Vaccinoterapia del
carcinoma prostatico
Floriano Beleggia
S.C. Urologia
SS. Annunziata - Taranto
Storia naturale del trumore prostatico
E dopo la chemioterapia?
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Second-line hormonal manipulations (shift/whitdrawal)
Megestrol
Addition of antiandrogens
Corticosteroids
Ketoconazole
Radiation therapy
Chemotherapeutic agents (eg, mitoxantrone,
estramustine, taxanes, docetaxel)
• Bisphosphonates/RANK ligand
• Suramin
E dopo la chemioterapia?
Gene therapy
Treatment options may include corrective gene
therapy (ie, replacing a normal tumor
suppressor gene in tumors with a mutated
one) or toxic gene therapy to destroy cancer
cells. Clinical trials using prostate-specific
adenovirus, which expresses a gene toxic to
prostate cancer cells, currently are under way
in several centers worldwide.
Approccio immunologico alla terapia
del tumore prostatico
Programma Prostata - Studi immunologici: Vettori adenovirali per approcci di immunoterapia del tumore prostatico
Responsabile: Dr. Mario Paolo Colombo - S.S. Immunoterapia e Terapia Genica
L'impiego di vettori virali per trasferire a livello tissutale molecole di diversa natura è una strategia che è stata adottata
anche in oncologia.
Una delle principali applicazioni di questo approccio è finalizzata – mediante tecniche non invasive- al trattamento
immunoterapico di carcinomi in stadio iniziale. Questa metodica, che nell'uomo può essere effettuato mediante
inoculo eco-guidato, per le sue caratteristiche di non invasività, ha potenzialità applicative sin dalle fasi precoci
della malattia neoplastica, non interferendo affatto sulle successive possibilità di impiego e di risposta a eventuali
trattamenti convenzionali.
Nel nostro laboratorio sono stati sviluppati approcci di immunoterapia che utilizzano vettori adenovirali per il
trasferimento a livello del sito tumorale di molecole immunostimolatorie, in grado di attivare e "ridirezionare" i
leucociti infiltranti verso un determinato fenotipo anti-tumorale. Questi approcci si sono rivelati efficaci ad
esempio nel trattamento di tumori primari e metastatici di topo, indotti da inoculo sottocute nell’animale, di linee
di carcinoma mammario. Abbiamo quindi intrapreso test di efficacia anche in modelli di tumore prostatico, sia
trapiantabili sia spontanei (modello TRAMP, Transgenic Adenocarcinoma of Mouse Prostate). Nei modelli
trapiantabili questi trattamenti sono risultati efficaci, nel modello TRAMP, che si sviluppa con latenza di molte
settimane, la sperimentazione non è ancora conclusa. Diversi fattori, tra i quali la progressiva tolleranza e
immunosoppressione correlate alla progressione tumorale insita nel modello stesso, nonché la tecnica di inoculo,
concorrono a limitare l’efficacia dei trattamenti. I problemi correlati alla tecnica di inoculo dovrebbero essere
superati grazie all’impiego di un nuovo strumento, il VeVo (Visualsonics), un nuovo ecografo concepito per
l’impiego in piccoli animali, ora disponibile nel nostro Istituto, che permette non solo di valutare l’efficacia dei
diversi trattamenti, in tempi successivi in ogni singolo animale, ma anche di eseguire l’inoculo intraprostatico ecoguidato, senza apertura chirurgica del peritoneo. Questa tecnica di somministrazione è stata testata con successo
sui modelli trapiantabili inoculati ortotopicamente, e sarà estesa al trattamento dei tumori spontanei che
insorgono nei topi TRAMP.
La Vaccinoterapia
Oltre 200 trials sono stati condotti utilizzando
Dendritic Cells come adiuvanti nella terapia
oncologica. In particolare oggetto di
investigazioni approfondite per interventi di
immunoterapia DC-based sono stati tumore
del rene e della prostata
PLoS One; 2011 Apr; 20;6(4):e18801
Dendritic cell based tumor vaccination in prostate and renal cancer: a systematic review and meta-analysis
Draube et al
La Vaccinoterapia
Nuove opzioni terapeutiche per i pazienti con
Carcinoma prostatico metastatico ormonoresistente:
Prostvac in trials di fase II e Sipuleucel –T in due
trials di fase III hanno dimostrato un vantaggio in
termini di sopravvivenza, sebbene non siano in grado
di modificare la progressione di malattia a breve
termine secondo parametri clinici e biochimici ad
oggi noti.
Expert Rev Vaccines.; 2011 Jun; 10(6):743-53
From clinical trials to clinical practice: therapeutic cancer vaccines for the treatment of prostate cancer
Madan et al
Curr Oncol Rep. 2011 Apr; 13(2). 112-9
Sipuleucel_-T: prototype for developmentof anti tumor vaccines
Carballido, Fishman
La Vaccinoterapia
La discordanza tra Overall survival e Progression free
survival costituisce una sfida per il monitoraggio
clinico della malattia ad identificare parametri di
valutazione biochimici o immunologici idonei a
monitorare un beneficio che in termini clinici risulta
evidente. Modelli matematici di crescita tumorale
suggerirebbero che le suddette terapie permettano
comunque una crescita tumorale, ma a velocità
inferiore, prolungando così la sopravvivenza.
JCO september 20, 2011; 29(27):3677-3685
Immunotherapy for prostate cancer: biology and therapeutic approach;
Cha, Fong
Clin Genitourin Cancer. 2010 Dec 1;8(1): 10-6
The current and emerging role of immunotherapy in prostate cancer
Madan, Gulley
La Vaccinoterapia
Nel 2010 la FDA ha approvato il
trattamento con Sipuleucel-T,
immunoterapia cellulare autologa, nei
pazienti con
carcinoma prostatico metastatico
ormonorefrattario asintomatico o
paucisintomatico
Sipuleucel-T
Indicazioni al trattamento
Sipuleucel-T è una immunoterapia attiva
cellulare autologa, ossia costituita da leucociti
dello stesso paziente, finalizzata a stimolare
una risposta immune contro le cellule
tumorali
Sipuleucel-T
It is prepared from autologous peripheral blood
mononuclear cells, including antigenpresenting cells (APCs), that have been
activated during a defined culture period with
recombinant human protein (PAP-GM-CSF)
consisting of prostatic acid phosphatase (PAP),
an antigen expressed in prostate cancer tissue,
linked to granulocyte-macrophage colony
stimulating factor (GM-CSF), an immune cell
activator.
Manufacturing Process Overview:
Sipuleucel-T
Further enrichment of
mononuclear cells
Collects patient’s
blood cells
PA2024 ANTIGEN ADDED
3-4 Days
APC activation/antigen processing
Final formulation
1
3
U.S. Food and Drug Administration
CENTER FOR BIOLOGICS EVALUATION AND RESEARCH
Apheresis (APH)
Granulocytes
Red Blood Cells
Platelets
Neutrophil Eosinophil
Basophil
Monocyte
B cell
T cell
NK cell
Buoyant Density Centrifugation Steps (BDS77 and BDS65)
In vitro culture
Final product formulation (FP)
1
4
U.S. Food and Drug Administration
CENTER FOR BIOLOGICS EVALUATION AND RESEARCH
Apheresis (APH)
Buoyant Density Centrifugation Steps (BDS77 and BDS65)
PA2024
Monocyte
B cell
T cell
NK cell
In vitro culture
Final product formulation (FP)
1
5
Sipuleucel-T
Each dose contains a minimum of 50 million
autologous CD54+ cells activated with PAPGM-CSF and suspended in 250 mL lactated
Ringer solution. Product potency is
determined by measuring increased
expression of CD54 molecules (ICAM-1) on
surface of APCs.
Sipuleucel-T
Risultati
Gli studi di fase III dimostrano un miglioramento
di overall survival di 4 mesi circa nei pazienti
studiati: 25,8 mesi vs 21,7 del placebo oltre ad
una riduzione del rischio di morte del 24,1%.
Immunotherapy, jan 2011; 3(1):27-31
Therapeutic cancer vaccine fulfills the promise of immunotherapy in prostate cancer.
Madan RA, Gulley JL
IMPACT (Immunotherapy for Prostate Adenocarcinoma Treatment)
American Society of Clinical Oncology Genitourinary Cancers Symposium
March 2010
Sipuleucel-T
adverse reactions
Secondo quanto dichiarato dall’FDA nella
presentazione di Sipuleucel-T le reazioni
indesiderate ossevate in corso di terapia
comprendono affaticamento, febbre, brividi,
nausea, mal di schiena, cefalee, reazioni di
ipersensibilità acute, oltre a stroke ischemico
ed emorragico osservato nel 3,5% dei pazienti
vs 2,6% del placebo.
Sipuleucel-T
adverse reactions
Chemotherapy with docetaxel causes adverse effects in large proportions of
patients, including alopecia, fatigue, neutropenia, neuropathy, and other
symptoms. The trials evaluating docetaxel included both asymptomatic
and symptomatic patients, and results suggested a survival benefit for
both symptomatic and asymptomatic patients. Because of the burden of
treatment and its side effects, most patients therefore defer docetaxel
treatment until the cancer recurrence is symptomatic. Cancer
immunotherapy has been investigated as a treatment which might be
instituted at the point of detection of androgen-independent metastatic
disease before significant symptomatic manifestations have occurred. The
quantity of cancer cells in the patient during this time interval is thought
to be relatively low, and it is thought that an effective immune response
against the cancer during this time period could effectively delay or
prevent progression. Such a delay could allow effective chemotherapy
such as docetaxel to be deferred or delayed until necessary, thus providing
an overall survival benefit.
Sipuleucel-T
"This 4-month extension in survival is very, very
significant, these patients have a life expectancy of
about 2 years, so giving them 4 more months is
pretty important. It gives them about 20% more life.
And [sipuleucel-T] does it with minimal adverse
events. So there is improved survival with good
quality of life,"
David F. Penson, MD, MPH, University of Southern
California Los Angeles at the AUA meeting 2009.