Giacomo Del Giudice
DEFINIZIONI
 Allergia:reazione di ipersensibilità scatenata da un meccanismo
immunologico
 Atopia: tendenza personale o familiare a produrre IgE in
risposta a basse dosi di di allergene, confermata da positività al
prik-test
 Malattia atopica:malattia caratterizzata da atopia , dermatite
atopica,asma,rinite,allergia alimentare.
 Eczema(dermatite atopica)infiammazione cronica della cute con
prurito;compare precocemente
 Asma: risposta allergica mediata delle vie aeree che si manifesta
con variazioni della funzione polmonare misurabili con la
spirometria
 Allergia alle proteine del latte vaccino:reazione di
ipersensibilità immunologicamente mediata alle proteine del latte
( IgE mediata e nonIgE mediata)
DEFINIZIONE
APLV
L’allergia alle proteine del latte vaccino (APLV)
è una reazione immunitaria avversa ad una o più
proteine del latte vaccino (caseina e betalattoglobulina)
ALLERGENI ALIMENTARI
• Maggior parte degli allergeni alimentari sono proteine solubili
( peso molecolare tra 10000-60000 D)
• Le proteine del latte vaccino contengono più di 20 frazioni
proteiche : nel latte cagliato sono presenti 4
caseine(S1,S2,S3,S4) che rappresentano circa 80% delle
proteine del latte. Il rimanente 20% sono proteine globulari del
siero (lactalbumina, lattoglobulina , sieroalbumina)
• Caseina è considerata scarsamente immunogenica per la sua
struttura flessibile e non compatta
• la lattoglobulina è quella con maggiore antigenicità
• Tuttavia la polisensibilizzazione a molte proteine è osservata nel
75% dei pazienti con APLV
INCIDENZA
E’ la più comune allergia alimentare
Colpisce tra il 2 e il 3% dei bambini
Prima del 3° anno di età
Picco tra i 3 e 5 mesi di vita
TIPI DI REAZIONE ALLERGICA NELL’APLV
a)reazione IgE mediata
50% dei casi
Ipersensibilità di tipo I
- reazione di degranulazione delle cellule basofile e delle mastcell e attivazione della cascata infiammatoria
- manifestazioni cliniche immediate( entro i primi 30 minuti
dall’ingestione del latte)
b)Reazione non IgE mediata
Immunocomplessi IgA o IgG
contro antigeni del latte
IPERSENSIBILITA’ TIPO
III
50% dei casi
Diretta stimolazione dei
linfociti da parte degli
antigeni del latte
IPERSENSIBILITA’ TIPO IV
MANIFESTAZIONI CLINICHE
L’APLV presenta un ampio spettro di
sintomi
 gastrointestinali 50-70%
 cutanei 20-40%
 Respiratori 2-25%
DIAGNOSI DI APLV
SKIN PRICK TEST
PRICK BY PRICK
PATCH-TEST
RAST
TPO ( TEST DI SCATENAMENTO O
CHALLENGE)
Il gold standard e’ il TPO
I “ FALSI ALLERGICI”
E’ FREQUENTE CHE ALCUNI BAMBINI
RICEVANO L’ETICHETTA DI “ALLERGICI
AL LATTE”, SULLA BASE DI:
ERRATA PERCEZIONE DEL GENITORE
ERRATA INTERPRETAZIONE DI SINTOMI E SEGNI
(ERUZIONI CUTANEE, DISTURBI DEL SONNO, SCOLO O
OSTRUZIONE NASALE PERSISTENTE,DERMATITE SEBORROICA)
 POSITIVITA’ AD INDAGINI POCO ATTENDIBILI
QUINDI
• Inizio diete ad eliminazione poco utili e
non corrette con conseguenti squilibri
nutrizionali da cui possono derivare
alterata mineralizzazione ossea,
anemizzazione, scarsa crescita,
ipoalbuminemia etc.
Responsabile della difficoltà diagnostica è
la molteplicità dei quadri clinici con cui
si può manifestare l’APLV
QUADRI CLINICI
Disturbi gastrointestinali
scarso accrescimento
diarrea cronica recidivante
vomito e/o rigurgiti frequenti
ritardato svuotamento gastrico
coliche gassose
disfagia
rifiuto del cibo
stipsi
ematochezia
Disturbi sistemici
anafilassi
Disturbi cutanei
eczema atopico
orticaria
angioedema
rash
Disturbi respiratori
rinite
congiuntivite
wheezing recidivante
IL POLIMORFISMO CLINICO È
DETERMINATO DA :
Differenze nella predisposizione genetica
Esposizione ambientale all’alimento
Questi fattori, influenzando l’assorbimento
intestinale, ma anche il tipo , l’entità e la
persistenza della risposta immune,
condizionano l’epoca di esordio e la
suscettibilità d’organo
GENETICA DELL’ATOPIA
• La predisposizione atopica si eredita come eredità poligenica (5070% dei casi), anche se molti bambini che sviluppano allergia nel I
anno di vita provengono da famiglie senza storia di allergia
• L’incidenza di allergia in bambini di genitori allergici è
significativamente maggiore che nei figli di non allergici
• I geni candidati si trovano su molti cromosomi ma soprattutto su
cromosoma 5 codifica per la produzione di IL-4,
cromosoma 11 correlato con il recettore ad alta affinità per le IgE
• cromosoma 6 correlato con la sintesi di IgE specifiche
• I GENI PRESENTI SUL CROMOSOMA 5 E 6 RESPONSABILI
DELLA CODIFICA DEL 78% DELLE IGE totali
ATOPIA
CROM. 5
CROM 11
CROM 6
PRODUZIONE IL-4
ESPANSIONE E
DIFFERENZIAZIONE Th2
PRODUZIONE DI IGE
INTERAZIONE
Th2-Bcells
DIFFERENZIAZIONE Bcells
IN PLASMACELLULE
RECETTORE AD ALTA
AFFINITA’ PER LE IGE
A proposito di Th1 e Th2
• I Th1 producono soprattutto IL-2 e INF gamma che
orientano le B cells a produrre soprattutto IgG ma
anche IgM e IgA.
• I Th2 si accumulano nelle sedi di flogosi allergica.Si
differenziano dai Th0 per effetto di IL-4 e inducono
marcata produzione di IL-4 ,IL-13 e IL-5( richiamo
eosinofili)
• Durante la gravidanza il feto ha prevalenza di Th2
rispetto ai Th1 che si mantiene fino alla nascita
TH2 > TH1
PRODUZIONE IL-4
PRODUZIONE DI INF
GAMMA
QUESTA SITUAZIONE E’ PRESENTE IN TUTTI I
NEONATI
Con la crescita normalmente si verifica lo switch con
aumento dei TH1 ( azione protettiva verso l’allergia)
Nei neonati atopici continua a predominare la risposta Th2
E’ POSSIBILE PREVENIRE
L’APLV?
• La migliore prevenzione dell’APLV è
l’allattamento al seno esclusivo e protratto
• Per questo sono di aiuto:
- informazioni e supporto alla madre durante
la gravidanza e nei primi giorni dopo il parto
- rooming in h/24 nei punti nascita
- eventuale somministrazione di soluzione
glucosata al 10% per os ai neonati nei primi
giorni di vita( controversa - diverse indicazioni
sono date dai gruppi di lavoro ASL per la
“promozione dell’allattamento al seno”)
Allattamento materno
•
Il latte materno rappresenta l’alimento ideale dal punto di vista nutrizionale,
immunologico, e fisiologico per il neonato.
•
IgA secretorie del colostro.Numerosi studi dimostrano che l’allattamento
materno ha azione protettiva contro le allergie (soprattutto eczema e disturbi
gastrintestinali)
•
IgG nel latte materno sono potenti induttori di tolleranza ai pneumoallergeni
(Mosconi E. et al.Mucosal Immunology 2010)
•
Il latte materno di madri atopiche è diverso immunologicamente da quello di
madri non atopiche (Ped.All.Immunol 2010)
•
Le madri atopiche hanno nel latte bassi livelli di TGFbeta1 che promuove la
tolleranza ai componenti del cibo nella risposta immune intestinale
•
Nel latte materno sono presenti oligosaccaridi non digeribili che orientano la
flora microbica del neonato versa la prevalenza di bifidobatteri e lattobacilli
con conseguente espansione dei TH1 a scapito dei Th2
•
I bambini atopici hanno alti livelli di clostridium a livello intestinale
Probiotici e Allergia
• Numerosi studi indicano che il tipo di microflora
intestinale del neonato orienta la maturazione del
sistema immune del neonato/lattante
• Una appropriata microflora intestinale( prevalenza
lattobacilli e bifidobatteri) subito dopo la nascita
può essere estremamente importante nel indurre
l’espansione dei Th1 a scapito dei Th2 del sistema
immune.
• Questo è il caso dei neonati non atopici
• Nei neonati atopici, invece , La flora intestinale è
rappresentata principalmente da alti livelli di
clostridio e bassi livelli di bifidobatterio
Raccomandazioni per la prevenzione
delle allergie nell’allattamento
•
AAP suggerisce che l’eliminazione di alimenti durante l’allattamento non
previene le malattie atopiche( Pediatrics 2008)
•
L’European Academy of Allergology and Clinica e l’Australians Society of
Clinical Immunology dichiara che non ci sono evidenze per un effetto
protettivo della dieta materna durante la gravidanza o allattamento
•
ESPACI e ESPGHAN raccomandano l’allattamento esclusivo materno per
4-6 mesi e l’ntroduzione di cibi complementari non prima dei 4-6 mesi
•
Diversi studi (Cochrane Database Syst.Rev2007)suggeriscono che l’uso
di appropriati ceppi batterici usati nei probiotici possono aiutare in
alcune condizioni allergiche ma non ci sono ancora sufficienti evidenze
per il loro uso nella regolare pratica clinica
Che fare in caso di ipogalattia materna o
in caso di rifiuto/impossibilità della
madre ad allattare al seno?
Neonati senza rischio allergico
Latte formulato
Neonato con rischio allergico
Latte idrolisato ?
Definizione di neonato ad alto
rischio
Commissioni scientifiche
ESPACI (European Societyof Pediatric Allergology and Clinical Immunology)
ESPGHAN( European Society for Pediatric Gastroenterologyn Hepatology and Nutrition)
AAP ( American Academy of Pediatrics)
Si definisce ad alto rischio un neonato con almeno
un parente di primo grado ( genitore o fratello)
con documentata allergia
Definizione poco specifica
Che fare in caso di ipogalattia materna o
in caso di rifiuto/impossibilità della
madre ad allattare al seno?
Neonati senza rischio allergico
Latte formulato
Neonato con rischio allergico
Latte idrolisato ?
IDROLISATI
MECCANISMO DI IDROLISI
Parziale
Estensiva
Idrolisati
Formule
• Formule Parzialmente idrolisata contengono oligopeptidi con un
peso molecolare inferiore a 5 KD (range tra 3 e 10 KD) possono
contenere circa il18% di peptidi con dimensioni maggiori a 6 KD
• Formule estensivamente idrolisate hanno nel 90%un peso
molecolare inferiore a 3 KD, contengono peptidi con dimensioni
maggiori di 3,5 KD nel 1-5 %
• Entrambe le formule però contengono una notevole variabilità di
taglie dei peptidi
• Un peptide per avere capacità allergenica deve avere delle
dimensioni che vanno da 10 a 70 KD ( soprattutto da 10 a 40 KD)
…..la letteratura
Negli ultimi 15 anni molti studi hanno
valutato il ruolo delle formule
parzialmente e estensivamente
idrolisate per la prevenzione della
malattia atopica
Dalla letteratura
Raccomandazioni
 Nei neonati ad alto rischio di
sviluppare allergia l’allattamento
materno esclusivo per almeno 4
mesi riduce l’incidenza di
dermatite atopica nei primi 2 anni
di vita e protegge contro il
wheezing prima dei 4 anni ( non
contro l’asma)
Modeste evidenze che una formula
idrolizzata, parziale o estensiva, riduca
il rischio di dermatite atopica se
paragonato a formula standard .
Comunque le formule estensivamente
idrolisate sembrano più efficaci
Non chiaro il ruolo del
latte materno nella
prevenzione di allergia in
soggetti non a rischio
Nessuna evidenza per la soia
Limiti :Studi inadeguati,poveri di
informazioni,dati non conclusivi
• discreta palatabilità
costo non eccessivo
 non indicati nella prevenzione di APLV
nei soggetti ad alto rischio della stessa.
potrebbero invece avere effetto
preventivo in alcuni bambini a moderato
rischio atopico
Studio randomizzato controllato per valutare l’efficacia di una
formula parzialmente idrolisata nel ridurre il rischio di malattia
allergica
Prima della nascita sono stati arruolati 620 neonati con rischio
atopico
Furono randomizzati per ricevere –formula standard,idrolizzato
parziale,o soia.
Prik test a 6,12,24 mesi
Follow-up a 2,6,7 anni
Nessuna evidenza che l’introduzione di un
idrolizzato parziale al termine dell’allattamento
materno riduca il rischio di allergia incluso
eczema,asma e rinite nei bambini ad alto rischio
e.. ancora
2014
Gli autori hanno passato in rassegna i dati di 8
revisioni e su questi hanno effettuato
una revisione sistematica
In sintesi
I lavori analizzati sono numerosi ed eterogenei. Molti di questi sono stati
considerati poco attendibili dagli autori e quindi non tenuti in considerazione
nelle valutazioni finali .
 Alcuni studi concludevano che :nei bambini a basso rischio di allergia non c’è
nessuna differenza significativa nello sviluppo di APLV quando allattati al
seno o con una qualsiasi formula idrolizzata
 Altri lavori indicavano che nei bambini ad alto rischio di allergia vi è una
significativa riduzione di incidenza di eczema con l’uso di formula idrolizzata
estesa di caseina paragonata con una formula standard
 Altri autori hanno paragonato l’uso di una formula standard con l’uso di una
formula idrolizzata estesa di siero in bambini ad alto rischio non rilevando
significative differenze nell’outcame di allergia asma o eczema
 Un ulteriore trial ha concluso che l’uso di una formula parzialmente
idrolizzata rispetto ad una standard riduce l’incidenza di dermatite atopica
ed eczema ad 1 anno.
 Altri studi hanno confrontato l’uso di formule estesamente idrolizzate
rispetto a quelle parzialmente idrolizzate riscontrando una maggiore riduzione
di allergie alimentari
In Conclusione
• Questi risultati dovrebbero essere
interpretati con cautela per i dubbi metologici
legati a :
• campioni numericamente piccoli
• non chiara randomizzazione
• studi in cieco non attendibili
• Arruolamento di gruppi eterogenei di pazienti
• Non corretta valutazione di ( o addirittura
nessun riferimento a)situazioni concomitanti,
quali ad esempio la dieta materna durante la
gravidanza e durante l’allattamento al seno
• In molti casi non viene indicato con precisione il
tipo di idrolisato usato
Grazie
dell’attenzione !