Farmacologia è rappresentata dal divario tra i Paesi sviluppati e quelli poveri! Nel mondo oltre due miliardi di persone non hanno accesso a cure adeguate. Le patologie dimenticate La globalizzazione: il WTO e gli accordi TRIPs La brevettualità dei farmaci I costi: il risparmio con i generici La contraffazione Leading causes of death globally, 1999 Rank % of total l 1 Ischaemic heart disease 12.7 l 2 Cerebrovascular disease 9.9 l 3 Acute lower respiratory infections 7.1 l 4 HIV/AIDS 4.8 l 5 Chronic obstructive pulmonary disease 4.8 l 6 Perinatal conditions 4.2 l 7 Diarrhoeal diseases 4.0 l 8 Tuberculosis 3.0 l 11 Malaria 1.9 Source: The World Health Report 2000, WHO Leading causes of death in Africa, 1999 Rank % of total l 1 HIV/AIDS 20.6 l 2 Acute lower respiratory infections 10.3 l 3 Malaria 9.1 l 4 Diarrhoeal diseases 7.3 l 5 Perinatal conditions 5.9 l 6 Measles 4.9 l 7 Tuberculosis 3.4 l 8 Cerebrovascular disease 3.2 l 9 Ischaemic heart disease 3.0 l 10 Maternal conditions Source: The World Health Report 2000, WHO 2.4