midollare
reticolata
corticale
fascicolata
glomerulare
capsula
SURRENE
• Corticale
– Glomerulare
– Fascicolata
– Reticolare
• Midollare
Prodotto
aldosterone
cortisolo, androgeni
“
“
catecolamine
Regolazione
corticosteroidi
RAA
ACTH
“
SISTEMA RENINA-ANGIOTENSINA
Ipovolemia
iponatriemia
Angiotensinogeno (Fegato)
Angiotensina I
Cellule iustaglomerulari
(Rene)
Angiotensina II
Renina
Aldosterone
(Glomerulare del
Surrene)
IPERTENSIONE NEFRO-VASCOLARE
BILALATERALE
Ipoperfusione
aumento
Renina
Soppressione
Renina
Aumento
Angiotensina II
Aumento
Aldosterone
Ritenzione Na
ipervolemia
Malattie della zona glomerulosa
IPERALDOSTERONISMO
Sindrome di Conn (adenoma surrenalico)
Iperplasia bilaterale
IPERTENSIONE E IPOKALIEMIA
Adenoma funzionante
Aumento
Aldosterone
Ritenzione Na
ipervolemia
Soppressione
Renina
ASSE IPOTALAMO-IPOFISI-SURRENE
Ritmi circadiani
Ciclo nutrizionale
Centri cerebrali superiori
citochine
+/-
Neurotrasmettitori
neuropeptidi
Ipotalamo
CRH
Ipofisi
ACTH
+
Surrene
cortisolo
citochine
Tessuti periferici
_
Stress
Ormoni steroidei
Colesterolo
Pregnenolone
17-OH-Pregnenolone
DHEA
Progesterone
17-OH-Progesterone
Androstenedione
Androstenediolo
Testosterone
11-Desossicorticosterone 11-desossicortisolo
Corticosterone
Aldosterone
Cortisolo
Estrone
Estradiolo
Azioni dei corticosteroidi
Mineralcorticoide
Glucocorticoide
Aldosterone
1
0.15
Cortisolo
0.001
1
Deossicorticosterone
0.03
0.02
Corticosterone
0.004
0.4
11-Desossicortisolo
0.002
0.06
Desametasone
0.001
20
9a-Fluorocortisolo
0.15
10
Effetti fisiologici dei
corticosteroidi
Azione mineralcorticoide:
aumenta il riassorbimento del sodio a livello renale
mediante scambio con ioni idrogeno e potassio
Azione glucocorticoide:
mantenimento dell’omeostasi cardiavoscolare e metabolica
soprattutto in condizione di stress
modula la risposta infiammatoria e immune
influisce sulla funzione del sistema nervoso centrale
Omeostasi metabolica dei
glucocorticoidi
Promuovono (opposte all’insulina):
il catabolismo proteico,
la glicogenesi e la neoglucogenesi epatiche,
la lipolisi
Omeostasi cardio-vascolare
dei glucocorticoidi
Controllo positivo della pressione arteriosa
Mantenimento del tono muscolare cardiaco e del tono
arteriolare
Azione anti-infiammatoria e
immune dei glucocorticoidi
Riducono l’infiammazione riducendo la sintesi di
numerosi mediatori dell’infiammazione (citochine,
eicosanoidi, istamina, chinine
Effetto immonosoppressivo tramite la soppressione
della produzione di citochine da parte dei linfociti T
con conseguente riduzione dei linfociti B e della
produzione anticorpale
RITMO CIRCADIANO ACTH/cortisolo
ACTH
CORTISOLO
6
9
12
15
18
21
24
3
6 tempo (ore)
Secrezione di DHEA nella vita
(androgeno surrenalico)
1
10
20
30
40
Anni
50
60
70
80
MALATTIE DEL
CORTICOSURRENE
Iposurrenalismo
Morbo di Addison
Ipersurrenalismo
Malattia di Cushing
Disordini della biosintesi
iperplasia congenita surrenalica
MALATTIE DEL CORTICOSURRENE:
iposurrenalismo
Iposurrenalismo primitivo (morbo di Addison)
conferma diagnostica:
mancata risposta del cortisolo al test di stimolo con ACTH
Iposurrenalismo secondario (deficit di ACTH)
conferma diagnostica:
normale risposta del cortisolo al test di stimolo con ACTH
mancata risposta dell’ACTH all’ipoglicemia insulinica
Cause di iposurrenalismo
Adrenalite autoimmune (80%)
Anticorpi anti-surrene
Associata ad altre endocrinopatie autoimmuni (50%)
Familiare a carattere autosomico recessivo
Tipo 1: ipoparatiroidismo, candidiasi muco-cutanea
Tipo 2: diabete insulino-dipendente, tireopatie autoimmuni
Adrenaite infettiva:
Tubercolosi
Istoplasmosi, coccidiomicosi, blastomicosi
AIDS
Distruttive:
Metastasi
Linfoma
Amiloidosi, sarcoidosi
Sintomi e segni di iposurrenalismo
Forme primitive:
Diminuzione del senso di benessere
Astenia
Disturbi gastro-intestinali
Ipoglicemia
Disidratazione, iposodiemia, iperpotassiemia
Ipotensione
Amenorrea, perdita dei peli pubici e ascellari, perdita della libido
Iperpigmentazione
Forme secondarie
Mancano iperpigmentazione, disidratazione, iposodiemia, iperpotassiemia
Sintomi secondari alla casua ipotalamo-ipofisaria
MALATTIE DEL CORTICOSURRENE:
Sindrome di Cushing
Cronica esposizione ad un eccesso di glucocorticoidi di qualunque causa
Iatrogena (80%)
Spontanea (20%): Incidenza 1:100.000/anno
Malattia di Cushing (60-70%):
Adenoma ipofisario ACTH secernente
cortisolo e ACTH elevati
Adenoma (carcinoma) surrenalico (20-30%)
cortisolo elevato, ACTH soppresso
Sindrome di Cushing: segni e sintomi
Obesità centripeta: volto (facies lunare), area sopraclaveare,
dorsocervicale (gibbo), torace e addome
Bilancio proteico negativo
Pelle sottile e fragile
(atrofia dell’epidermide e del sottocutaneo)
Strie “rubre”
Ipertensione, scompenso cardiaco
Ecchimosi, ematomi
Difficoltà di cicatrizzazione
Atrofia muscolare
Edema delle estremità ( permeabilità capillare)
Osteoporosi
Irsutismo, oligo-amenorrea nella donna
Perdita di peli pubici e ascellari e ipogonadismo nell’uomo
Psicosi
MALATTIE DEL CORTICOSURRENE
Disordini della biosintesi (iperplasia surrenalica
congenita, sindromi adreno-genitali)
Si tratta di una serie di difetti enzimatici che determinano un
difetto della normale steroidogenesi.
In casi estremi può portare ad ambiguità sessuale sia nel
maschio che nella femmina
Più frequente il difetto di 21-idrossilasi e di 11 b-idrossilasi.
Il risultato è uno shift della produzione di cortisolo verso altri
ormoni steroidi.
Deficit di 21-idrossilasi
Forma classica
Non classica o late onset
Colesterolo
Pregnenolone
17-OH-Pregnenolone
DHEA
Progesterone
17-OH-Progesterone
Androstenedione
21-idrossilasi
X
Androstenediolo
Testosterone
21-idrossilasi
X
11-Desossicorticosterone 11-desossicortisolo
Corticosterone
Aldosterone
Perdita di sodio
normale
Cortisolo
(Estrone)
(Estradiolo)
Virilizzazione del feto femmina
Iperandrogenismo
Irsutismo, oligo-amenorrea, POS
Deficit di 11b-idrossilasi
Forma completa
Incompleta
Colesterolo
Pregnenolone
17-OH-Pregnenolone
DHEA
Progesterone
17-OH-Progesterone
Androstenedione
Androstenediolo
Testosterone
11-Desossicorticosterone 11-desossicortisolo
11b-idrossilasi
X
Corticosterone
11b-idrossilasi
Aldosterone
Ipervolemia, ipertensione
normale
X
Cortisolo
(Estrone)
(Estradiolo)
Virilizzazione del feto femmina
Iperandrogenismo
Irsutismo, oligo-amenorrea, POS
MIDOLLARE DEL SURRENE
•
•
•
•
Tipo cellulare: Cellule cromoaffini
Origine: cresta neurale
Produzione: catecolamine (nor-adrenalina, adrenalina)
Azioni:
effetto cardiovascolare (gettata cardiaca, resistenze
periferiche)
effetto sulla muscolatura liscia
regolazione della termogenesi (freddo)
promuove la glicogenolisi
Sintesi di catecolamine
Fenilalanina
Tirosina
Diidrossifenilalanina (DOPA)
Dopamina
Noradrenalina
adrenalina
MALATTIE DELLA
MIDOLLARE DEL SURRENE
• Feocromocitoma: tumore della midollare del surrene,
associato ad aumentata produzione di catecolamine.
Sospetto:
– Episodi parossistici di cefalea, tachicardia, sudorazione profusa
– Crisi ipertensive, specie durante anestesie, parto, farmaci, esercizio fisico
• MEN 2: sindrome genetica di neoplasie endocrine multiple
– 2A: ca. midollare della tiroide, feocromocitoma, iperparatiroidismo
– 2B: ca. midollare della tiroide, feocromocitoma, neurinomi mucosi
Neoplasie endocrine multiple
Richiami storici
1903 Erdheim
1939 Rossier
Adenoma Paratiroideo + adenoma ipofisario
Cushing+ ipoglicemia+calcolosi renale in due
fratelli
1945 Shelbourne ipoglicemia+ calcolosi renale +
adenoma ipofisario
1961 Sipple
Carcinoma midollare + feocromocitoma
1963 Wermer
iperfunzione endocrina multipla
(natura genetica)
1968 Steiner
MEN I (ipofisi, pancreas, paratiroidi)
MEN II (tiroide, midollare del surrene,
paratiroidi)
1975 Chong
MEN II A iperparatiroidismo
MEN II B neurinomi multipli
MEN II A
Carcinoma Midollare
100%
Feocromocitoma
50%
Adenoma delle paratiroidi 30%
Neurinomi
NO
Ipertrofia dei nervi corneali 20-30%
Lichen cutaneo amiloidosico<10%
Megacolon
NO
Iperplasia delle cellule C
SI
MEN II B
FMTC
100%
50%
NO
SI
NO
NO
Si
SI
100%
NO
NO
NO
NO
NO
NO
SI
MEN II A
Componenti
Frequenza
Carcinoma midollare della tiroide
Feocromocitoma
Adenoma delle paratiroidi
Lichen cutaneo amiloidosico
97-100%
50%
30%
<10%
MEN II B
Componenti
Frequenza
Carcinoma midollare della tiroide
Neurinomi mucosi
Habitus marfanoidei
Feocromocitoma
Ipertrofia nervi corneali
95%
100%
65%
45%
50%
131-MIBG 48 h
Migration of C cell precursor from the neural crest to the thyroid
NEURAL CREST
4th-5th
Pharyngeal
Pouch Complex
MEDIAL ANLAGE
calcitonin content (pg/ml) in normal
and MEN 2 thyroid
NORMAL THYROID
4
7
50
7
7
8
0,6
24
27
0,6
C-CELL HYPERPLASIA
670
1100
34
22
18
20
3200
1600
28
17
Ipotesi patogenetica dei tumori multipli
trasmessi per via autosomica dominante
Knudson A.G.
• Mutazione ereditaria:
– rende le cellule suscettibili di trasformazione neoplastica
• Modificazione somatica della cellula (mutazione,
rottura o riarrangiamento cromosomico):
– innesca la trasformazione neoplastica della cellula
Screening delle MEN II prima del
1994
• RFLP (Polimorfismo della Lunghezza dei Frammenti di Restrizione)
– Accuratezza
90-95%
• Screening MTC
– CT basale
– CT dopo stimolo con pantagastrina
• v.n. inferiore a due volte il limite più alto del range di normalità (40 pg/ml)
• Screening feocromocitoma
– catecolamine plasmatiche e urinarie
• Screening adeoma paratiroideo
– calcemia
– PTH
Screening delle MEN II dopo
il 1994
Ricerca di specifiche mutazioni germinali del
proto-oncogene RET (possibilmente alla nascita)
• Negativo
Non più screening
• Positivo
Tiroidectomia totale
Curva di sopravvivenza di pazienti con
carcinoma midollare della tiroide sporadico
e familiare
100
80
60
%
40
Linee 2
Tiroide (73 Pz)
Linee
3
Tiroide+LFN (74 Pz)
Linee 4
Tiroide+LFN+Tessuti molli (137 Pz)
Linee
5
Metastasi
a distanza (18 Pz)
20
32
30
28
26
24
22
20
18
16
14
12
10
8
6
4
2
0
0
Curva di sopravvivenza di pazienti con carcinoma
midollare associato a MEN II e in pazienti con
carcinoma midollare sporadico
100
80
60
%
40
Linee 2
MEN II (50 Pz)
Linee 3
20
Midollare sporadico (152 Pz)
34
32
30
28
26
24
22
20
18
16
14
12
10
8
6
4
2
0
0
Curva di sopravvivenza di pazienti con carcinoma midollare
associato a MEN II e in pazienti con carcinoma midollare
sporadico limitato alla tiroide al momento della diagnosi
100
80
60
%
40
Linee 2
MEN II (26 Pz)
Linee 3
20
Midollare sporadico (47 Pz)
32
30
28
26
24
22
20
18
16
14
12
10
8
6
4
2
0
0